Журнал «Здоровье ребенка» 2 (37) 2012

Современное учение о бронхиальной астме (БА) рассматривает заболевание с позиции системной дисрегуляции основных гомеостатических систем, включая не только иммунопатологическую составляющую, но и различные нарушения метаболизма (в целом) и обмена липидов и углеводов (в частности).

Так, БА у детей и подростков рассматривается как хроническое аллергическое воспаление бронхов, обусловленное стимуляцией различными аллергенами антигенпрезентирующих и иммунокомпетентных клеток, активацией клона Т­лимфоцитов­хелперов 2­го типа (Th2), с последующей активацией цитокинов и продукцией плазматическими клетками специфических антител класса IgE [8]. Многочисленными исследованиями показано, что центральную роль в регуляции Тh1/Тh2­клеточного баланса играет цитокиновый профиль [4, 12]. Нарушения цитокинового гомеостаза относят к главному патофизиологическому содержанию субклинической системной воспалительной реакции — главной виновницы системных проявлений хронических бронхообструктивных заболеваний, включая высокий риск развития патологии сердечно­сосудистой системы (в том числе и нарушений ритма сердца (НРС)).

Субклиническое системное хроническое воспаление при бронхообструктивных заболеваниях неизбежно приводит к системным метаболическим и сосудистым нарушениям [4, 11]. С другой стороны, хорошо известно, что системные метаболические нарушения (например, при сахарном диабете) выступают в роли фактора отягощения течения и прогрессирования БА, ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии [42].

В педиатрической практике проблема системного субклинического воспаления при БА находится на этапе сбора научных фактов и в настоящее время не нашла своего отражения в документах GINA (2006), касающихся лечения заболевания [4]. По мнению многих авторов, исследование биомаркеров системного воспаления у детей, страдающих БА и другими аллергическими заболеваниями, проводится редко и практически не учитывается при диагностике и формировании лечебной тактики [31].

В исследовании М. Navratil и соавт. (2009), посвященном сравнительному изучению биомаркеров воспаления и симптомов БА у детей, а также степени тяжести (ступени) заболевания, функции легких, уровню сывороточного IgE и частоте использования b­агонистов, установлено, что уровень hs­CRP четко коррелирует с тяжестью заболевания, достигая максимума у больных с неконтролируемым течением [31]. В свою очередь, CRP может действовать как мощный провоспалительный агент, активируя каскад воспалительных реакций, включая активацию NF­kB в мононуклеарных лейкоцитах и клетках сосудистого эндотелия, потенцируя тем самым синтез провоспалительных цитокинов IL­1b, IL­6, IL­8 и IL­18. Последнее представляет интерес и в аспекте теории эмфиземы, основанной на CRP­индуцированном апоптозе клеток сосудистого эндотелия [15].

Лабораторным подтверждением системной воспалительной реакции при БА и хроническом обструктивном заболевании легких считается частое повышение уровня таких маркеров воспаления в периферической крови, как CRP, фибриноген, содержание лейкоцитов, а также провоспалительных цитокинов IL­1b, IL­6, IL­8, TNF­a. При этом выраженность воспалительного ответа у больных прогрессивно увеличивается по мере прогрессирования заболевания (снижение ОФВ₁) [25].

Гипоксия миокарда как проявление системной гипоксии является основным фактором, приводящим к нарушению функции сердца при БА. Ухудшение кровотока, как и нарушения микроциркуляции в сердечной мышце, обусловлены повышением гематокрита и активацией синтеза тромбоксана А2 под влиянием гипоксии [3].

В результате воздействия гипоксии на сердечную мышцу происходит нарушение энергообразования, потребления и накопления энергии, образуются дистрофические и некробиотические очаги в миокарде за счет изменения структурно­функциональной организации сердечной мышцы. Недостаток кислорода приводит к следующим типам изменений в сердечной мышце: компенсаторно­приспособительному — откладывается гликоген, увеличивается количество органелл, активируются окислительно­восстановительные процессы, и альтерационному — неспецифическая стереотипная реакция ультраструктур и деструкция мышечных волокон, сосудов, стромы [24]. Нарушения окислительно­восстановительных процессов, приводящие к глубоким структурно­функциональным нарушениям в миокарде, подтверждают гистологические методы исследования. Современные гистологические исследования Н.Н. Каладзе, М.Л. Бабак [5] тканей сердца у экспериментальных животных с моделированной БА описывают выраженные метаболические и дистрофические изменения, ухудшающие работу миокарда. У животных с моделированной БА определялись явления отека мышечной ткани сердца и фрагментация отдельных мышечных волокон с менее выраженным проявлением дистрофии миокарда, рарификацией ткани, повышенной проницаемостью сосудов.

Гипертрофически­гиперпластические и фиброзные изменения сердечной мышцы являются базисом для возникновения электрофизиологической неоднородности, образования путей циркуляции импульсов и ухудшения проводимости в предсердиях и желудочках. Причиной тахиаритмий у больных БА являются очаги повышенного автоматизма, которые возникают в результате изменений в периоде реполяризации [9].

Доказано, что применение препаратов метил­ксантинового ряда и симпатомиметиков у больных БА приводит к ряду нарушений сердечно­сосудистой системы [6].

У больных БА чаще определяются суправентрикулярные экстрасистолы, а желудочковые экстрасистолы встречаются значительно реже, что обус­ловлено имеющей место при БА симпатикотонией, которая препятствует развитию желудочковых экстрасистол, а активация b­адренорецепторов приводит к увеличению скорости проведения импульсов через атриовентрикулярный узел и местному увеличению концентрации адреналина в синусовом узле, тем самым повышая риск возникновения наджелудочковых эктрасистолий [1].

Гипертрофия правого желудочка, электролитные нарушения, изменения газового состава крови (снижение рО₂ и повышение рСО₂) и рН являются важными патогенетическими механизмами генеза аритмии у детей с БА. Положительные корреляционные связи между суточным выделением катехоламинов и НСР, а также высокий адреналовый фон у больных БА в период обострения заболевания аргументируют их роль в возникновении аритмии [7].

Системный цитокиновый дисбаланс, а также нарушения обмена липидов и углеводов, ассоциированные с такими понятиями, как избыточная масса тела, инсулинорезистентность и метаболический синдром, относятся к факторам риска возникновения БА и других форм хронических неспецифических заболеваний легких [2]. Избыточная масса тела в настоящее время однозначно рассматривается как фактор риска развития БА. Так, в США именно с избыточной массой тела связывают 250 тысяч новых случаев впервые развившейся БА в году. Помимо фактора риска развития, избыточная масса тела приводит к существенному утяжелению тяжести течения БА (формирует уникальный фенотип БА); у подобных больных чаще развивается резистентность к проводимой стандартной терапии, а также глюкокортикоидная резистентность на клеточном уровне [16]. В связи с этим изучение патогенеза БА у больных с избыточной массой тела рассматривается как актуальная задача современной пульмонологии. Для идентификации различных фенотипов БА у детей (включая БА у детей с избыточной массой тела) в Европе в настоящее время реализуется научный проект GA2LEN [36].

Важной патогенетической точкой соприкосновения БА, НСР и избыточной массы тела является дисбаланс в системе «оксиданты — антиоксиданты» — оксидативный стресс, приводящий к нарушению функции эндотелия, что характеризуется уменьшением выработки NO, увеличением выработки адгезивных молекул, вазоконстрикторного и других факторов, которые затем могут приводить к воспалению, тромбозу, поражению сосудистой стенки [19].

Оксиданты не только повреждают биологически значимые молекулы (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), но и опосредуют такие благоприятствующие прогрессии БА патогенетическис механизмы, как повреждение фибробластов, инактивация сурфактанта, повышение проницаемости бронхиального эпителия и продукции бронхиального секрета с высокой молекулярной массой, ухудшение функции ресничек и т.д. [37].

J.B. Meigs и соавт. (2007) доказано, что системный оксидативный стресс у людей может приводить к развитию инсулинорезистентности [14]. Следует особо подчеркнуть, что многочисленные исследования позволили сформулировать научную концепцию, согласно которой именно системный оксидативный стресс (посредством активации NF­kB, развития эндотелиальной дисфункции, активации (повышения уровня) цитокинов TNF­a, IL­6, а также CRP) является основным механизмом, посредством которого избыточный вес, инсулинорезистентность и метаболический синдром в целом приводят к развитию сахарного диабета 2­го типа [33].

Таким образом, ассоциированный с БА, НСР и избыточной массой тела дисбаланс в системе «оксиданты — антиоксиданты» является доказанным фактором высокого риска развития инсулинорезистентности даже без наличия метаболического синдрома.

Убедительно доказано наличие у лиц с избыточной массой тела низкоактивной (субклинической) системной воспалительной реакции, характеризующейся, в частности, умеренным повышением уровня IL­6 и CRP [43].

В исследовании N. Leone и соавт. (2009) установлено, что у лиц как мужского, так и женского пола без бронхолегочной патологии, но с избыточной массой тела с функцией легких обратно пропорцио­нально связаны три фактора: lipids (повышенные уровни ХС ЛПНП и триглицеридов), glucose­blood pressure (гипергликемия и повышенное АД), а также abdominal obesity (абдоминальное ожирение по объему талии). Причем последний фактор является самым высокоинформативным (превосходит по информативности индекс массы тела (ИМТ)) прогностическим критерием снижения ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких [30].

В метаанализе семи крупных эпидемиологических исследований (всего обследовано 333 102 пациента) установлено, что при ИМТ ³ 25 риск развития БА в течение года возрастает у мужчин на 46 %, у женщин — на 68 % [40]. В эксперименте на животных выявлена связь между избыточной массой тела и возрастанием гиперреактивности бронхов и выраженности воспалительной реакции в тканях бронхов в ответ на раздражающее действие озона [34].

По данным N.L. Lugogo и соавт. (2010), даже небольшие значения избыточной массы тела достоверно увеличивают риск развития БА, изменяют (в сторону утяжеления) течение бронхообструктивного заболевания и уменьшают возможности контроля течения заболевания, что позволяет говорить об особом фенотипе БА при ожирении [29]. К особенностям такого фенотипа БА при избыточной массе тела относятся: наличие сопутствующих заболеваний (синдром ночного апноэ, гастроэзофагеальный рефлюкс), системная воспалительная реакция, обус­ловленная избыточной массой тела и характеризующаяся повышенными сывороточными уровнями цитокинов IL­6 и TNF­a, увеличенное окислительное напряжение, а также дисбаланс системного уровня «гормонов тучности» — лептина, адипонектина и резистина [29].

Накопленные научные факты позволили E.R. Sutherland и соавт. (2008) впервые обосновать перспективность использования в лечении БА у больных с избыточной массой тела антицитокиновой стратегии (etanercept — растворимый рецептор TNF­a) [16].

Особое место в научной дискуссии занимает проблема systemic spill­over — соотношение воспаления in loko morbi (в очаге воспаления) и системного воспаления при хронической бронхообструктивной патологии. Так, получены научные факты, доказывающие, что избыток воспалительной реакции (провоспалительных факторов) в бронхолегочной системе может перетекать на уровень системного кровотока и завершаться развитием субклинической низкоактивной хронической воспалительной реакции (научная концепция «избытка воспаления» J.H. Vernooy и соавт., 2002) [28].

Для объяснений связи системного и регионарного воспалительного ответа в настоящее время используются четыре основные научные концепции: попадание факторов воспаления из альвеол непосредственно в сосуды легких (теория альвеолярно­сосудистого «перетекания» факторов воспаления), попадание медиаторов воспаления в легочные сосуды непосредственно из клеток эпителия бронхов при нарушении целостности их мембран, уменьшение выведения факторов воспаления из системного кровотока, а также синтез факторов воспаления эпителиальными клетками внелегочной локализации [26].

В ряду системных метаболических нарушений особое место занимает метаболический синдром, являющийся фактором риска развития не только сахарного диабета и заболеваний сердечно­сосудистой системы, но и широкого спектра воспалительных заболеваний внутренних органов. Необходимо также подчеркнуть, что научная концепция метаболического синдрома формируется прежде всего в терапевтической практике и в значительно меньшей степени — в педиатрической. В настоящее время во многих исследованиях было продемонстрировано, что избыточная масса тела и ожирение у детей и подростков ассоциированы с повышенным риском развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2­го типа и сердечно­сосудистым риском в последующей жизни. В связи с этим раннее выявление и профилактика метаболического синдрома у детей и подростков являются важными задачами здравоохранения.

Известно, что жировая ткань может быть разделена на два главных типа: белая жировая ткань (white adipose tissue — WAT) и коричневая (бурая) жировая ткань. WAT — главный тип жировой ткани в организме, представляющий собой прежде всего энергетическое депо (запас энергии, депонирующейся в виде триглицеридов; по мере необходимости мобилизация энергии происходит в результате усиления липолиза и расщепления триглицеридов именно в этой ткани); коричневая жировая ткань участвует прежде всего в терморегуляции (особенно у детей) и состоит из многоступенчатых жировых капелек и большого количества митохондрий. WAT состоит не только из адипоцитов, но включает (около 10 % всех клеток) в себя (в стромальной и васкулярной составляющей) CD14⁺, CD31⁺, а также макрофаги [24]. При этом содержание макрофагов в WAT резко возрастает по мере нарастания избыточной массы тела, возможно, за счет дифференцировки из преадипоцитов либо циркулирующих моноцитов [23]. Учитывая, что макрофаги — главный источник синтеза TNF­a и IL­6 в WAT, это объясняет связанное с ожирением возрастание системного уровня указанных провоспалительных адипо(цито)кинов.

WAT активно участвует в регуляции как физиологических, так и патологических процессов, включая иммунный ответ и воспаление, обладает важной эндокринной функцией [22]. Из множества синтезируемых WAT биологических посредников часть получила название адипокинов. Адипокины — разнообразная группа белков, включающая гормоны, цитокины, хемокины и белки острой стадии. Адипокины могут быть антивоспалительными (например, адипонектин) или провоспалительными (лептин, TNF­a, IL­6 и др.). Так, системный уровень одного из адипокинов — адипонектина — существенно снижается по мере нарастания массы тела, и это снижение ассоциировано с ускоренным развитием атеросклероза и возрастанием метаболического напряжения [27]. Существует мнение, согласно которому к адипокинам могут относиться белки, синтезированные только адипоцитами. Поэтому, хотя жировая ткань синтезирует разнообразные факторы, только лептин и адипонектин (и, возможно resistin, adipsin и visfatin) могут классифицироваться как адипокины [22].

Провоспалительные адипокины, синтезируемые жировой тканью, участвуют в развитии инсулинорезистентности и формируют повышенный риск сердечно­сосудистой патологии, ассоциированный с избыточной массой тела [42]. При хронической бронхообструктивной патологии выявлен и индуцированный гипоксией повышенный синтез адипоцитокинов жировой тканью [32].

По данным N.M. Samra и соавт. (2009), уровень лептина в сыворотке крови у детей, страдающих БА, существенно повышен, а у больных с атопической БА указанный показатель достоверно выше, чем у больных с неатопической формой заболевания; выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем лептина, индексом массы тела, уровнем эозинофилии и уровнем IgЕ; выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем лептина в сыворотке крови и параметрами функции внешнего дыхания [38]. В исследовании же G. Nagel и соавт. (2008) возрастания уровня лептина у детей с атопической бронхиальной астмой (в сравнении с неатопической) не выявлено [13].

Большинство исследователей считает адипонектин молекулой с антивоспалительной активностью [22]. Доказано, что восполнение дефицита адипонектина у лабораторных животных в экспериментальной модели БА существенно уменьшает гиперреактивность бронхов [10]. Последнее не изучено у людей, но, по мнению А.Е. Dixon (2009), может открывать новые перспективы лечения БА у больных с избыточной массой тела [20]. А. Sood и соавт. (2009) также выявили достоверно сниженные уровни адипонектина у больных БА, но не обнаружили динамики этого показателя в интервале 24 часов с момента антиген­индуцированного обострения заболевания [21].

В мультицентровом исследовании выявлена связь между увеличенными уровнями CRP у больных БА и ИМТ, содержанием IgE, а также выраженностью таких симптомов, как хрипы в легких, ночной кашель и одышка [18]. В опубликованных в 2010 г. результатах научных исследований S.A. Shore приводит убедительные научные факты, подтверждающие патогенетическую связь избыточной массы тела, приводящей к формированию субклинической системной воспалительной реакции (при участии таких адипокинов, как лептин, адипонектин, TNF­a и IL­6) и, как следствие, развитию гиперчувствительности бронхов [39]. Также получены доказательства причинной связи развития БА и повышенных сывороточных уровней провоспалительного адипокина лептина, а также сниженного содержания антивоспалительного адипокина адипонектина даже независимо от избыточной массы тела [41].

Установлено, что используемые в комплексной терапии БА и ряда других цитокин­ассоциированных заболеваний глюкокортикоиды подавляют выработку большинства цитокинов у человека как in vitro, так и in vivo. Так, под действием глюкокортикоидов мононуклеарные лейкоциты могут синтезировать прямой антагонист рецепторов к IL­1, чем подавляется IL­1­опосредованная аккумуляция лейкоцитов в очаге воспаления, супрессия индуцированной пролиферации тимоцитов [17]. Установлено также, что при гормональном дисбалансе (включая метаболический синдром) возрастает секреция глюкокортикоидов параллельно снижению их метаболизма и уменьшению содержания глюкокортикоидных рецепторов в различных тканях, что сопровождается снижением функциональной активности иммуноцитов [35].

Таким образом, анализ научной литературы позволяет предположить, что низкоактивное генерализованное неспецифическое воспаление занимает весомое место в патогенезе как хронической бронхообструктивной патологии, так и метаболического синдрома и может являться важным патогенетическим механизмом взаимного отягощения течения этих заболеваний с возможным суммированием дисбаланса провоспалительных субстанций. Анализ научной литературы позволяет сделать ряд выводов о том, что БА, НСР и избыточная масса тела выступают в качестве факторов взаимного отягощения течения каждого из этих заболеваний, что требует дифференцированной терапии указанной полипатии. К основным патогенетическим точкам соприкосновения БА, НСР и избыточной массы тела относятся инсулинорезистентность, метаболический синдром (в целом), дисбаланс в системе «оксиданты — антиоксиданты» и системное субклиническое воспаление, включая дисбаланс цитокинового гомеостаза. Вопросы особенностей патогенетических механизмов БА у больных с избыточной массой тела, а также лечения их сочетанного течения остаются предметом научной дискуссии.