Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(29) 2010

Светлой памяти фенилина посвящается…
Дайте русскому карту звездного неба, и он назавтра вернет вам ее исправленной.
Ф.М. Достоевский

Весьма шуточный I постулат Пардо гласит, что «все хорошее в жизни либо противозаконно, либо аморально, либо полнит…». В шутке, как известно, есть доля правды, и варфарин, пришедший в последнее время на смену отечественному антикоагулянту третьего поколения фенилину1, не является исключением.

Оральные антикоагулянты (англоязычный термин), или, говоря по­русски, непрямые пероральные антикоагулянты (НПА), прошли несколько волн увлечения ими с последующим разочарованием. Предпоследний бум применения этих препаратов у больных с острым инфарктом миокарда, имевший место на наших глазах в 1960– 70­х гг., совпал, кстати, с резким ростом специфического осложнения — аутоиммунного синдрома Дресслера у инфарктных больных. Отказались от НПА — почти перестало встречаться в 1990­х и это осложнение.

В 2003 г. J. Brent и V. Naumov обнародовали версию, согласно с которой Л.П. Берия и Н.С. Хрущев тайно использовали варфарин для отравления И.В. Сталина. Уж больно похожими были симптомы действия этого бесцветного и безвкусного вещества на то, что испытал вождь перед смертью. Ведь именно впервые выделенный в 1940 г. из сладкого клевера гидроксикумарин, явившийся непосредственным предшественником варфарина, вызвал в 1920­е гг. массовый падеж крупного рогатого скота в Северной Америке и Канаде. Не случайно с 1948 г. варфарин использовали в качестве крысиного яда! Лишь после того как в 1951 г. один моряк неудачно попытался отравиться варфарином и полностью впоследствии поправился, начались исследования по применению этого кумаринового вещества в медицине, завершившиеся к 1954 г. разрешением клинического использования. Одним из первых выдающихся пациентов, получивших препарат после сердечного приступа, был президент США Дуайт Эйзенхауэр. Что для американца лекарство, то для русского… Что?

Остановимся же на известных по литературе и собственному опыту особенностях применения «старого и не всегда доброго» варфарина, зарегистрированного в России всего лишь 5 лет назад.

Согласно современным американским рекомендациям, основными клиническими показаниями для назначения варфарина служат фибрилляция предсердий (ФП), наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и легочная тромбоэмболия [7]. Имеются рекомендации по применению НПА при остром инфаркте миокарда, для вторичной и даже первичной его профилактики [2].

При ФП, длящейся свыше двух суток, варфарин рекомендуют применять в течение трех недель перед плановой электрической или медикаментозной кардиоверсией, удерживая международное нормализованное отношение (МНО, производное от протромбинового индекса) на уровне 2,0–3,0. Впрочем, есть сообщения о нецелесо­образности столь длительного приема препарата, если при чреспищеводной ЭхоКГ не выявляется тромбоз предсердий [5].

После кардиоверсии НПА рекомендуют применять в течение четырех недель, а «продолжение терапии ими можно обсуждать при наличии высокого риска рецидивов ФП — большие размеры левого предсердия, выраженная дисфункция левого желудочка, артериальная гипертензия» [2].

При постоянной форме ФП и частых пароксизмах варфарин склонны назначать даже пожизненно, хотя допускается, что больным моложе 60 лет с так называемой идиопатической2 ФП в качестве первичной профилактики тромбоэмболий все­таки достаточно назначить аспирин (исследование SPAF, 1991).

Показаниями для применения варфарина при инфаркте миокарда являются тромбоз левого желудочка или повышенный риск тромбоэмболий — низкий сердечный выброс, длительная неподвижность и опять же ФП. И это при том, что, как показали специальные исследования 1980–90­х гг., по сравнению с монотерапией аспирином варфарин не уменьшал летальности, частоты рецидивирования, а законным образом увеличивал частоту геморрагических осложнений [5].

Между тем, назначая варфарин, врач должен помнить о возможности слишком резких колебаний уровня МНО, чего нельзя было сказать об индандионовых НПА (фенилин, омефин).

Попытаемся разобраться, с чем это связано.

Наблюдения Е.И. Чазова и других пионеров применения НПА указывали на то, что резкое падение уровня протромбина при назначении антикоагулянтов характерно для больных с патологией печени, геморрагическими диатезами, заболеваниями почек. «Любое перенесенное заболевание не только печени, но и желчного пузыря должно служить противопоказанием к назначению НПА», — писал уважаемый академик (1966). Об эндогенных антикоагулянтах — протеинах С и S — в ту пору еще ничего не знали, а мы остановимся чуть ниже.

Е.И. Чазов описывает и синдром отмены НПА, настаивая на обязательном плавном прекращении приема антикоагулянтов. Он же рекомендовал прерывистые курсы назначения НПА, мотивируя это неизбежным нарастающим во времени гепатотоксическим действием. Что касается других побочных действий, то на заре использования НПА были описаны не только носовые и почечные кровотечения, но и геморрагические панкреатиты и тяжелые кишечные кровотечения [3]. Высказывались также опасения, что применение НПА увеличивает частоту разрывов миокарда, замедляет процесс рубцевания. Е.И. Чазов подчеркивал, что необходим дифференцированный подход к лечению с помощью НПА, поскольку «оперирование большим количеством наблюдений (конек современной доказательной медицины! — примечание наше, Н.Ю.С.) приводит к тому, что нивелируется истинный характер лечебного или профилактического действия препарата. В большой группе больных как бы «растворяются» случаи с какими­то особенностями течения болезни, которые могут повлиять на эффективность действия».

Любопытно, что, по наблюдениям Б.В. Коняева, цитируемого Е.И. Чазовым (1966), оказалось, что терапия НПА дает хорошие результаты скорее при небольших некрозах миокарда, при инфарктах с сердечной недостаточностью и в более пожилом возрасте. Надо сказать, что многие из этих мыслей нашли подтверждение в последние годы. Имея длительный и не всегда безопасный опыт применения отечественных НПА в кардиологии, в последнее время мы столкнулись с достаточно частыми и своеобразными побочными действиями и у варфарина. Среди предварительных итогов — впечатления о непредсказуемости действия препарата в отдельных случаях, нередком «обвальном» снижении протромбинового индекса (или, если угодно, роста МНО) после достаточно длительного и плавного наращивания доз в рекомендуемых пределах. В нашей практике отмечены случаи запредельного (менее 10 %) и длительного (до 7–10 дней) снижения протромбинового индекса (МНО — до 15,0) на фоне общепринятых дозировок препарата с клиническими проявлениями в виде стойкой гематурии, массивных кровоподтеков, сопорозного состояния, кожных, печеночных и панкреатических расстройств. Страшным, хотя и редким осложнением варфариновой терапии являются описанные в литературе так называемые варфариновые некрозы кожи, обычно наблюдаемые в начале лечения. В основе феномена, как выяснилось сравнительно недавно, лежит врожденный дефицит эндогенных противосвертывающих факторов — протеинов С и S. Именно их уровень варфарин и понижает в первую очередь, еще не успевая затронуть факторы свертывания! Таким образом, первой реакцией на прием варфарина может стать парадоксальный рост коагуляции с массивными тромбозами, некрозами кожи и даже гангреной конечностей [11]3. Впрочем, дефицит этих факторов может быть и приобретенным — при нефротическом синдроме [10]; при беременности и приеме гормональных контрацептивов (J. Malm et.al., 1988), заболеваниях печени и синдроме ДВС [10], а также при гомоцистеинурии (А. D’Angelo, J. Selhub, 1997). Суммарная частота дефицита протеина С и S врожденного и приобретенного характера может достигать 5–10 % [1].

Во избежание этого грозного осложнения таким больным (а как их вычислить, догадайтесь сами!) рекомендуется начинать прием варфарина лишь на фоне гепаринотерапии и отменять гепарин только после достижения «требуемого стабильного уровня антикоагуляции» [8].

Список ужастиков о действии варфарина можно было бы и продолжить4. Следует учитывать между тем то обстоятельство, что способностью повысить эффект варфарина обладают достаточно широко используемые метронидазол и макролиды, тормозя его метаболизм. А антибиотики широкого спектра вообще, нарушая жизнедеятельность микрофлоры кишечника, делают это, лишая организм эндогенного источника витамина К. Потенцируют действие варфарина прием алкоголя и лихорадочные состояния, а также такие часто используемые в кардиологии препараты, как амиодарон, хинидин, дифенин, пропафенон, пирроксан, витамин Е, аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель, нестероидные противовоспалительные средства, симвастатин.

Из растительных средств действие варфарина усиливают гинкго (препарат гинкго­билоба в том числе), чеснок и имбирь [9]. Непредсказуемо влияет на антикоагулянтное действие варфарина состояние щитовидной железы (как гипо­ так и гипертиреоз). Не случайно рекомендованный в 1984 г. Британским обществом гематологов уровень МНО при использовании варфарина от 2,0 до 4,5 был спустя 10 лет снижен Американской ассоциацией исследователей сердца до 2,0–3,5.

В последнее время активно проводятся исследования, предполагающие, что на смену варфарину придут такие более безопасные НПА, как ривароксабан и дабигатран, не требующие, в частности, тщательного контроля МНО для оценки своего эффекта.

Человек — не крыса: ему не удается так быстро выработать устойчивость к ядам, как это удалось уже множеству крысиных популяций по отношению к варфарину [11]. Будем овладевать искусством индивидуализированного, осторожного и осмысленного назначения варфарина и ожидать появления у нас более безопасных и управляемых антикоагулянтов… Если не вернуть старый добрый фенилин.

1 Чтобы не быть голословным в отношении поколений непрямых антикоагулянтов, назовем их: I — монокумарины (варфарин-кумадин, маркумар, синкумар); II — дикумарины (дикумарин-дикумарол, пелентан, неодикумарин); III — индандионы (фенилин, дипаксин-дифенадион).
2 Уточняется: идиопатическая ФП — без органического поражения сердца, тиреопатии и артериальной гипертонии.
3 Вот уж поистине наше лечение все еще порой напоминает починку ручных часов с помощью молотка…
4 Известно, что варфарин тератогенен, ибо, примененный у беременных [6], повышает риск самопроизвольного аборта, мертворождения, врожденной слепоты и умственной отсталости. До 25 % случаев приема варфарина в I триместре осложняются фетальным варфариновым синдромом (гипоплазия носа, неврологические нарушения, аномалия эпифиза и деменция). Вот почему его применение у беременных противопоказано. Но как узнать об этом в начале первого триместра?