Журнал «Здоровье ребенка» 3 (38) 2012

Проблема терапии острых респираторных заболеваний (ОРЗ) остается в центре внимания на протяжении последних десятилетий в связи с высокой частотой встречаемости среди детей (до 90 % всех инфекционных заболеваний) [1]. Это объясняется особенностями становления иммунной системы ребенка, широким многообразием возбудителей (вирусы, бактерии, внутриклеточные микроорганизмы), высокой контагиозностью вирусных инфекций, нестойким иммунитетом к ряду из них (РС-вирусы, вирусы парагриппа) и другими факторами.

Острые респираторные заболевания — это этиологически разнородная группа инфекционных болезней, имеющих сходные механизмы развития, эпидемиологические и клинические характеристики. Несмотря на многообразие этиологических факторов ОРЗ, выявляют схожий клинический симптомокомплекс: катаральные явления различной степени выраженности, насморк, кашель, повышение температуры, боль в горле, конъюнктивит и другие.

Также необходимо отметить, что в последнее время сохраняется тенденция к росту числа детей с аллергическими заболеваниями. Многолетние клинико-эпидемиологические исследования установили, что распространение аллергических заболеваний в разных регионах России колеблется от 15 до 35 %, причем среди заболевших увеличивается число детей раннего возраста [2–4]. При этом аллергия, как преморбидный фон, у детей с острыми респираторными заболеваниями нередко определяет особенности течения состояний, сопровождающихся лихорадкой, и, кроме того, повышает риск возникновения аллергических реакций на применяемые медикаменты.

Повышение температуры тела у детей является одним из достаточно частых и важных симптомов острого респираторного заболевания в разных возрастных периодах. Лихорадочные состояния — это наиболее частый повод обращений к врачу-педиатру, хотя нередко родители пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства, отпускаемые без рецепта врача [1, 5]. Вопросы этиопатогенеза гипертермии и современные подходы к терапии лихорадочных состояний при ОРЗ у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями до настоящего времени являются актуальными в педиатрии.

Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне независимо от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность) позволяет организму сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность. Гомойотермность у человека обусловлена наличием физиологических механизмов терморегуляции, а именно регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за уравновешиванием процессов теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма в центр терморегуляции поступает, во-первых, через нейроны центра терморегуляции, реагирующие на изменение температуры крови, и, во-вторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют и железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме.

В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью повышения естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Лихорадка — это защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты. Повышение температуры тела приводит к повышению фагоцитоза, увеличению синтеза g-интерферона, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), стимуляции Th1-ответа, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза [6]. Повышенная температура тела также препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.

Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела при перегревании организма, возникающего от различных причин: при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и других состояниях. При перегреве сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке центр терморегуляции целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень температуры тела [6].

Поскольку лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях, среди которых доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и продуктов их распада.

Лихорадочный процесс при острых респираторных заболеваниях обычно протекает в три стадии. В первой стадии температура повышается за счет значительного преобладания теплопродукции над теплоотдачей. Во второй — увеличивается теплоотдача, дальнейшего изменения температуры в течение некоторого времени (дни, часы) не происходит. В третьей, после прекращения действия пирогенов, «установочная точка» центра терморегуляции опускается до нормального уровня. Теплоотдача увеличивается за счет расширения кожных сосудов, обильного потоотделения, частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным или быстрым. Если резкое снижение температуры, сопровождающееся резким расширением сосудов, сочетается с интоксикацией, то может возникнуть опасный для жизни ребенка коллапс [7].

Каждый из вариантов лихорадки имеет как общие механизмы развития, так и специфические черты [8, 9]. Установлено, что интегральным компонентом патогенеза лихорадки является реакция фагоцитов периферической крови и/или тканевых макрофагов на инфекционную инвазию или неинфекционный воспалительный процесс. Первичные пирогены только инициируют развитие лихорадки, стимулируя клетки организма к синтезу вторичных медиаторов-пирогенов. Источником вторичных пирогенов становятся преимущественно клетки фагоцитирующих мононуклеаров. Вторичные пирогены — неоднородная группа провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) 1, 6, TNF-a и др.), однако основную инициирующую роль в патогенезе лихорадки играет интерлейкин 1.

ИЛ-1 — основной медиатор межклеточного взаимодействия острой фазы воспаления. Биологические эффекты его чрезвычайно разнообразны. Под действием ИЛ-1 инициируется активация и пролиферация Т-лимфоцитов, усиливается продукция ИЛ-2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ-1 способствует пролиферации В-клеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, комплемента и др.), простагландинов и предшественников гемопоэза в костном мозге. ИЛ-1 обладает прямым токсическим действием на клетки, инфицированные вирусом.

В развитии аллергических реакций ИЛ-1 также играет важную роль. Известно, что аллерген, поступая в организм, активирует макрофаги и вызывает секрецию ими ряда медиаторов, в том числе и ИЛ-1, который способствует дифференцировке Т-хелперных лимфоцитов в Т-хелперные клетки первого (Тh1) и второго (Тh2) класса. В результате ряда исследований было показано, что у больных, страдающих атопией, имеет место генетически обусловленный Th2-направленный иммунный ответ, что приводит к гиперпродукции IgE и развитию аллергического воспаления. В свою очередь, IgE и цитокины поврежденных эпителиальных клеток стимулируют вторичную гиперсекрецию ИЛ-1, тем самым поддерживают течение патологического процесса. Таким образом, ИЛ-1 активно синтезируется в процессе развития аллергической реакции [10].

В то же время установлено, что ИЛ-1 является основным медиатором в механизме развития лихорадки и благодаря этому часто обозначается как эндогенный или лейкоцитарный пироген. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландина Е₁ и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению Na/Ca соотношений и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза — на более высокой точке, повышается теплопродукция, снижается теплоотдача. Повышение температуры тела достигается за счет изменения активности метаболических процессов, сосудистого тонуса, периферического кровотока, потоотделения, синтеза гормонов поджелудочной железы и надпочечников, сократительного термогенеза (мышечное дрожание) и других механизмов [8, 11].

Особо следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по-разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Этот тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.

В случае, когда при повышенной теплопродукции теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Эти дети, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).

Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40,0 °С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [4, 9]. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это связано с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии. Парентерально вводится жаропонижающий препарат, проводят лечение токсикоза, при необходимости — противосудорожную терапию.

Несколько иначе протекает лихорадка у детей с аллергическими заболеваниями.

Во-первых, у этих больных имеется склонность к выраженному и затяжному течению лихорадки, что обу­словлено высоким уровнем ИЛ-1 у пациентов с атопией и, следовательно, патологическим замкнутым кругом его синтеза, особенно в острый период аллергической реакции.

Во-вторых, дети, предрасположенные к атопии, имеют высокую вероятность развития лихорадки лекарственного генеза (так называемая аллергическая лихорадка).

В-третьих, необходимо учитывать, что на фоне об­острения аллергии может отмечаться повышение температуры неинфекционного характера [10].

Назначение жаропонижающих препаратов (анальгетиков-антипиретиков) детям с аллергическими заболеваниями и реакциями требует строгого врачебного контроля.

Безусловно, главным принципом терапии является этиологическое лечение основного заболевания, а жаропонижающая терапия носит симптоматический характер. Стремительно расширяющийся набор лекарственных препаратов, используемых при ОРЗ (жаропонижающих, отхаркивающих, муколитиков, антибиотиков, иммуномодуляторов и других), заставляет врача решать вопрос о наиболее адекватной тактике терапии и оценке ее эффективности при ОРЗ у детей, особенно с отягощенным атопическим анамнезом. Целесообразно в комплексное лечение детям с аллергическими заболеваниями наряду с жаропонижающими включать и антигистаминные препараты.

В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков-антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы. Установлено, что существует 3 изофермента ЦОГ. Так, ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками-антипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления — к противовоспалительному и, за счет уменьшения болевой рецепции, обезболивающему (периферическое действие) [8, 11–13]. Очевидно, что анальгетики-антипиретики обладают жаропонижающим эффектом только при лихорадках инфекционного происхождения.

При выборе жаропонижающих средств для детей с аллергическими заболеваниями особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [1, 11, 14–16]. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы: парацетамола — 15 мг/кг, ибупрофена — 5–10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4–5 часов, но не более 4 раз в сутки [17, 18].

Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые связаны со зрелостью системы цитохрома Р-450. Важно соблюдать рекомендуемую дозировку препарата. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата.

Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и обусловливает его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ-1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ-1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие — периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [19–21]. В то же время периферическое действие ибупрофена может обусловить воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки желудка, однако, как было показано во многих исследованиях, ибупрофен обладает наименьшей гастротоксичностью среди всех неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов [14, 22].

Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так, в 70-е годы прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в Национальном формуляре [23]. Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста.

Кроме этого, в педиатрии из-за токсичности были исключены антипирин, аминофеназон, феназон, бутадион, амидопирин, фенацетин. Из-за высокого риска гепатотоксичности в качестве жаропонижающего препарата нецелесообразно использование нимесулида [24]. Использование нимесулида для лечения лихорадочного и болевого синдромов в педиатрической практике недопустимо, так как риск развития возможных побочных реакций намного выше, чем у ибупрофена и парацетамола [25–27]. Во многих европейских странах нимесулид не разрешен для использования у детей младше 12 лет. Применение нимесулида в России возможно по рекомендации врача у детей старше 2 лет, но его назначение целесообразно только при необходимости осуществления длительной противовоспалительной терапии, что обычно имеет место в ревматологии.

Метамизол натрия (анальгин), который может вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз, а также длительное коллаптоидное состояние, не рекомендуется в качестве жаропонижающего препарата первого выбора. Анальгин и метамизолсодержащие препараты могут быть использованы (только парентерально) при ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и другие, не поддающиеся иной терапии [28].

Таким образом, при выборе анальгетиков-антипиретиков, особенно для детей с аллергическими заболеваниями, важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В многочисленных мультицентровых исследованиях было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств. Даже при длительном их использовании частота неблагоприятных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8–9 % [17, 29–34].

У детей, особенно раннего возраста, острые респираторные заболевания нередко протекают с синдромом бронхиальной обструкции, что ставит вопрос об особенностях применения жаропонижающих препаратов у таких детей и возможном риске провокации бронхоспазма. Известно, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как угнетают синтез простагландина Е₂, простациклина и тромбоксанов, способствуют увеличению синтеза лейкотриенов. Парацетамол не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако бронхоконстрикция возможна и при приеме парацетамола, что связывают с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. В то же время в международном исследовании было показано, что при использовании ибупрофена и парацетамола у 1879 детей с бронхиальной астмой были госпитализированы только 18, из них сходное число получали парацетамол и ибупрофен [15], что и свидетельствуют об относительной безопасности этих лекарственных средств у детей с бронхиальной астмой. При бронхиолите у детей первых 6 месяцев жизни ибупрофен и парацетамол также не оказывали бронхоспастического действия. Непереносимость аспирина у детей встречается довольно редко, но в этих случаях применение нестероидных противовоспалительных препаратов противопоказано. Имеющиеся достоверные данные свидетельствуют, что ибупрофен так же безопасен, как и парацетамол, у детей с астмой при отсутствии чувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам [10, 14].

С учетом возрастающего числа детей с аллергическими заболеваниями остается весьма актуальным изучение влияния жаропонижающих препаратов на формирование аллергического воспаления. Так, в ходе третьей фазы ISAAC родители или опекуны детей 6–7-летнего возраста письменно отвечали на вопросы анкеты о симптомах астмы, аллергического риноконъюнктивита и экземы, а также о нескольких факторах риска, включая использование парацетамола в качестве жаропонижающего средства у детей 5-летнего возраста и частоту использования парацетамола в течение последних 12 месяцев. В исследование были включены 205 487 детей в возрасте 6–7 лет из 73 центров 31 страны. Многофакторный анализ выявил связь между использованием парацетамола в качестве жаропонижающего средства у детей первого года жизни и увеличением риска возникновения симптомов бронхиальной астмы при достижении детьми 6–7-летнего возраста (OR 1,46 [95%-ный доверительный интервал 1,36–1,56]). Такое использование парацетамола было связано с дозозависимым увеличением риска возникновения симптомов астмы (1,61 [1,46–1,77] и 3,23 [2,91–3,60] соответственно для среднего по частоте и частого использования по сравнению с теми, кто парацетамол не применял). Также использование парацетамола было связано с риском возникновения тяжелых проявлений астмы, с характерными для популяции рисками в 22–38 % случаев. Использование парацетамола как у детей первого года жизни, так и у детей 6–7-летнего возраста было, помимо прочего, связано с увеличением риска возникновения симптомов аллергических риноконъюнктивита и экземы [35].

Таким образом, одним из факторов риска, возможно играющим определенную роль в патогенезе астмы, является использование парацетамола [29, 31]. Действительно, риск развития астмы может быть увеличен действием парацетамола на плод [31, 36, 37], новорожденного [38], ребенка старшего возраста [39], а также на взрослых [40]. Данная связь наблюдалась у населения как развитых, так и развивающихся стран с различным жизненным укладом и не может быть объяснена отсутствием использования аспирина больными с астмой.

Рандомизированное контролируемое исследование [41] показало, что использование парацетамола для снятия симптомов лихорадки у детей с астмой связано с двукратным увеличением частоты посещения поликлиники по поводу астмы по сравнению с частотой посещения при использовании ибупрофена.

Увеличение потребления парацетамола за последние 50 лет произошло одновременно с увеличением распространенности астмы по всему миру [42]. Анализ экологического состояния на основании данных стран-участников первой фазы исследования ISAAC и Европейского сообщества по изучению здоровья дыхательной системы (ECRHS) [35] выявил положительную связь между потреблением парацетамола на 1 человека и широкой распространенностью астмы у детей и взрослых.

Использование парацетамола на первом году жизни ребенка и в более позднем возрасте связано с риском возникновения астмы, риноконъюнктивита и экземы в возрасте от 6 до 7 лет [43, 44].

Хорошо известно, что методы доставки, органолептические свойства и даже внешний вид лекарственного средства в педиатрии не менее важны, чем само лекарство. Именно от метода доставки во многом зависит эффективность препарата. Маленькие дети на фоне лихорадки часто отказываются не только от еды, но и от приема лекарств. Поэтому в случаях, когда ребенок не может принимать лекарство внутрь из-за тошноты, неспособности глотать или если ему нельзя есть, например, после операции, целесообразно использование лекарственного препарата в виде свечей. Очень часто суппозитории применяются в комбинированной терапии: в течение дня больной получает таблетки или суспензию, а на ночь — свечи, что создает лучший терапевтический эффект благодаря более равномерному и длительному поддержанию концентрации препарата в крови.

Таким образом, у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом жаропонижающая терапия должна назначаться строго индивидуально, с учетом клинических и анамнестических данных. При назначении любого антипиретика необходимо внимательно отнестись к определению дозы лекарственного средства, избегать использования комбинированных препаратов, содержащих более одного жаропонижающего средства, понимать роль дегидратации при рвоте, снижении потребления жидкости, диарее. Кроме того, необходимо отметить, что курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки совершенно недопустимо. Препаратами выбора при лихорадке инфекционно-воспалительного генеза у детей являются парацетамол и ибупрофен.

Впервые опубликовано в журнале «Лечащий врач»,
март 2012, № 3