Газета «Новости медицины и фармации» 2(307) 2010

Пожалуй, каждый из клиницистов в своей повседневной практике сталкивается с ситуацией, когда на прием обращаются пациенты, при лабораторном обследовании которых выявляются повышенные уровни трансаминаз. В результате тщательного обследования также удается выявить повышение уровня глюкозы в крови натощак, триглицеридов. При этом в анамнезе отсутствуют упоминания о злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических препаратов. Во время осмотра часто приходится отмечать избыточную массу тела, вплоть до ожирения разной степени выраженности, признаки артериальной гипертензии. УЗИ печени констатирует признаки жировой инфильтрации печени. У этой категории пациентов результаты серологических анализов на маркеры вирусных гепатитов, как правило, отрицательны. Несомненно, возникает ряд вопросов, среди которых: «Что кроется за маской кажущегося благополучного течения НАЖБП? Какова рациональная тактика ведения этих пациентов?»

В связи с отсутствием до сих пор четких рекомендаций по диагностике и лечению НАЖБП злободневным остается вопрос относительно выявления заболевания, определения факторов риска развития НАСГ и разработки подходов к медикаментозной коррекции.

Распространенность

Предполагаемая распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран составляет 20–40 %. Заболевание чаще встречается среди лиц с ожирением и сахарным диабетом (табл. 1). НАСГ примерно отмечается 20 % больных НАЖБП (предполагаемая распространенность НАСГ в западных странах — 2–3 %) и может служить причиной до 80 % случаев криптогенного цирроза печени [7]. На 1000 обследованных пациентов семейные врачи диагностируют более 300 случаев НАЖБП, из них 20–30 случаев НАСГ.

Демографическая ситуация варьирует в зависимости от территории и расовой принадлежности. В США НАЖБП в 3–5 раз чаще встречается среди мужчин, чем среди женщин. Латиноамериканцы (28 %) и азиаты (18 %) больше подвержены риску заболевания НАЖБП. Клиническая картина НАЖБП в различных расовых и этнических группах схожа [30]. Среди подростков НАЖБП более распространена у мальчиков с ожирением, чем у девочек с ожирением (44 и 7 % соответственно), у латино­- американцев (36 %) по сравнению с белыми (22 %) и афроамериканцами (14 %) [26]. В странах Средиземноморья бόльшую часть больных НАЖБП составляют мужчины (70 %) в возрасте от 30 до 50 лет [4]. Более 80 % пациентов имеют избыточную массу тела, свыше 30 % страдают ожирением, 20 % — сахарным диабетом 2-го типа, у 80 % больных имеет место гиперлипидемия, у 30–70 % — артериальная гипер­тензия.

Факторы риска

Поскольку НАЖБП часто сочетается с нарушениями углеводного и липидного обмена, в последнее время ее все чаще стали считать компонентом метаболического синдрома [5]. Распространенность метаболического синдрома у больных НАЖБП составляет более 40 %. Метаболический синдром является предиктором НАЖБП. Последнее обстоятельство подтверждено результатами исследований японских ученых [15].

К факторам, влияющим на тяжесть заболевания, относятся возраст более 50 лет, ИМТ больше 30 и постоянное повышение уровня трансаминаз (в 2 раза по отношению к норме) [8]. Сахарный диабет и ожирение — факторы риска прогрессирования фиброза печени [3, 13]. Кроме того, диабет является фактором риска смерти среди пациентов с НАЖБП [31].

Патогенез

При НАЖБП жировая инфильтрация печени подразделяется на мягкую (отложения жира имеют место в менее 30 % гепатоцитов), умеренную (отложения жира затрагивают до 60 % гепатоцитов) и выраженную (если отложения жира имеют место в более 60 % гепатоцитов) [13]. В случае элиминации причины накопление нейтрального жира (триглицеридов) в гепатоцитах уменьшается. НАЖБП является результатом инсулинорезистентности, повышенной секреции некоторых гормонов, контролирующих углеводный и липидный обмен (лептин, адипонектин), и усиленной выработки воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкины) [19].

Чрезмерный приток свободных жирных кислот (СЖК) от висцеральной жировой ткани к печени через портальные вены способствует в дальнейшем нарушению внутриклеточного метаболизма липидов. Как инсулинорезистентность, так и избыток СЖК нарушают митохондриальное окисление жирных кислот, которые накапливаются и стимулируют образование свободных радикалов за счет активации метаболических путей пероксисом и микросом [18]. Таким образом, вышеуказанные факторы представляют собой патогенетическую цепь развития НАСГ.

Развитие НАЖБП

Интерес к НАЖБП вызван наблюдениями, в которых стеатоз печени был причиной 70 % первичной недостаточности печени и многочисленных случаев отторжения трансплантированной печени. Развитие НАЖБП в популяционных группах изучено мало. Большинство данных получено в исследованиях с привлечением тщательно отобранных больных из специализированных центров [9]. Показано, что среди госпитализированных пациентов уровни заболеваемости и смертности в 5 раз выше среди больных НАЖБП по сравнению с остальными больными. У 20 % больных НАЖБП диагностируется цирроз печени, а уровень общей смертности у них в течение последующих 8,3 года составляет 9 %. Согласно результатам ретроспективного анализа данных за последние 20 лет, абсолютный риск смерти от заболевания печени зависит от пожилого возраста, повышенного уровня глюкозы натощак и наличия цирроза печени [2].

Наличие НАСГ увеличивает риск смертности, у 1 из 30 пациентов с НАСГ развивается цирроз. Вероятность развития печеночной недостаточности у пациента с НАЖБП через 15–20 лет составляет 1–2 % [10].

У мужчин с НАЖБП и сахарным диабетом риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы увеличивается в 2 раза [12]. Вероятность смерти пациента с сахарным диабетом от цирроза печени больше, чем от ИБС (4,3 против 1,8 соответственно) [11].

Диагностика

При НАЖБП отсутствуют характерные клинические особенности либо определенные биохимические показатели. К простым и эффективным методам выявления НАЖБП относятся: опрос пациентов на предмет других возможных причин поражения печени (алкоголь, лекарственные препараты, вирусный гепатит С, гемохроматоз и т.д.), а также УЗИ печени совместно с оценкой результатов биохимического анализа крови (уровни трансаминаз) [8].

При НАЖБП часто может наблюдаться небольшой подъем уровней трансаминаз сыворотки крови (как правило, АсАТ/АлАТ < 1) и повышенный уровень ГГТП. Могут иметь место повышение уровня глюкозы крови натощак, уровня базального инсулина, инсулинорезистентность либо сахарный диабет. У многих пациентов результаты печеночных тестов могут быть нормальными даже на выраженных стадиях болезни печени [1].

Оценка инсулинорезистентности по формуле HOmeostasis Model Assessment (HOMA). Поскольку принятый стандарт определения инсулинорезистентности — эугликемический клэмп-тест — не выполним в условиях поликлиники, вместо него может использоваться формула НОМА. Пациента расценивают как инсулинорезистентного, если индекс НОМА больше 1,64. HOMA — (глюкоза крови натощак (ммоль/л) × инсулин крови натощак (µМЕ/л))/22,5.

Ультрасонография печени обладает чувствительностью (89 %) и специфичностью (93 %) в плане диагностики стеатоза, но не фиброза печени [25]. Из этого следует, что, во-первых, УЗИ не является методом диагностики фиброза печени, во-вторых, необходимы новые методы выявления и определения стадии фиброза.

Биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптата является на сегодняшний день лучшим методом выявления НАЖБП и определения наличия воспаления и фиброза [17]. Биопсия не показана всем лицам с подозрением на НАЖБП, однако ее следует проводить всем больным с подозрением на НАСГ. Возраст пациента, длительность и характер биохимических изменений, наличие ожирения либо сахарного диабета влияют на развитие более тяжелых форм заболевания и требуют проведения гистологического исследования.

Факторы риска перехода стеатоза в более тяжелую форму заболевания (НАСГ):
1. Ожирение.
2. Сахарный диабет.
3. Повышенный уровень аминотрансфераз в крови.
4. Возраст более 50 лет.
5. Отягощенный наследственный анамнез по заболеванию печени.

Активно ведутся поиски новых неинвазивных методов выявления прогрессирования НАЖБП. Перспективными являются комбинации различных серологических маркеров для определения наличия фиброза печени — прямых (гиалуроновая кислота, металлопротеазы и их тканевые ингибиторы) и непрямых (АсАт/АлАт, уровень тромбоцитов и т.д.) [24, 28]. Дыхательный тест с использованием меченых субстратов стабильного изотопа углерода (13С) может быть использован для определения спе­цифических микросомальных и митохондриальных функций печени [22]. Однако эти методы требуют дальнейшего усовершенствования и пока не всегда могут быть использованы в повседневной практике.

Дальнейшая оценка состояния

После установления диагноза НАЖБП пациенты должны быть обследованы на предмет наличия у них сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром и сердечно-сосудистая патология [14].

Согласно рекомендациям IDF (2005), обязательным критерием метаболического синдрома является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин — у европеоидной расы) в сочетании как минимум с 2 из следующих 4 факторов:
— повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;
— снижение уровня липопротеидов высокой плотности менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение;
— повышение АД: систолического АД более 130 мм рт.ст. или диастолического АД более 85 мм рт.ст. или антигипертензивная терапия;
— повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет 2-го типа.

Наличие НАЖБП ухудшает прогноз других хронических болезней печени. У пациентов с хроническим гепатитом С одновременное наличие НАЖБП изменяет его течение и вызывает резистентность к терапии [23]. Лечение НАЖБП следует провести до начала противовирусной терапии гепатита С.

Общие рекомендации

Основной целью терапии больных НАЖБП является предотвращение прогрессирования заболевания, развития цирроза печени и печеночной недостаточности. На сегодняшний день не существует четких данных об эффективности того или иного лекарственного препарата при лечении НАЖБП. Терапевтические подходы заключаются в коррекции выявленных сопутствующих метаболических нарушений, в том числе модификации образа жизни с целью снижения вероятности развития у больных метаболического синдрома.

Рекомендации по изменению образа жизни должны соответствовать общему состоянию здоровья пациента. При наличии ожирения больному следует назначить регулярные и постепенно возрастающие физические нагрузки. Целесообразно назначение диеты с ограничением до 25–30 ккал/кг в сутки с целью снижения массы тела на 10 % в течение 6 месяцев [26].

Слишком быстрое снижение массы тела (с помощью очень низкокалорийной диеты либо бариатрической хирургии) может привести к тяжелым метаболическим и химическим нарушениям и повысить риск развития стеатогепатита либо печеночной недостаточности [6]. Диета с низким гликемическим индексом показана пациентам с повышенным уровнем триглицеридов либо глюкозы натощак; им рекомендованы сложные углеводы. Больным с высоким уровнем холестерина следует назначить диету с ограничением липидов, особенно насыщенных жиров. Пациентам желательно употреблять в пищу больше овощей и фруктов, богатых пищевыми волокнами и антиоксидантами. Прием алкогольных напитков строго запрещается.

Помимо известных стеатогенных лекарственных средств (кортикостероиды, амиодарон, вальпроат) [30], следует избегать либо с осторожностью назначать любые потенциально гепатотоксичные препараты, метаболизирующиеся при первичном прохождении через печень и распадающиеся на токсические вещества. С учетом наличия НАЖБП должны быть подобраны препараты для лечения сопутствующих заболеваний. Например, при необходимости назначения статинов следует выбирать те, которые не связаны с системой цито­хром-450 (правастатин и розувастатин).

Часто используемые лекарственные препараты, требующие крайне осторожного назначения пациентам с НАЖБП:
1. Ацетаминофен.
2. Амиодарон.
3. Вальпроевая кислота.
4. Тамоксифен.
5. Статины (ловастатин, симвастатин, флувастатин).
6. Антиретровирусные препараты.

Медикаментозная терапия

Несмотря на многообещающие данные об эффективности многих лекарственных средств по предварительным пилотным исследованиям, действие лишь немногих препаратов было изучено в серьезных рандомизированных контролируемых испытаниях. При оценке любых эффектов препаратов необходимо принимать во внимание влияние чрезмерного питания, гиподинамии, генетических факторов и инсулинорезистентность. Однако на сегодняшний день все равно критерием эффективности лечения остается снижение массы тела и уменьшение инсулинорезистентности. Хотя исследования уровней доказательности I и II свидетельствуют о том, что диета, изменение образа жизни и снижение массы тела способствуют улучшению гистологической картины печени (включая стеатогепатит и фиброз) у пациентов с НАЖБП [20], более долгосрочные показатели регрессирования (нормализация уровней трансаминаз сыворотки, исчезновение повышенной эхогенности печени при УЗИ, снижение содержания жира до < 5 % в биоптате) остаются предметом дискуссий.

Медикаментозная терапия НАЖБП рекомендована в том случае, если адекватно подобранная диета и регулярные физические упражнения не эффективны в плане улучшения биохимических маркеров и морфологической картины печени [21]. На данный момент для лечения ожирения только 2 препарата (сибутрамин и орлистат) рекомендованы для длительного приема; скоро на рынке появится новый препарат римонабант. Сибутрамин — ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина — более эффективно влияет на биохимические маркеры повреждения печени и ультразвуковые признаки стеатоза по сравнению с плацебо [25]. Орлистат — ингибитор панкреатических липаз — уменьшает степень стеатоза и фиброза печени [16].

Терапевтические методы, доказавшие свою эффективность у пациентов с НАЖБП либо на лабораторных животных с экспериментальной НАЖБП (адапт. из Portincasa et al.):
1. Постепенное снижение массы тела:
— ограничение потребляемых калорий;
— физическая активность;
— бариатрическая операция.
2. Препараты, повышающие чувствительность к инсулину:
— метформин;
— тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон);
— агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (exendin-4).
3. Гиполипидемические препараты:
— фибраты (гемфиброзил);
— статины.
4. Антиоксиданты:
— витамин Е;
— N-ацетилцистеин;
— бетаин.
5. Препараты, уменьшающие выработку ФНО-α:
— пентоксифиллин;
— пробиотики.

Препараты, повышающие чувствительность к инсулину, такие как бигуаниды (500–1000 мг метформина 2 раза в сутки) и тиазолидиндионы (розиглитазон и пиоглитазон), значительно улучшают гистологическую картину печени при НАСГ у пациентов с сахарным диабетом или без него (уровни доказательности I и II) [6]. В связи с существенной ролью оксидативного стресса в патогенезе НАСГ дополнительное назначение антиоксидантов может дать хороший терапевтический эффект. Получены положительные результаты исследований на животных с применением витамина Е, N-ацетилцистеина и S-аденозил-L-метионина.

Препараты с детоксикационными и антиоксидантными свойствами (комплекс «силибинин — витамин Е») уменьшают диспептические явления, часто сопутствующие НАЖБП, и способствуют регрессированию нарушений в печени (уровень доказательности II). Поскольку чрезмерный рост бактерий, продуцирующих эндогенные гепатотоксины [27], может служить дополнительным звеном в патогенезе НАСГ, то у пациентов с НАЖБП и синдромом дисбиоза кишечника эффективным может быть назначение пробиотиков. Больным с нарушениями липидного спектра, не поддающимися коррекции вышеуказанными препаратами, возможно назначение гиполипидемических препаратов.

Комплексный подход

Для лучшего соблюдения больными диеты и образа жизни, а также с целью повышения эффективности медикаментозной терапии может быть полезна известная методика ведения хронических больных. Комплексное ведение заключается в просвещении пациентов по поводу данного заболевания и приводящих к нему факторов риска. Важной частью такого подхода является взятие пациентами собственной ответственности за свое здоровье, осознание проблемы и борьба с ней [29]. Роль лечащего врача — помочь пациентам поставить цели и задачи и разработать план осознанных действий для их осуществления.

Диспансерное наблюдение

Как и в случае других нецирротических заболеваний печени, диспансерное наблюдение больных НАЖБП включает контроль биохимических, метаболических и антропометрических данных каждые 6 месяцев, а также проведение УЗИ органов брюшной полости ежегодно. Больных НАЖБП обычно ведут врачи общей практики, консультации специалистов могут быть назначены для решения вопроса о необходимости проведения биопсии печени либо бариатрического хирургического лечения независимо от наличия сопутствующей патологии.

Рекомендации по динамичному наблюдению больных НАЖБП:
Каждые 6 месяцев:
— измерение антропометрических данных (масса тела, индекс массы тела, окружность талии);
— сывороточные печеночные тесты (трансаминазы, γ-глутамилтранс-пептидаза, щелочная фосфатаза);
— показатели обмена веществ (глюкоза, триглицериды, общий холестерин и ХЛВП, инсулин).
Ежегодно:
— ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Возвращаясь к приведенной ранее наиболее часто встречающейся в повседневной практике клинической ситуации, отметим, что, поскольку главные возможные причины повышения уровней трансаминаз сыворотки крови и стеатоза печени исключены, наиболее вероятным диагнозом является НАЖБП. Это подтверждается данными об образе жизни пациента, клиническими и биохимическими показателями (метаболический синдром). С учетом возраста пациентов и сопутствующих факторов, при отсутствии положительного эффекта от подобранной диеты и режима физических нагрузок в течение 6 месяцев показано определение неинвазивных маркеров фиброза печени с целью подбора терапии и динамического наблюдения.

Наш собственный опыт наблюдения за больными НАЖБП позволил разработать алгоритм диагностики этого заболевания (рис. 1).

В заключение следует отметить, что на сегодняшний день не существует единой научно обоснованной системы выявления НАЖБП. Пациенты с НАЖБП, особенно больные сахарным диабетом и метаболическим синдромом, должны обследоваться на предмет возможного прогрессирования болезни в НАСГ. Диета и физические упражнения являются основным видом терапии при НАЖБП. В отсутствие положительного эффекта от адекватно подобранного режима питания и регулярных физических нагрузок на биохимические показатели и ультразвуковую картину печени должны быть назначены медикаментозные препараты. Пациентам с высоким риском развития НАСГ показано определение неинвазивных маркеров фиброза печени, в особых случаях — биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата.