Международный неврологический журнал 2(12) 2007

Проблема цереброваскулярной патологии и ее последствий является ведущей для оценки состояния здоровья населения Украины [1, 4, 6, 13]. В последние годы в Украине сохраняется тенденция к росту заболеваемости и смертности населения от инсульта, при этом около 1/3 случаев инсульта приходится на трудоспособный возраст [20]. Тяжелые медико-социальные последствия острых нарушений мозгового кровообращения отражаются на показателях инвалидизации населения. Об этом свидетельствуют данные [21], что лишь около 10–20 % выживших больных в состоянии вернуться к прежнему труду. По другим данным [9], около 30 % лиц, перенесших инсульт, восстанавливаются в неполной мере, а еще 20 % глубоко инвалидизируются и нуждаются в посторонней помощи в быту, что, несомненно, обусловливает огромный финансово-экономический ущерб, наносимый обществу.

В связи с этим важное значение придается изучению патофизиологии острых церебральных ишемий и разработке эффективных методов коррекции выявленных изменений. Развитие энергетического дефицита и лактат-ацидоза в условиях нарастающей до критических значений ишемии мозговой ткани запускает ряд патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах центральной нервной системы [38]. Внеклеточное высвобождение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что особенно важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов [2]. При острой церебральной ишемии происходят последовательные процессы микроциркуляторно-клеточного каскада [8]. На его разных стадиях эндотелий претерпевает ряд существенных изменений: структурные повреждения (разрыв, сморщивание и коагуляционный некроз) и функциональную перестройку (выработка молекул адгезии, фактора некроза опухолей α (ФНО-α), фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазоконстрикторов и др., дисбаланс в системе вазорегуляции) [22], приобретение гемостатических прокоагуляционных свойств [7], увеличение проницаемости его базальной мембраны и трансэндотелиальных контактов для нейтрофилов и жидкости на фоне угнетения абсорбции [33]. Это способствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6–72 ч после развития ишемии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне продолжающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате — гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага [43].

Согласно современным представлениям, эндотелий является монослоем клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов [14]. В последнее десятилетие значительно расширились научные сведения об эндотелии как активно функционирующей и сложной метаболической системе [3, 19, 29]. Первым существенным прорывом в изучении эндотелия было определение [32] химической природы эндотелиального фактора релаксации — оксида азота (NO). Считается, что нарушение синтеза физиологических концентраций оксида азота играет важнейшую роль в механизмах инициации и прогрессирования эндотелиальной дисфункции [35]. Вазопротекторные функции NO, кроме участия в вазорегуляции, заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, подавлении адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке.

Установлено, что реактивность церебральных сосудов при экзогенном введении L-аргинина значительно нарушена у пациентов с лакунарными мозговыми инфарктами на фоне артериальной гипертензии, что свидетельствует о развитии эндотелиальной дисфункции [37]. Исходя из этого, можно предположить, что при церебральных инфарктах происходят изменения синтеза и инактивации оксида азота, в результате чего страдает сосудодвигательная функция эндотелия.

Баланс в системе вазорегуляции обеспечивается помимо вазодилататоров активным функционированием констрикторных агентов. В низких концентрациях эндотелин-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких опосредует вазоконстрикцию артерий и вен путем активации Са²⁺-каналов [39], вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки [36], участвует в процессе программированной клеточной гибели — апоптозе [34], вызывает экспрессию адгезивных молекул [40]. По мнению J. Vita, J. Keaney [42], повышение плазменной концентрации эндотелина-1 является маркером острого церебрального инфаркта. Также происходят изменения уровня эндотелина-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения [10]. Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция, секреция вазоконстрикторов, снижение эластичности сосудистой стенки, нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения [18, 30].

Известно, что существует прямая взаимосвязь между старением населения и уровнем заболеваемости инсультом, при этом происходит увеличение в популяции числа лиц с факторами риска сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, атеросклероз, болезни сердца, курение, сахарный диабет, гиподинамия и др.) [6, 15, 21].

Известно, что при ишемической болезни сердца происходят зависимые от пола и возраста нарушения синтеза эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов в пользу последних, что приводит к изменению сосудодвигательной функции эндотелия. Увеличение частоты заболеваний системы кровообращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, возрастанием содержания эндотелина-1 и тромбоксана А₂ в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботической и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина ФНО-α) функций эндотелия [16]. Дисфункция эндотелия, по данным плетизмографии и оценки сосудодвигательной функции эндотелия, тесно коррелирует с возрастом и уровнем эстрогенов у женщин: у них в возрасте 40–60 лет частота развития артериальной гипертензии при относительно стабильной массе тела значительно ниже, чем у мужчин [33].

Важным фактором, влияющим на исход церебрального инсульта, является организация своевременной ургентной помощи больным с данным заболеванием [4, 23–25]. Наиболее ранняя госпитализация в специализированное нейрососудистое отделение и патогенетически обоснованная терапия обеспечивают успех лечения [41]. Начиная с первых минут ишемического инсульта и на протяжении первых дней заболевания все большее значение с позиций активного участия сосудистого звена в начальном дефиците локального мозгового кровотока с дальнейшим прогрессированием ишемии мозговой ткани, оксидативных, коагулопатических и цитотоксических реакций приобретает ангиопротекторная терапия [12]. В последнее время все более широкое применение в практике ангионеврологии находит отечественный препарат L-лизина эсцинат. В основе его мощного противовоспалительного, антиэкссудативного действия лежит способность повышать резистентность сосудов за счет уменьшения количества пор капилляров и их диаметра; мембранотропный эффект препарата реализуется путем абсорбции эсцина на мембранах эндотелиоцитов и эритроцитов, кроме того, эсцин повышает смачиваемость эндотелиоцитов, что облегчает направленный внутрь капилляра ток тканевой жидкости и снижает периваскулярный отек [28]. При этом подавляемая эсцином активация эндотелиоцитов предупреждает активацию и адгезию нейтрофилов на внутренней поверхности сосудистой стенки, тем самым предотвращая ее повреждение. Первый опыт применения L-лизина эсцината в остром периоде ишемического инсульта [26] показал его позитивные эффекты в виде снижения отечного синдрома, восстановления функциональной активности головного мозга и снижения инвалидизации.

Проведен ряд экспериментальных работ, которые выявили многочисленные положительные эффекты отечественного препарата Тиотриазолина за счет его выраженного воздействия на патобиохимические процессы ишемизированного мозга, что позволило отнести данный препарат к группе церебропротективных средств. Так, в эксперименте Тиотриазолин, вводимый в остром периоде нарушения мозгового кровообращения, приводил к существенному снижению биохимических маркеров повреждения мозговой ткани, снижал уровень смертности животных, приводил к нормализации показателей углеводно-энергетического гомеостаза в ткани головного мозга, достоверно снижал уровень накопления продуктов свободнорадикального окисления в мозговой ткани и повышал показатели антиоксидантной защиты в ткани мозга [17]. Регулирующее воздействие Тиотриазолина на мозговой кровоток на уровне сосудов крупного и среднего калибра, поддержание проходимости микроциркуляторного русла и предупреждение периваскулярного отека в ишемизированных тканях сетчатки [11], клиническое подтверждение модифицирующих свойств Тиотриазолина в отношении нитросоединений при ишемической болезни сердца [31] являются свидетельствами наличия точек приложения препарата на уровне сосудистого звена.

Анализируя сведения, которые есть в доступной нам отечественной и зарубежной литературе, можно сделать вывод, что проблема лечения острой цереброваскулярной патологии не утратила своей актуальности. Несмотря на наличие фундаментальных работ, освещающих проблему острой цереброваскулярной патологии, на сегодняшний день ряд вопросов, касающихся патобиохимии инсульта, остается до конца не решенным. Дальнейшее изучение состояния эндотелиальной системы в условиях острой церебральной ишемии позволит углубить и расширить представления о взаимоотношениях различных звеньев патогенеза, разработать новые диагностически-прогностические критерии и дополнить традиционные схемы лечения острого периода ишемического инсульта патогенетически обоснованными средствами медикаментозной коррекции.

Целью работы явилось изучение патогенетической роли эндотелиальной дисфункции на примере нитроксид- и эндотелинпродуцирующей функций сосудистого эндотелия у больных с церебральным ишемическим инсультом (ЦИИ) в зависимости от пола и возраста в динамике медикаментозной коррекции.

Материал и методы

Обследовано 129 больных с ишемическим инсультом, развившимся впервые, в 1-е сутки заболевания и после лечения. Средний возраст обследованных больных составил 63,9 ± 0,9 года (пределы колебаний — от 46 до 75 лет), среди них мужчин — 69 чел. (53,5 %), женщин — 60 чел. (46,5 %). В качестве группы контроля обследованы 25 практически здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных с церебральным ишемическим инсультом.

В ходе клинико-неврологического обследования с учетом уровня сознания по шкале Глазго, наличия общемозговой симптоматики и выраженности неврологического дефицита по шкале Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой [27] все больные с церебральным ишемическим инсультом при поступлении в стационар были разделены на 4 клинические группы: А (n = 11) — больные в относительно удовлетворительном состоянии; В (n = 54) — больные в состоянии средней степени тяжести; С (n = 48) — больные в тяжелом состоянии; D (n = 16) — в крайне тяжелом состоянии. Лечебная программа 65 больных (І группа) включала терапию с назначением базисного комплекса лекарственных препаратов; 64 больных (ІІ группа) на фоне стандартной терапии получали комплекс 0,1% раствора L-лизина эсцината по 10,0 мл в/в капельно 5 дней и 2,5% раствора Тиотриазолина по 2,0 мл в/в 10 дней. Группы пациентов І и ІІ однородны по клиническим особенностям заболевания, сопутствующей патологии, возрасту и полу.

О содержании оксида азота (NO) в плазме крови судили по концентрации его конечного стабильного метаболита — нитрита (NO₂) и содержанию суммы конечных метаболитов NO (нитраты + нитриты) до и после лечения. Метод определения содержания нитрита в плазме венозной крови основан на фотоколориметрическом определении оптической плотности окрашенного комплекса нитрита с реактивом Грисса. Был рассчитан индекс NO-реактивности эндотелия (NO-ИРЭ), выраженный в процентах [5] как отношение NO₂ – NO₁ / NO₁ x 100, где NO₁ — суммарный уровень стабильных метаболитов NO до лечения, NO₂ — суммарный уровень стабильных метаболитов NO после лечения.

Нами исследован уровень эндотелина-1 у больных с церебральным ишемическим инсультом в плазме венозной крови иммуноферментным методом с использованием набора производства «Biomedica» (Австрия) до и после лечения.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Общее содержание нитрита у больных с ЦИИ в І и ІІ группах в динамике лечения и в контроле имело различия (табл. 1).

Уровень NO₂ у больных І группы с ЦИИ в 1-е сутки заболевания достоверно ниже контрольных значений, он практически не изменялся к 10-м суткам наблюдения. Наряду с этим значение NO₂ во ІІ группе наблюдения сохраняется на уровне, приближенном к контролю. Это может свидетельствовать о более благоприятном ответе эндотелия путем выработки сосудорасширяющего агента — NO во ІІ группе больных.

В группе больных с ЦИИ в относительно удовлетворительном состоянии в 1-е сутки заболевания уровень NO₂ максимально приближен к контролю; в динамике прослежено его снижение (р < 0,05). В группе больных средней степени тяжести отмечено снижение NO₂: в І группе в 1-е сутки его содержание ниже контроля (р < 0,05), а к 10-м суткам он снизился достоверно к контролю; во ІІ группе этот показатель исходно повышен с тенденцией к снижению в динамике. Больные с тяжелой и крайне тяжелой степенью заболевания характеризовались низким содержанием NO₂ (р < 0,05 к контролю) в І группе, в динамике отмечено нарастание показателя. Во ІІ группе при тяжелой степени уровень NO₂ приближен к контролю и существенно не изменяется; при крайне тяжелой степени ЦИИ он достоверно ниже контроля во все периоды наблюдения.

В 1-е сутки инсульта значение эндотелина-1 достигает значительного роста в сравнении с контролем (табл. 1). В ходе лечения у больных І группы наблюдается тенденция (р > 0,05) к снижению этого показателя, тогда как у больных ІІ группы добавление к лечебной схеме L-лизина эсцината и Тиотриазолина приводило к концу лечения к достоверному в сравнении с І группой и началом заболевания снижению содержания эндотелина-1. Установлено значимое в сравнении с контролем нарастание содержания эндотелина-1 во всех группах больных с ЦИИ по степеням тяжести. При этом максимальные значения эндотелина-1 отмечены у больных в крайне тяжелом состоянии в І и ІІ группах.

В ходе исследования изучено содержание NO₂ у больных с церебральным ишемическим инсультом по половым и возрастным группам (табл. 2). Проведенный анализ уровня нитрита показал, что в исследуемой выборке пациентов с церебральным ишемическим инсультом в возрасте 40–59 лет концентрация NO₂ в плазме крови характеризовалась достоверно более высокими значениями по сравнению с группой больных в возрасте 60–79 лет и контролем как у мужчин, так и у женщин. Это можно объяснить компенсаторной активацией эндотелиального синтеза оксида азота в условиях возрастающих требований к вазорегуляции на фоне сопутствующих сосудистых факторов риска. Наряду с этим выявлены достоверно низкие концентрации нитрита у больных обоих полов в возрастной группе от 60 до 79 лет в сравнении с контролем, что указывает на декомпенсацию синтетических возможностей эндотелия и повышенную инактивацию NO. При этом не отмечены статистически значимые различия между мужчинами и женщинами по содержанию NO₂ внутри возрастных групп.

При анализе динамики содержания NO₂ в І группе больных с церебральным ишемическим инсультом установлена тенденция к снижению этого показателя к концу лечения в возрасте 40–59 лет и его нарастанию в возрасте 60–79 лет (р > 0,05). ІІ группа отличалась похожей динамикой, однако здесь наблюдались статистически достоверные различия с І группой после лечения у женщин обеих возрастных групп, а также существенное снижение NO₂ у лиц 40–59 лет обоих полов к концу лечения заболевания с приближением к контрольному показателю.

Таким образом, разделение больных по полу и возрасту позволило выявить тонкие изменения в содержании стабильного метаболита NO у больных с церебральным ишемическим инсультом. Выявлена более выраженная динамика с приближением к контролю изменений в системе NO у лиц более молодого возраста (40–59 лет) и на фоне лечебных мероприятий во ІІ группе исследования.

Роль возрастных изменений в формировании эндотелиальной дисфункции изучена у больных І и ІІ групп с разделением на подгруппы по возрасту (до 59 лет включительно и старше) и полу (табл. 3).

Оказалось, что NO-гипореактивностью отличаются лица старше 60 лет при сравнении внутри І и ІІ групп, причем максимально выражена эта разница у женщин обеих групп, что свидетельствует о большем нарушении NO-синтеза с возрастом у лиц женского пола. Кроме того, выявлено преобладание NO-реактивности в І группе у женщин по сравнению с мужчинами до 60 лет, тогда как в возрасте старше 60 лет эти различия нивелируются.

Сравнительный анализ NO-реактивности между І и ІІ группами больных показал значимое преобладание NO-ИРЭ у женщин старше 60 лет во ІІ группе. Таким образом, показатели NO-системы наиболее вариабельны у женщин, являются зависимыми от возраста и назначаемой терапии.

Существенные половые и возрастные различия в продукции эндотелина-1 в 1-е сутки инсульта нами не выявлены (табл. 4). Применение медикаментозного лечения в І группе не показало статистически достоверного регресса содержания эндотелина-1 у мужчин и женщин обеих возрастных групп. Напротив, у больных ІІ группы наблюдения динамика этого показателя характеризовалась его достоверным снижением во всех подгруппах, достигая контрольных значений у женщин в возрастном промежутке 40–59 лет.

Летальность среди больных, у которых происходило прогрессирующее ухудшение состояния, нарастание общемозговой симптоматики и неврологического дефицита, развитие интра- или экстракраниальных осложнений в І группе составили 15,4 % (10 из 65 чел.), тогда как во ІІ группе — 10,9 % (7 из 64 чел.).

Число умерших среди больных с исходной средней степенью тяжести составило: в І группе — 1 чел., во ІІ группе — 0 чел.; среди больных тяжелой степени: в І группе — 6 чел., во ІІ группе — 1 чел.; среди больных крайне тяжелой степени: в І группе — 3 чел., во ІІ группе — 6 чел.

Выводы

1. У больных с церебральным ишемическим инсультом происходит нарушение баланса в системе факторов эндотелиальной вазорегуляции — оксида азота и эндотелина-1, что свидетельствует об эндотелийзависимых механизмах патогенеза данного заболевания.

2. В возрасте старше 60 лет у больных с церебральным ишемическим инсультом происходит снижение (р < 0,05) продукции оксида азота, что указывает на ослабление синтетических возможностей эндотелия и повышенную инактивацию оксида азота.

3. Гипореактивность в системе оксида азота максимально выражена в группе больных с церебральным ишемическим инсультом старше 60 лет, а также у лиц женского пола.

4. У больных в 1-е сутки церебрального ишемического инсульта происходит повышение концентрации в крови эндотелина-1, что максимально выражено у больных в крайне тяжелом состоянии и в возрасте старше 60 лет.

5. Дополнительное назначение больным с церебральным ишемическим инсультом комплекса отечественных препаратов L-лизина эсцината и Тиотриазолина вызывает более значимые изменения в системе оксида азота в динамике лечения у лиц обоих полов в возрасте 40–59 лет, что наиболее выражено у женщин.

6. Введение в лечебный комплекс L-лизина эсцината и Тиотриазолина у больных с церебральным ишемическим инсультом приводит к достоверной динамике уровня эндотелина-1 во всех возрастных и половых группах, достигая контрольных значений у женщин в возрасте 40–59 лет.

Перспективным в диагностике патохимических изменений при церебральном ишемическом инсульте является изучение содержания эндотелина-1 и стабильных метаболитов оксида азота в венозной крови в зависимости от пола, возраста, степени клинической тяжести больных в динамике медикаментозной коррекции комплексом отечественных препаратов — раствора L-лизина эсцината и раствора Тиотриазолина.