Газета «Новости медицины и фармации» 3(308) 2010

Продолжение. Начало в № 2, 2010

Болезни, характеризующиеся системным воспалением соединительной ткани

Ревматизм. Из-за широкого использования иммунологических диагностических проб болезни, характеризующиеся системным воспалением соединительной ткани, в последнее время занимают незначительное место среди причин лихорадки неясного генеза. Заболеваемость ревматизмом в Северной Америке и Европе значительно снизилась. Лихорадка часто возникает при системной красной волчанке, однако ее можно быстро диагностировать.

Ревматоидный артрит. В классическом виде это заболевание не составляет труда для диагностики, однако у некоторых больных с лихорадкой неясного генеза в качестве первого симптома на ранних этапах болезни артрит может отсутствовать. У таких больных первоначально выявляют лихорадку, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, кратковременные высыпания, анемию и лейкоцитоз. Изменения суставов появляются лишь на поздних стадиях заболевания. Эту болезнь чаще наблюдают у людей молодого возраста, и ее можно считать аналогом ювенильного ревматоидного артрита. Диагноз, как правило, ставят после длительного наблюдения, потому что пробы на ревматоидный артрит обычно отрицательные. Прогноз чаще благоприятный, хороший эффект дает применение ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов и стероидов. Артрит и характерная кожная сыпь (хроническая мигрирующая эритема), вызываемые Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма), могут затруднить постановку правильного диагноза.

Гигантоклеточный артериит (ревматическая полимиалгия). Это заболевание возникает у людей пожилого возраста и сопровождается лихорадкой, головными болями, миалгиями и артралгиями. Явный артрит развивается редко. В течение значительного времени лихорадка остается единственным симптомом, затем увеличивается скорость оседания эритроцитов, возможно развитие анемии, лейкоцитоза и эозинофилии. Иногда височные и затылочные артерии могут быть воспаленными и болезненными на ощупь, но в большинстве случаев этого не наблюдается. В любом случае диагноз ставят на основании данных биопсии височной артерии. При вовлечении в процесс артерии сетчатки могут возникать расстройства зрения вплоть до потери его. Для лечения этого заболевания успешно применяют стероидные препараты в небольших дозах, которые можно также использовать в качестве лекарственной пробы.

Другие заболевания соединительной ткани

К ним относится классический вариант узелкового периартериита в сочетании с гепатитом В или без него, поражающий мелкие и средние артерии, аорту и ее основные ветви.

Гранулематозы. Саркоидоз. Для саркоидоза лихорадка нехарактерна, однако она может быть выраженной при артралгиях, поражениях лимфатических узлов ворот легкого, кожных изменениях, напоминающих узловатую эритему, или наличии больших очагов в печени. При обнаружении увеличенных лимфатических узлов, поражений глаз и гиперглобулинемии можно лишь предположить диагноз. Окончательно диагноз ставят на основании биопсии кожи, лимфатических узлов, мышц и печени. Выявляют повышенную активность ангиотензинтрансформирующего фермента. Диагностика затрудняется появлением узловатой эритемы или сосудистой сыпи другого вида задолго до возникновения гранулем.

Регионарный энтерит. Иногда лихорадку неясного генеза вызывают воспалительные поражения толстого и тонкого кишечника. В том случае, если у больных появляются только лихорадка, боли в животе, повторные приступы диареи или незначительные изменения со стороны кишечника, свидетельствующие о низкой его проходимости, можно диагностировать регионарный энтерит. Точно так же болезнь Уиппла может проявляться лихорадкой, но не сопровождаться артритом и синдромом пониженного всасывания.

Гранулематоз печени. Это заболевание неизвестной этиологии является частой причиной лихорадки неясного генеза. Возможно, лихорадка служит проявлением гиперчувствительности, хотя антигены, ответственные за ее возникновение, идентифицируют редко. При биопсии печени выявляют характерные признаки болезни — неказеозные гранулемы. Следует исключить специфические заболевания, которые могут сопровождаться подобной реакцией, среди них туберкулез, болезнь Ходжкина, гистоплазмоз, саркоидоз, реакции на прием лекарственных препаратов, первичный билиарный цирроз и шистосомоз. Лихорадка обычно стихает спонтанно в течение нескольких недель или месяцев. Иногда понижение температуры может быть вызвано приемом противовоспалительных препаратов или стероидов, однако больным с подозрением на туберкулез кроме стероидов необходимо также назначать противотуберкулезные препараты.

Другие причины лихорадки

Лекарственная лихорадка. Одной из возможных причин возникновения криптогенной лихорадки является прием лекарственных препаратов. У больных с необъяснимой лихорадкой следует тщательно собирать лекарственный анамнез. Лихорадка, возникшая при аллергии в ответ на прием какого-либо антибиотика, может наслаиваться на лихорадку, возникшую вследствие инфекционного процесса, по поводу которого больной получал антибиотик, что значительно усложняет ситуацию. Наиболее часто лихорадку вызывает прием таких общеизвестных лекарственных препаратов, как сульфаниламиды, бромиды, препараты мышьяка, йода, тиоурацил, барбитураты, слабительные средства, особенно содержащие фенолфталеин. Любые подозрения на лекарственную лихорадку можно легко снять отменой этих препаратов. Диагноз можно подтвердить приемом пробных доз препаратов после стихания лихорадки, однако подобный эксперимент может привести к неприятным и даже опасным последствиям.

Множественные эмболии ветвей легочной артерии. Значение множественных эмболий ветвей легочной артерии в возникновении лихорадки неясного генеза снижается. По существу, оно было преувеличено. Однако бессимптомный тромбоз глубоких вен голеней и таза может приводить к длительному фебрилитету вследствие тромбофлебита или в результате повторных эмболий мелких ветвей легочной артерии. Эти эмболии не всегда проявляются болезненностью плевры или кровохарканьем, однако часто вызывают кашель, одышку и неприятные ощущения в области грудной клетки. Подтвердить диагноз помогают ультразвуковое исследование легких и венография. Иногда у таких больных вследствие тромбоза почечной вены развивается нефротический синдром. У женщин причиной возникновения лихорадки неясного генеза в послеродовой период является тромбофлебит вен таза, сопровождающийся эмболией легочной артерии или протекающий без нее.

Гемолитические кризы. Большинство гемолитических анемий характеризуется приступами лихорадки и острыми гемолитическими кризами, которые могут привести к сильному ознобу и значительному повышению температуры. Проведение дифференциальной диагностики между серповидноклеточной анемией и острой ревматической атакой всегда вызывает известные затруднения. Заподозрить гемолитическую анемию можно при более быстром развитии анемии, чем это бывает при других заболеваниях, протекающих с повышением температуры, а также в случае выявления сопутствующего ретикулоцитоза и желтухи. Лихорадка не характерна для анемий, обусловленных потерей крови в результате внешних причин и уремии.

Скрытые гематомы. Давние скопления крови в замкнутых пространствах, например, после травм, осо­бенно в околоселезеночной области, в перикарде или в забрюшинном пространстве, могут приводить к затяжной лихорадке, особенно у больных, получающих антикоагулянты. В таких случаях очень важна правильная постановка диагноза, так как удаление сгустков приводит к улучшению состояния больного. Лихорадка часто развивается при внутрипросветном расслоении аорты.

Неспецифический перикардит. Иногда эта болезнь не диагностируется и протекает в виде лихорадки неясного генеза.

Семейная средиземноморская лихорадка. Заболеваемость семейной средиземноморской лихорадкой снижается благодаря быстрой диагностике этого заболевания.

Нарушения терморегуляции. Лихорадка вследствие нарушения механизмов терморегуляции возникает, как правило, редко. В этих случаях фебрилитет развивается без каких-либо видимых причин или может отмечаться ненормально высокая температура при заболеваниях, сопровождающихся умеренным повышением температуры. Диагноз ставят методом исключения. На некоторых больных положительно влияет применение аминазина.

Психогенная лихорадка. Привычная гипертермия. Нередко у больного без признаков остропротекающего заболевания температура тела может повышаться в пределах 37,2–38 °С. Длительное незначительное повышение температуры может быть признаком серьезного заболевания, хотя для некоторых людей такая температура тела является нормальной. Способа обнаружения таких лиц нет. Возможность выявления подобных случаев значительно варьирует среди людей различных возрастных групп. У молодых женщин отмечают специфическое состояние, называемое привычной гипертермией. Температура тела у них обычно бывает в пределах 37,2–38 °С постоянно или отмечается скачкообразное повышение и понижение ее в течение ряда лет. Кроме этого, имеются жалобы, характерные для психоневроза, такие как быстрая утомляемость, бессонница, расстройства кишечника, неопределенные болезненные ощущения и головная боль. При тщательном длительном обследовании признаков органического заболевания выявить не удается. Большинство таких людей ходят от одного специалиста к другому и подвергаются неприятным, дорогим, а иногда и вредным обследованиям, лечению и даже операциям. Диагностировать привычную гипертермию следует только после соответствующего периода обследования и наблюдения, и если больной убедится в справедливости поставленного диагноза, ему следует оказать необходимую помощь.

У больных старше среднего возраста даже незначительный фебрилитет нужно рассматривать как возможный признак органического поражения. Болезни, которые следует исключать у лиц данной возрастной группы, сходны с описанными выше под заголовком «Болезни с длительно протекающей лихорадкой».

Искусственная лихорадка. Иногда больные умышленно вызывают повышение температуры. Среди таких больных большинство составляют молодые женщины, как правило, из вспомогательного персонала лечебных учреждений, хотя есть и школьники, желающие пропустить занятия. Этих больных можно разделить на две группы: одни заражают себя какими-либо бактериями или иным заражающим материалом, другие ищут способ заставить термометр показывать более высокую температуру тела, чем есть на самом деле. Если есть подозрение на симуляцию, следует измерить температуру повторно, при этом надо находиться у постели больного в течение всего времени, пока он будет измерять температуру. Другой возможностью выявить искусственное повышение температуры является несоответствие между температурой и частотой пульса, а также выраженное повышение температуры тела (свыше 41,1 °С у взрослых) при отсутствии озноба, потоотделения или тахикардии. Такие случаи относят к разряду психических заболеваний под названием «пограничные синдромы», состояния, средние между неврозом и психозом, при которых следует быть осторожным с прогнозом. Другие, в основном молодые девочки, фальсифицируют температуру тела, чтобы обратиться за психиатрической помощью, и хорошо чувствуют себя после психотерапии.

Больные с лихорадкой неясного генеза с неустановленным диагнозом

Таких больных можно разделить на несколько групп. У больных первой группы болезнь вирусного происхождения протекает длительно без лечения, напоминает инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирус, вирусный гепатит или аденовирусную инфекцию, однако возбудителя болезни выделить не удается. Выздоровление спонтанное. У больных второй группы хороший эффект дает применение антибиотиков. В таких случаях можно предположить наличие криптогенной бактериальной инфекции. У больных третьей группы лихорадку купируют стероидами, что напоминает, не являясь, однако, диагностическим признаком, заболевания иммунной системы. Иногда у таких больных нет необходимости в длительном приеме стероидов, однако у других без приема стероидных препаратов безлихорадочных периодов с исчезновением воспалительных изменений не бывает. У некоторых больных пожилого возраста заболевание протекает в виде старческой формы ювенильного ревматоидного артрита (болезнь Стилла).

Диагностические исследования при лихорадке неясного генеза

При таком большом числе заболеваний невозможно предложить единый план обследования с учетом всех возможных проблем, возникающих при лихорадке неясного генеза. У каждого конкретного больного диагноз следует ставить исходя из данных анамнеза, результатов осмотра и, что наиболее важно, с учетом эпидемиологической обстановки. Если симптоматика напоминает таковую при инфекционном заболевании, то ведущее значение приобретают микробиологические методы исследования. При нечетких изменениях температуры тела у больных из соответствующей возрастной группы риска по опухолевым заболеваниям наилучшими методами ранней диагностики являются рентгенография, ультразвуковое исследование и биопсия.

Сбор анамнеза. Большое значение имеет тщательный сбор анамнеза с учетом хронологической последовательности развития симптоматики. В пользу инфекционного заболевания могут быть решающими сведения о местах недавнего пребывания больного, контактах с домашними или дикими животными и птицами, с туберкулезными больными, предшествовавших острых инфекционных заболеваниях, таких как диспептические расстройства, фурункулез. Локальная симптоматика может помочь заподозрить поражение того или иного органа. Очень важно осмотреть больного повторно, побеседовать с ним еще раз. Это поможет уточнить не совсем понятные анамнестические данные.

Физикальное исследование. Необходимо проводить тщательное обследование больного с целью выявления поражения кожи, а также петехиальных изменений на глазном дне, конъюнктиве, ногтевом ложе. Следует тщательно пальпировать лимфатические узлы, обращая особое внимание на подключичную, подкрыльцовую области, зону внутреннего надмыщелка плечевой кости. Большое значение имеет выявление шумов в сердце, особенно диастолических. Обнаружение уплотнений в брюшной полости является первым шагом к диагностике опухоли. Увеличение селезенки, определяемое пальпаторно, может свидетельствовать об инфекционном заболевании, лейкозе, лимфоме и уводит от мысли об опухоли однородной плотности. Одновременное увеличение печени и селезенки может свидетельствовать о лимфоме, лейкозе, хроническом инфекционном процессе или циррозе печени. Увеличение печени без увеличения селезенки может быть признаком абсцесса или метастаза. Обследование прямой кишки и органов тазовой полости поможет обнаружить новообразования или абсцессы; обследованием яичек можно выявить опухоль или туберкулезное поражение.

Лабораторные исследования. Больных с лихорадкой неясного генеза, как правило, подвергают большому количеству разнообразных лабораторных исследований. Предлагаемые ниже сведения могут быть полезными для правильного использования этих методов исследования.

Гематологическими методами исследования выявляют анемию, лейкопению, тромбоцитопению или тромбоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов. Как правило, они неспеци­фичны. При морфологическом исследовании мазков крови также можно установить отклонения от нормы, однако это редко имеет диагностическое значение.

Биохимические исследования имеют небольшую диагностическую ценность, несмотря на то что выявляют специфические нарушения деятельности какого-либо органа. Например, при поражении печени сывороточные ферменты (такие как щелочная фосфатаза или 5-нуклеотидаза), указывающие на инфильтрирующее поражение печени, могут находиться в пределах нормы.

Иммунологические исследования наиболее полезны для диагностики лихорадок, возникающих при заболеваниях соединительной ткани, при вторичных болезнях иммунных комплексов или инфекционном эндокардите.

Микробиологические исследования более информативны.

С самого начала изучения затяжной лихорадки необходимо делать посевы крови. Однако никогда не следует проводить более шести посевов крови одновременно от одного больного. Целесообразно взятие мазков и посев гноя, однако у тяжелобольных это не должно откладывать начало лечения. При абсцессах необходимо проводить посев с целью выявления анаэробных микроорганизмов. Посев на микобактерии имеет основное значение в диагностике заболеваний, вызываемых кислотоустойчивыми бактериями. Для диагностики распространенных грибковых инфекций часто требуется делать посевы, проводить исследования со специальным окрашиванием и биопсии подозрительных тканей.

Серологические исследования могут быть информативными при подозрении на заболевание, вызванное вирусом Эпштейна — Барр, цитомегалию и амебиаз. Исследование агглютининов при лихорадке редко приносит пользу, однако может способствовать выявлению бруцеллеза.

Кожные пробы не имеют большого диагностического значения вследствие анергии и неспецифичности, отмечающихся при острой инфекции. Анергию наблюдают у большинства больных в запущенных случаях новообразований. Ни у одного больного с остропротекающим милиарным туберкулезом не бывает положительных проб на туберкулин. Отрицательные кожные пробы обычно бывают у больных с диссеминированным гистоплазмозом.

Методы получения изображения. Рентгенография. Наиболее ценными рентгенологическими методами исследования для уточнения диагноза при лихорадке неясного генеза являются рентгенография органов грудной клетки и (при подозрении на инфекцию мочевых путей) внутривенная урография. Часто важную информацию получают при повторном просмотре старых рентгенограмм другим специалистом. И наоборот, при повторном проведении исследований, выполненных ранее технически грамотно и в интересующий период времени, можно не получить никаких новых сведений. Часто возникает необходимость в проведении рентгенологического исследования костей и синусов. Рентгенографию желудочно-кишечного тракта (пероральную, внутривенную, чреспеченочную или ретроградную эндоскопическую холангиографию; аортографию; лимфангиографию) целесообразно проводить только при наличии информации о вероятном поражении того или иного органа или системы.

Ультрасонография. Этот метод ультразвукового исследования широко применяется для выявления патологических изменений в брюшной полости, почках, забрюшинном пространстве или органах тазовой полости. В связи с тем, что данный метод исследования часто дает как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, его продолжают совершенствовать, после чего он будет представлять собой относительно недорогой неинвазивный метод скринингового обследования населения. Ультрасонографию можно рекомендовать для визуализации желчного пузыря и желчепроводящих путей.

Радиоизотопное сканирование. Из всех радиоизотопных методов исследования наиболее информативным остается исследование печени и селезенки с помощью сульфоколлоида — технеция. При использовании радиоактивного галлия получено большое число ложноположительных и ложноотрицательных результатов, что значительно снизило его диагностическую ценность. Для выявления внутрибрюшного абсцесса наиболее эффективным будет исследование с помощью лейкоцитов, меченных индием-111. Сцинтиграфией легких можно выявить эмболию легочной артерии, а при одновременном сканировании печени и легких — поддиафрагмальный абсцесс. При сцинтиграфии более четко, чем при рентгенографии, обнаруживаются костные метастазы или признаки остеомиелита. Сцинтиграфия почек бывает информативной при диагностике гипернефромы.

Компьютерная томография (КТ). КТ — это эффективный метод выявления поддиафрагмальных, брюшных и тазовых абсцессов, диагностики опухолей, гематом или поражений лимфатических узлов в забрюшинном пространстве, которые часто служат причиной лихорадки неясного генеза. КТ также прекрасный метод выявления патологических изменений в печени, хотя некоторые специалисты считают, что ультрасонография более эффективна для визуализации желчного пузыря и желчепроводящих путей.

Биопсии. Во многих случаях биопсия является одним из наиболее информативных средств диагностики.

Биопсия костного мозга может не только уточнить гистологическую картину костного мозга, но и в некоторых случаях выявить патологические процессы, такие как метастазы опухоли и гранулемы. Можно также провести культивирование ткани биоптата. Костный мозг — это единственный орган, где исследование вслепую взятой пробы может быть информативным.

Пункционная биопсия печени имеет низкую диагностическую ценность. Данная процедура информативна при гранулематозах, однако редко помогает диагностике, если нет изменений печеночных проб.

Биопсия других тканей, которые кажутся измененными при осмотре больного или при получении изображения с помощью неинвазивных методов исследования, более целесообразна, чем биопсия, проведенная вслепую. Сюда относятся биопсии легкого, мышц, кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, кости и артерий. Иногда проведенная вслепую био­псия мышцы или височной артерии может выявить патологические изменения, но даже в таких случаях болезненность при пальпации пораженной области уточнит место проведения биопсии.

Биопсия лимфатического узла информативна при диагностике многих заболеваний, включая лимфомы, опухолевые метастазы, туберкулез и грибковые инфекции. Паховые лимфоузлы не являются самыми информативными для взятия биопсии, однако используются наиболее часто вследствие их легкой доступности. Био­псия подмышечных, шейных и подключичных лимфоузлов дает, как правило, больше информации, иссечение узла при этом необязательно должно быть обширным.

Диагностическая лапаротомия является наиболее точной диагностической процедурой при лихорадке неясного генеза, однако ее проведение целесо­образно лишь в том случае, если данные других исследований, включая анамнез, осмотр, неинвазивные методы получения изображения и лабораторные данные, указывают на то, что вероятный источник лихорадки неясного генеза локализуется в брюшной полости. Лапаротомия бывает наиболее демонстративна у больных с опухолями однородной плотности и с внутрибрюшными абсцессами. Диагностировать поражения, имеющие внутрибрюшную локализацию, зачастую бывает очень сложно, однако возможно. Не следует прибегать к слепому обследованию брюшной полости только потому, что диагноз неясен.

Терапевтические пробы. Больным с неясными заболеваниями, протекающими с лихорадкой, очень часто назначают антибиотики. Иногда этот метод приносит пользу, однако в целом лечение вслепую более опасно, нежели полезно. К неблагоприятным проявлениям относят токсичность лекарственных препаратов, развитие суперинфекции вследствие появления резистентных патогенных микроорганизмов и отрицательное влияние антибиотиков на точную диагностику культуральными методами. Более того, случайное понижение температуры, не связанное с лечением, можно расценить как ответную реакцию на введение препарата, что позволит сделать вывод о наличии инфекционного заболевания. Если проводят терапевтические пробы, то они должны быть как можно более специфичными. Примерами могут служить применение изониазида и этамбутола или рифампицина при туберкулезе; ацетилсалициловой кислоты — при ревматизме; метронидазола — при амебиазе печени; пенициллина и гентамицина — при энтерококковом эндокардите; левомицетина — при сальмонеллезах. Не так много проб с антибиотиками могут быть успешными. Более эффективны пробы с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами и стероидами, однако их следует назначать осторожно и только больным с высокой вероятностью заболевания соединительной ткани, у которых исключены гранулематоз, инфекционные болезни и опухоли.

Прогноз при лихорадке неясного генеза. Разумное назначение адекватных диагностических процедур приводит к установлению диагноза почти у 90 % больных с длительно протекающими лихорадками неясного генеза. Смертность особенно высока у больных пожилого возраста. Причиной этого является то, что источником лихорадки у них очень часто служат опухоли. Большинство больных хорошо реагируют на медикаментозное или хирургическое лечение или же выздоравливают спонтанно. Среди умерших (около 10 %) менее чем у половины выявляют потенциально излечимые заболевания.

Коротко о принципах подхода к больным с лихорадкой неясного генеза. Большинство людей попадают в категорию больных с лихорадкой неясного генеза вследствие ошибок в работе лечащих врачей, игнорирующих или отвергающих необъясненные данные. Это не имеет злого умысла, а просто означает, что врачи, будучи обычными людьми, далеки от совершенства. Нет алгоритмов или компьютеров, способных изменить эту тенденцию; более того, даже новые методы исследования недостаточно чувствительны, чтобы точно определить причины лихорадки у больных с разнообразными атипично протекающими патологическими процессами.

Для того чтобы избежать ошибок, требуются повторные сборы анамнеза и осмотры, перепроверки историй болезни, чтобы найти ключ к разгадке, который находится рядом, но не оценен по достоинству; необходимо широкое обсуждение проблем с коллегами, а также спокойное раздумье над клинической загадкой. Это не означает, что нужно назначать многочисленные пробы, многие из которых болезненны и дорогостоящи, нагружать больного большим количеством лекарственных препаратов и, как последнее средство, проводить диагностические хирургические операции. Врачи, лечащие больного с лихорадкой неясного генеза, должны наблюдать за ним, разговаривать с ним, думать о нем. Нет замены этим простым клиническим принципам.