Мобильная версия

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» 5(8) 2007

Роль интерферонов в защите респираторного тракта. Часть 1. Каскад возбуждения системы интерферонов

Авторы: А.Е. Абатуров, Днепропетровская государственная медицинская академия; Е.И. Юлиш, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Рубрики: Педиатрия/Неонатология, Иммунология

Разделы: Справочник специалиста

В обзоре отражены современные представления о каскаде активации системы интерферонов. Взаимодействие вирусной дцРНК с TLR3 и цитозольными рецепторами RIG-I, MDA-5, протеина F респираторно-синцитиального вируса с TLR-4, вирусной оцРНК с TLR7 и TLR8, CpG бактериальной и вирусной ДНК с TLR9 приводит к возбуждению внутриклеточных сигнальных путей, которые обусловливают синтез IFN-b. IFN-b аутокринно и паракринно активирует рецептор IFN-a/b, что обусловливает синтез фактора транскрипции IRF-7, который активирует транскрипцию генов IFN-a. IFN I типа, IL-18, IL-12 индуцируют продукцию IFN-g NK клетками и хелперами Th1. IFN-a, IFN-g взаимодействуют со специфическими рецепторами интерферонактивируемых клеток, что приводит к усилению транскрипции около 1000 ISG, под влиянием которых находятся механизмы защиты против внутриклеточных инфекционных агентов, процессы воспалительной реакции, иммунного ответа, апоптоза, пролиферации и др.

Ключевые слова

интерферон, рецепторы.

Введение

Развитие острых респираторных вирусных инфекций сопровождается возбуждением Toll-подобных рецепторов (TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 и TLR9) и цитоплазматических РНК геликаз (продукта гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой — RIG-I, продукта гена 5, ассоциированного с дифференцировкой меланомы — MDA-5), активирующих сигнальные пути, которые приводят к транскрипции интерфероновых генов. Интерферон (IFN) — от лат. inter — взаимно, между собой и ferio — поражаю, ударяю [20, 37, 38, 54, 63, 69, 77, 128]. Впервые IFN был открыт в 1957 году A. Isaacs, J. Lindenmann, которые показали, что клетки куриной эмбриональной ткани (хорионаллантоисной оболочки), инфицированные вирусом гриппа, продуцируют белок, препятствующий репликации вирусов [56].

IFN, продукция которых является характерным проявлением респираторных вирусных инфекций, играют существенную роль в становлении противовирусной защиты в начальных стадиях инфекции, в формировании адекватного воспалительного процесса и иммунного ответа [31, 58, 86, 129]. Под влиянием IFN модулируется транскрипция IFN-стимулируемых генов (ISG), которые определяют уровень активности противовирусных механизмов, приводящих к подавлению репликации вирусов, индуцируют процесс элиминации вирусных агентов, усиливают цитотоксическую активность NK-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), оказывают проапоптотическое и иммуномодулирующее действие [12, 27, 30, 34, 63, 68, 83, 90, 92, 114].

Краткая характеристика интерферонов

Полигенное семейство интерферонов, которые относятся к индуцибельным цитокинам, объединяет IFN I, II и III типа (табл. 1).

IFN I типа объединяет 24 изотипа IFN-α (лейкоцитарного IFN), IFN-β (фибробластный IFN), IFN-τ (трофобластный IFN), IFN-ω, IFN-σ, IFN-κ, IFN-ε. В ответ на индукцию патогенассоциированными молекулярными структурами инфекционных агентов (РАМР), особенно вирусными двуцепочечными РНК (дцРНК), все ядерные, в том числе и малодифференцированные клетки организма продуцируют IFN I типа [18, 25, 38, 47, 63, 84]. Однако разные представители группы IFN I типа продуцируются различными клетками. Так, IFN-α и IFN-ω продуцируются гемопоэтическими клетками; IFN-β — фибробластами, гемопоэтическими и эпителиальными клетками; IFN-τ — трофобластами; IFN-κ и IFN-ε — кератиноцитами и клетками плаценты.

Иммунный IFN, или IFN II типа, представлен IFN-γ. Его продукция осуществляется NK (СD16, CD56) клетками, дендритными клетками (DC), CD4 Th1 лимфоцитами, CD8 цитостатическими супрессорными клетками, СD45РА клетками иммунологической памяти, макрофагами и B-клетками при взаимодействии их с митогенами и/или аллергенами. Продукция IFN-γ антигенпрезентирующими клетками (APC) является одним из существеннейших местных факторов активации самих APC и клеток их микроокружения [41, 73, 91, 99, 102, 117, 138, 141]. На ранних стадиях вирусных инфекций, до активации специфического иммунного ответа, продукция IFN-γ NK клетками и APC является важнейшим компонентом, индуцирующим механизмы противовирусной защиты организма [102].

Недавно были идентифицированы IFN III типа (IFN-λ₁/IL-29, IFN-λ₂/IL-28A, IFN-λ₃/IL-28B), которые продуцируются эпителиоцитами респираторного тракта, DC, особенно плазмацитоидными дендритными клетками (pDC), моноцитами и макрофагами в ответ на их возбуждение РАМР инфекционных агентов [7, 49, 84, 108, 132]. Так, продукция IFN III типа активируется вирусными одноцепочечной РНК (оцРНК), дцРНК и CpG ДНК (CpG ДНК — участок ДНК, состоящий из более чем 500 bp (пар оснований), который содержит более 55 % неметилированных цитозин-гуаниновых динуклеотидов), в частности, цитомегаловируса. Гены, кодирующие IFN III типа в отличие от генов IFN I типа содержат интроны. IFN III типа взаимодействуют со специфическим рецептором, состоящим из двух субъединиц, одна субъединица которого принадлежит семейству цитокиновых рецепторов II класса, другая идентична субъединице 2 рецептора IL-10. Уровень экспрессии рецептора IFN III типа существенно отличается в различных тканях организма [6, 48, 59, 126, 143].

В настоящее время идентифицировано 24 гена, кодирующих изотипы IFN-α, по одному гену для IFN-β, IFN-ω, IFN-τ, IFN-σ, IFN-κ, IFN-ε, IFN-γ, IFN-ζ/limitin [79, 112, 124] и три гена для IFN-λ [42, 49]. Гены IFN-a представлены геном непосредственного раннего ответа (IFN-α4), который реагирует на стимул немедленно, и генами с отсроченной реакцией транскрипции (IFN-α2, IFN-α5, IFN-α6, IFN-α8 и др.) [137].

Каскад возбуждения системы интерферонов

Для людей в состоянии здоровья характерен очень низкий уровень концентрации IFN в сыворотке крови, который резко повышается при развитии инфекционного процесса или после стимуляции митогенами и антигенами. Появление IFN в сыворотке крови является маркером активации одной из первых линий защиты, направленной против внутриклеточных инфекционных агентов [16]. Среди клеток, участвующих в интерфероновой системе, условно различают две функциональные группы. Первую группу составляют клетки, которые при индукции РАМР синтезируют IFN, вторую группу — клетки, активируемые IFN. Учитывая аутокринное действие интерферона, интерферонпродуцирующие клетки могут быть и интерферонактивируемыми клетками одновременно, но не все интерферонактивируемые клетки являются интерферонпродуцентами [99].

В основе регуляции интерфероногенеза лежат как положительная обратная связь, обусловленная индукцией синтеза интерферона интерфероном, так и отрицательная обратная связь, характеризующаяся способностью IFN индуцировать синтез супрессоров Jak/STAT пути. Разнонаправленность регулирующих векторов приводит к волнообразному характеру продукции IFN. Каскад активации системы интерферона, развивающийся в течение острой респираторной инфекции, может быть представлен в виде последовательности событий (рис. 1).

Индукция синтеза IFN-β

Взаимодействие вирусной дцРНК с TLR3 и цитозольными рецепторами RIG-I, MDA-5, протеина F респираторно-синцитиального вируса с TLR-4, вирусной оцРНК с TLR7 и TLR8, CpG бактериальной и вирусной ДНК с TLR9 приводит к возбуждению внутриклеточных сигнальных путей, которые обусловливают активацию синтеза IFN-β [24, 35, 45, 52, 71, 82, 89, 93, 110, 131]. Также считают, что некоторые вирусные компоненты непосредственно могут связываться с cis-активными вирусреагирующими элементами (VRE) промоторов генов IFN-β, IFN-α, активируя их транскрипцию [10].

Активированные рецепторы TLR3, TLR4 через адаптерный протеин TRIF (Toll/IL-1R-доменсодержащий адаптерный протеин, индуцирующий IFN-β) взаимодействуют с TBK1 (TANK (TRAF-ассоциированный активатор NF-kB)-связанной киназой-1), индукция которой обусловливает ее ассоциацию с конститутивным фактором транскрипции IRF3. Ассоциация TBK1 и IRF3 сопровождается фосфорилированием серина (Ser386) молекулы IRF3, ведущим к формированию комплекса TRIF/TBK1/IRF3 [38, 130]. Однако для полного фосфорилирования IRF-3 требуется дополнительный сигнал, смодулированный фосфатидилинозитол-3-киназой (PI 3-K) [74]. Фосфорилированный фактор транскрипции IRF-3 димеризуется и импортируется в ядро клетки, где димер IRF-3 взаимодействует с коактиватором p300/CBP и в составе энхансеосомы связывается с интерферончувствительным реагирующим элементом (interferon-stimulated responsive element — ISRE) промотора гена IFN-β, индуцируя процесс транскрипции, в результате которого синтезируется IFN-β. Также димер IRF-3 обусловливает синтез регулятора активации нормальной T-клеточной экспрессии и секреции (RANTES, CCL5) [43, 119, 121]. Необходимо отметить, что для незараженных клеток характерен очень низкий уровень содержания IFN-α и IFN-β [120]. Так, экспрессия гена IFN-β составляет не более одной копии mРНК на 100 000 клеток [53].

Активация IFNAR интерфероном-β и индукция синтеза IRF-7

IFN-β аутокринно и паракринно взаимодействует с клеточными рецепторами IFN-α/β (IFNAR). Рецептор IFNAR состоит из двух субъединиц IFNAR1 и IFNAR2, гены которых расположены на хромосоме 21 (21q22.11) [85]. Субъединица IFNAR1 имеет молекулярную массу 110 kDa, а IFNAR2 может быть представлена двумя формами — IFNAR2b (51 kDa) и IFNAR2c (90–100 kDa). Каждая субъединица рецептора конститутивно связана со специфической тирозиновой киназой Janus (Jak). Субъединица IFNAR1 ассоциирована с Tyk2, IFNAR2 — с Jak1. Субъединица IFNAR2 также ассоциирована с молекулой фактора транскрипции STAT2 (signal transducers and activators of transcription). Взаимодействие IFN-β с IFNAR сопровождается гетеродимеризаций рецепторных субъединиц и молекулы IFN-β с последующим трансфосфорилированием Jak1 и Tyk2. Tyk2 фосфорилирует тирозиновый остаток (Tyr466) субъединицы IFNAR1, формируя новый сайт докинга STAT2, и тирозиновый остаток (Tyr690) STAT2, обусловливая рекрутирование STAT1. Также происходит фосфорилирование тирозинового остатка (Tyr701) STAT1, что индуцирует образование гетеродимера STAT1/STAT2. В дальнейшем гетеродимер STAT1/STAT2 отделяется от рецептора и перемещается к ядру клетки [1, 32, 136]. Фосфорилированные димеры STAT1 и STAT2 транслоцируются в ядро клетки и ассоциируются с протеином р48 (IRF9), организуя гетерокомплекс, получивший название «IFN-стимулируемый генный фактор 3» (IFN-stimulated gene factor 3 — ISGF-3). STAT1 является пассивным компонентом фактора ISGF-3, IRF-9 (транскрипционно неактивный в отсутствие STAT) привносит ДНК-связывающую специфичность, STAT2 определяет уровень транскрипционной активности фактора ISGF-3 и связывается с коактиваторами CREB-связанным протеином (CBP)/p300 и GCN5 [94]. Под влиянием гистоновой ацетилтрансферазной активности коактиватора CBP/p300 происходит ацетилирование гистонового белка H3, что усиливает транскрипционную активность фактора ISGF-3 [44, 133]. Однако, в отличие от общепринятого мнения об усилении транскрипционной активности при ацетилировании лизиновых остатков и ее ингибировании деацетилированием лизиновых остатков гистоновых белков [4], было показано, что гистоновая деацетилаза HDAC6 является коактиватором фактора ISGF-3 [75, 98]. Фактор ISGF-3, взаимодействуя с консенсусной последовательностью AGTTTCNNTTTCNPy — ISRE промотора гена, активирует синтез фактора транскрипции IRF-7. Фактор транскрипции IRF-7 первично был описан как фактор, который способен связываться и ингибировать Qp промоторную область гена EBNA-1 [24, 33, 39, 62].

Индукция синтеза IFN-α

Начальный период острых инфекционных, прежде всего вирусных заболеваний респираторного тракта характеризуется продукцией эпителиоцитами слизистой оболочки, альвеолярными макрофагами IFN-β и раннего IFN-4α, транскрипция генов которого обусловлена трансактивностью фактора IRF3, который экспрессирован конститутивно [10, 14, 87, 118]. Особую роль в раннем интерфероногенезе играют pDC, возбуждение TLR7, TLR9 которых вызывает немедленную продукцию IFN-α за счет конститутивной экспрессии IRF-7 [15, 22, 55, 106].

Продуцируемый под воздействием IFN-β фактор транскрипции IRF-7, взаимодействуя с киназой TBK1 или фактором TRAF, приобретает активную форму, гетеродимеризуется и перемещается в ядро клетки, где, связываясь с энхансерами генов-мишеней, обеспечивает продукцию поздних IFN-α (а также IFN-β). Поэтому в более позднем периоде развития инфекционного процесса наблюдается повышение концентрации IFN-α2, IFN-α5, IFN-α6, IFN-α8 и др. [10].

Индукция синтеза IFN-γ

Основными индукторами продукции IFN-γ NK клетками и хелперами Th1 являются IFN I типа, IL-18, IL-12, синтез которых обусловлен возбуждением TLR макрофагов и эпителиоцитов РАМР инфекционных агентов. Активация синтеза IFN-γ также может быть связана с индукцией рецепторов Т-лимфоцитов (TCR) и рецепторов NK клеток [5, 28, 101].

IL-12, IL-18 взаимодействуют с соответствующими рецепторами. Цитокинсвязывающие субъединицы обоих рецепторов (12Rβ₁, IL-18Ra) конститутивно экспрессированы на Т-лимфоцитах (CD4, CD8), NK клетках. Возбуждение данных цитокиновых рецепторов приводит к продукции IFN-γ антигеннезависимым способом [109]. IFN-γ-индуцирующее влияние IL-12 зависит от активности процессинга прекурсора IL-18 [32, 46]. NK клетки, продуцирующие IFN-γ, обнаруживаются в легочной ткани уже через 48 часов после начала респираторной вирусной инфекции, и их представительство быстро увеличивается в слизистой оболочке и бронхиальном секрете респираторного тракта в течение первых 3–4 дней заболевания [4, 21, 67, 72, 78, 123]. Продукция IFN-γ хелперами Th1 в основном связана с активацией фактора транскрипции STAT4 [100, 107]. Однако в активации транскрипции гена IFN-γ участвуют и другие факторы транскрипции, так как IFN-γ-регулируемый регион в ДНК Th1 клетках, кроме связывающих участков STAT4, содержит связывающие участки для NF-κB, эомезодермина, T-bet (T-box expressed in T cells) и потенциального интерактивного партнера T-bet — Hlx [19, 23, 36, 40, 88, 107, 116].

Активация IFNAR интерфероном-α и IFNGR интерфероном-γ

Продуцируемые IFN-α, IFN-γ взаимодействуют со специфическими рецепторами интерферонактивируемых клеток.

Активация IFNAR интерфероном-α. IFN-α, взаимодействуя с IFNAR интерферонактивируемых клеток, индуцирует рецепторные тирозиновые киназы Jak1 и Tyk2, которые запускают несколько сигнальных каскадов. Киназа Jak1 фосфорилирует: 1) факторы транскрипции STAT, что способствует формированию фактора ISGF-3, который, перемещаясь в ядро клетки, возбуждает ISG; 2) субстрат-1 инсулинового рецептора (insulin receptor substrate-1 — IRS-1), который активирует p85 регуляторную субъединицу PI 3-K. В свою очередь, PI 3-K регулирует активность сериновой киназы p70S6, фосфорилирующей 40S рибосомальный S6 протеин, который играет определяющую роль в процессе трансляции и регуляции клеточного цикла. Рецепторсвязанная киназа Tyk2 фосфорилирует тирозиновый остаток продукта протоонкогена Vav (р95Vav), формируя устойчивый IFNAR-ассоциированный комплекс Tyk2/р95Vav [2, 3, 70, 97, 111]. Считают, что фосфорилирование р95Vav обусловливает проявление антипролиферативного действия IFN-α [135]. Фосфорилированный рVav, возбуждая Rac1, регулирует активность митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK) р38, которая участвует как в организации тримера STAT1/STAT2/IRF-9, так и в процессе активации АР-1 [95, 127]. MAPK р38 проявляет активность уже через 3 часа после инфицирования [51]. Показано, что сигнальный р38 путь вносит существенный вклад в развитие противовирусных и антипролиферативных (в отношении эритроидных и миелоидных предшественников) эффектов IFN-α. После взаимодействия IFN-α с IFNAR рецепторсвязанная киназа Tyk2 также может ассоциироваться с p59 (fyn), который взаимодействует с протоонкогеном c-cbl. Активация р59 является общим сигнальным путем возбуждения IFN-α и IFN-γ. Индукция Tyk2 приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков CrkL, CrkII, которые играют существенную роль в проявлении супрессирующих эффектов IFN-α на пролиферацию эритроидных и миелоидных предшественников [135].

Стимуляция IFN-α через неопределенные механизмы сопровождается деацетилированием лизиновых остатков гистонового белка Н4 и ассоциацией факторов транскрипции STAT1, STAT2 с гистоновой деацетилазой (HDAC1). Отсутствие гистоновых деацетилаз практически полностью блокирует неспецифическую противовирусную защиту [75].

Активация IFNGR интерфероном-γ. IFN-γ взаимодействует со специфический IFN-γ рецептором (IFNGR), который состоит из двух пар субъединиц — двух субъединиц IFNGR1/CD119 (90 kDa) и двух субъединиц IFNGR2 (62 kDa). Гены, кодирующие синтез IFNGR1, расположены на хромосоме 6 (6q23–q24), IFNGR2 — на хромосоме 21 (21q22.11) [8]. Количество IFNGR1 всегда избыточно относительно содержания субъединиц IFNGR2, в связи с чем IFNGR2 является фактором, который лимитирует действие IFN-γ. IFNGR принадлежит ко II классу цитокиновых рецепторов. Интрацеллюлярная область каждой субъединицы IFNGR конститутивно связана с тирозиновыми киназами Jak: IFNGR1 — с Jak1, IFNGR2 — с Jak2 [8, 122].

Существовало представление, что формирование рецептора IFNGR происходит после первичного взаимодействия IFN-γ с внеклеточной областью гомодимера субъединицы IFNGR1. В настоящее время продемонстрировано, что IFNGR предсформирован до взаимодействия с IFN-γ и состоит из аутоассоциированных 2 субъединиц IFNGR1 и 2 субъединиц IFNGR2 [103]. Ассоциация экстрацеллюлярного домена субъединиц IFNGR1 с IFN-g приводит к конформационным изменениям интрацеллюлярной области, которые обусловливают аутофосфорилирование Jak2 и последующее трансфосфорилирование ею Jak1. Активированная Jak1 фосфорилирует тирозиновые аминокислотные остатки (Tyr⁴⁴⁰– Tyr⁴⁴⁴) C-терминальных регионов обеих субъединиц IFNGR1, формируя два смежных сайта, к которым прикрепляются две молекулы STAT1a [102]. Рекрутирование пары молекул STAT1a сопровождается фосфорилированием тирозиновых остатков (Tyr⁷⁰¹) их C-терминального домена, вероятно, при помощи Jak2. Этот процесс фосфорилирования вызывает диссоциацию гомодимера STAT1a от IFNGR [61, 125]. Процесс фосфорилирования Jak1, Jak2, IFNGR1 и STAT1 происходит в течение одной минуты после взаимодействия рецептора с IFN-γ. Освобождение STAT1 приводит к формированию комплексов STAT1/STAT1, STAT1/STAT1/IRF-9 и STAT1/STAT2/IRF-9 (ISGF3), которые транслоцируются в ядро клетки [102]. В последнее время было установлено, что молекула человеческого IFN-γ в C-терминальном регионе содержит аминокислотные последовательности ядерной локализации (nuclear localization sequences — NLS) [60]. Согласно представлениям P.S. Subramaniam и соавт. [113], взаимодействие IFN-γ с субъединицей IFNGR1 обусловливает эндоцитоз комплекса IFN-γ/IFNGR. Комплекс IFN-γ/IFNGR1/STAT1 транслоцируется через ядерную пору в ядро клетки, а субъединица IFNGR2 рециркулирует к поверхности мембраны клетки. Дефицит IFNGR1 обусловливает высокую селективную восприимчивость детей к малопатогенным микобактериям — вакцинальной bacillus Calmette-Guerin [57]. У детей с дефицитарной продукцией IFN-γ наблюдается снижение мобильности нейтрофилов, активности NK клеток [140].

Активный гомодимерный фактор транскрипции STAT1α (γ-IFN activation factor — GAF) транслоцируется в ядро клетки и взаимодействует с γ-активируемой последовательностью TTCN(2-4)GAA (GAS), вызывая в клетках организма транскрипцию IFN-γ-индуцибельных генов [13, 19, 26, 40, 107]. IFN-γ-индуцированная транскрипция возникает в течение 15–30 мин после воздействия IFN-γ [102].

В результате возбуждения IFNAR интерфероном-α и IFNGR интерфероном-γ происходит индукция около 1000 генов.

Индукция синтеза IFN III типа

Показано, что эпителиоциты слизистой оболочки респираторного тракта после взаимодействия с РАМР инфекционных агентов способны к продукции достаточного количества IL28, IL-29 для ограничения процесса распространения вирусов, в частности вирусов гриппа [132]. IFN III типа, взаимодействуя со своим рецептором, активируют сигнальный Jak/STAT путь и таким образом вносят свой вклад в противовирусную защиту организма [11, 42, 48, 49, 96, 132, 139].

Супрессия синтеза IFN

Факторами, подавляющими синтез IFN, являются супрессоры Jak/STAT пути — супрессор цитокинового сигнального каскада 3 (SOCS3 или SSI-3 (STAT-индуцированный STAT ингибитор), ATOD4, CIS3, Cish3, MGC71791), протеиновый ингибитор STAT (PIAS), UBP43. Учитывая, что их продукция индуцируется действием IFN, они действуют как факторы отрицательной обратной связи регуляции синтеза IFN [66, 99, 106, 115, 142]. Ингибиторами продукции IFN-γ также являются IL-4, IL-10, TGF-β и глюкокортикоиды [102]. Синтез IFN-α pDC блокируется TNF [9].

Установлено, что мыши с нокаутным геном IFN-β, IFNAR, фактором транскрипции STAT1, STAT2 высоко- восприимчивы к вирусным инфекциям; с нокаутным геном рецептора IFN-γ — отличаются низкой резистентностью к разнообразным бактериальным инфекционным агентам, герпесвирусу, вирусу коровьей оспы; а с нокаутным геном Jak — погибают в эмбриональном периоде или в первые часы жизни [50, 81].

Заключение

Таким образом, в состоянии здоровья характерен очень низкий уровень содержания IFN-α и IFN-β в сыворотке крови. Экспрессия гена IFN-β составляет не более одной копии mРНК на 100 000 клеток. Взаимодействие вирусной дцРНК с TLR3 и цитозольными рецепторами RIG-I, MDA-5, протеина F респираторно-синцитиального вируса с TLR-4, вирусной оцРНК с TLR7 и TLR8, CpG бактериальной и вирусной ДНК с TLR9 приводит к возбуждению внутриклеточных сигнальных путей, которые обусловливают синтез IFN-β.

IFN-β аутокринно и паракринно активирует рецептор IFN-α/β, что обусловливает внутриклеточную организацию гетерокомплекса ISGF-3. Фактор ISGF-3, взаимодействуя с ISRE, активирует синтез фактора транскрипции IRF-7. Продуцируемый под воздействием IFN-β фактор транскрипции IRF-7 гетеродимеризуется и перемещается в ядро клетки, где, связываясь с энхансерами генов-мишеней, обеспечивает продукцию IFN-α.

IFN I типа, IL-18, IL-12 индуцируют продукцию IFN-γ NK клетками и хелперами Th1. Продукция IFN-γ хелперами Th1 связана с возбуждением преимущественно фактора транскрипции STAT4.

IFN-α, IFN-g взаимодействуют со специфическими рецепторами интерферонактивируемых клеток, что приводит к усилению транскрипции около 1000 ISG, под влиянием которых находятся механизмы защиты против внутриклеточных инфекционных агентов, процессы воспалительной реакции, иммунного ответа, апоптоза, пролиферации и другие.

Список литературы

1. Aaronson D.S., Horvath C.M. A road map for those who don’t know JAK-STAT // Science. — 2002. — Vol. 296. — P. 1653-1655.

2. Lekmine F., Uddin S., Sassano A. et al. Activation of the p70 S6 kinase and phosphorylation of the 4E-BP1 repressor of mRNA translation by type I interferons // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 27772-27780.

3. Adam L., Bandyopadhyay D., Kumar R. Interferon-alpha signaling promotes nucleus-to-cytoplasmic redistribution of p95Vav, and formation of a multisubunit complex inVolving Vav, Ku80, and Tyk2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — Vol. 267. — P. 692-696.

4. Agalioti T., Chen G., Thanos D. Deciphering the transcriptional histone acetylation code for a human gene // Cell. — 2002. — Vol. 111. — P. 381-392.

5. Akira S. The role of IL-18 in innate immunity // Curr. Opin. Immunol. — 2000. — Vol. 12. — P. 59-63.

6. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 // Nature. — 2001. — Vol. 413. — P. 732-738.

7. Ank N., West H., Paludan S.R. IFN-l: novel antiviral cytokines // J. Interferon. Cytokine Res. — 2006. — Vol. 26. — P. 373-379.

8. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN γ receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling // Annu. Rev. Immunol. — 1997. — Vol. 15. — P. 563-591.

9. Banchereau J., Pascual V. Type I Interferon in Systemic Lupus Erythematosus and Other Autoimmune Diseases // Immunity. — 2006 — Vol. 25, № 3. — P. 383-392.

10. Barnes B.J., Field A.E., Pitha-Rowe P.M. Virus-induced Heterodimer Formation between IRF-5 and IRF-7 Modulates Assembly of the IFNA Enhanceosome in Vivo and Transcriptional Activity of IFNA Genes // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, Issue 19. — P. 16630-16641.

11. Bartlett N.W., Buttigieg K., Kotenko S.V., Smith G.L. Murine interferon lambdas (type III interferons) exhibit potent antiviral activity in vivo in a poxvirus infection model // J. Gen. Virol. — 2005. — Vol. 86, Pt. 6. — P. 1589-1596.

12. Boyton R.J., Openshaw P.J. Pulmonary defences to acute respiratory infection // Br. Med. Bull. — 2002. — Vol. 61. — P. 1-12.

13. Brierley M.M., Marchington K.L., Jurisica I., Fish E.N. Identification of GAS-dependent interferon-sensitive target genes whose transcription is STAT2-dependent but ISGF3-independent // FEBS J. — 2006. — Vol. 273, № 7. — P. 1569-1581.

14. Caillaud A., Hovanessian A.G., Levy D.E., Mariе I.J. Regulatory Serine Residues Mediate Phosphorylation-dependent and Phosphorylation-independent Activation of Interferon Regulatory Factor 7 // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, Issue 18. — P. 17671-17677

15. Cao W., Liu Y.J. Innate immune functions of plasmacytoid dendritic cells // Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, № 1. — P. 24-30.

16. Chadha K.C., Ambrus J.L. Jr., Dembinski W., Ambrus J.L.Sr. Interferons and Interferon Inhibitory Activity in Disease and Therapy // Exp. Biol. Med. — 2004. — Vol. 229. — P. 285-290.

17. Lasfar A., Lewis-Antes A., Smirnov S.V. et al. Exhibit Antitumor Activity against B16 Melanoma // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P. 4468-4477.

18. Chen J., Baig E., Fish E.N. Diversity and relatedness among the type I interferons // J. Interferon. Cytokine Res. — 2004. — Vol. 24. — P. 687-698.

19. Chesler D.A., Reiss C.S. The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system // Cytokine Growth Factor Rev. — 2002. — Vol. 13, № 6. — Р. 441-454.

20. Colonna M. TLR pathways and IFN-regulatory factors: to each its own // Eur. J. Immunol. — 2007. — Vol. 37, № 2. — P. 306-309.

21. Chaudhry U.I., Kingham T.P., Plitas G. et al. Combined Stimulation with Interleukin-18 and CpG Induces Murine Natural Killer Dendritic Cells to Produce IFN-γ and Inhibit Tumor Growth // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, № 21. — P. 10497-10504.

22. Izaguirre A., Barnes B.J., Amrute S. et al. Comparative analysis of IRF and IFN-α expression in human plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells // J. Leukoc. Biol. — 2003. — Vol. 74. — P. 1125-1138.

23. Pearce E.L., Mullen A.C., Martins G.A. et al. Control of effector CD8+ T cell function by the transcription factor Eomesodermin // Science. — 2003. — Vol. 302. — P. 1041-1043.

24. Conzelmann K.-K. Transcriptional Activation of Alpha/Beta Interferon Genes: Interference by Nonsegmented Negative-Strand RNA Viruses // J. Virol. — 2005. — Vol. 79, № 9. — P. 5241-5248.

25. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Type I interferons // Int. Rev. Immunol. — 1998. — Vol. 17. — P. 53-73.

26. Decker T., Kovarik P., Meinke A. GAS elements: a few nucleotides with a major impact on cytokine-induced gene expression // J. Interferon Cytokine Res. — 1997. — Vol. 17. — P. 121-134.

27. Diaz-Guerra M., Rivas C., Esteban M. Activation of the IFN-inducible enzyme RNase L causes apoptosis of animal cells // Virology. — 1997. — Vol. 236. — P. 354-363.

28. Golab J., Zagozdzon Stoklosal T., Kaminski R. et al. Direct stimulation of macrophages by IL-12 and IL-18 — a bridge too far? // Immunol. Lett. — 2000. — Vol. 72. — P. 153-157.

29. Chen Y., Green J.A., Antoniou E. et al. Effect of Interferon-{tau} Administration on Endometrium of Nonpregnant Ewes: A Comparison with Pregnant Ewes // Endocrinology. — 2006. — Vol. 147, № 5. — P. 2127-2137.

30. Veer M.J. de, Holko M., Frevel M. et al. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays // J. Leukocyte Biol. — 2001. — Vol. 69. — P. 912-920.

31. Garcіa-Sastre A., Biron C.A. Type 1 Interferons and the Virus-Host Relationship: A Lesson in Detente // Science. — 2006. — Vol. 312, № 5775. — P. 879-882.

32. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures // J. Gen. Virol. — 2000. — Vol. 81. — P. 2341-2364.

33. Grandvaux N., tenOever B.R., Servant M.J., Hiscott J. The interferon antiviral response: from viral invasion to evasion // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 15. — P. 259-267.

34. Hengel H., Koszinowski U.H., Conzelmann K.K. Viruses know it all: new insights into IFN networks // Trends. Immunol. — 2005. — Vol. 26, № 7. — P. 396-401.

35. Hiscott J. Another detour on the Toll road to the interferon antiviral response // Nat. Struct. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 11. — P. 1028-1030.

36. Mullen A.C., Hutchins A.S., High F.A. et al. Hlx is induced by and genetically interacts with T-bet to promote heritable Th1 gene induction // Nat. Immunol. — 2002. — Vol. 3. — P. 652-658.

37. Hoene V., Peiser M., Wanner R. Human monocyte-derived dendritic cells express TLR9 and react directly to the CpG-A oligonucleotide D19 // J. Leukoc. Biol. — 2006. — Vol. 80, № 6. — P. 1328-1336.

38. Honda K., Takaoka A., Taniguchi T. Type I Inteferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors // Immunity. — 2006. — Vol. 25, № 3. — P. 349-360.

39. Honda K., Yanai H., Takaoka A., Taniguchi T. Regulation of the type I IFN induction: a current view // Int. Immunol. — 2005. — Vol. 17, № 11. — P. 1367-1378.

40. Horvath C.M. STAT proteins and transcriptional responses to extracellular signals // Trends Biochem. Sci. — 2000. — Vol. 25. — P. 496-502.

41. Frucht D.M., Fukao T., Bogdan C. et al. IFN-γ production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 556-560.

42. Kotenko S.V., Gallagher G., Baurin V.V. et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4, № 1. — P. 8-9.

43. McWhirter S.M., Fitzgerald K.A., Rosains J. et al. IFN-regulatory factor 3-dependent gene expression is defective in Tbk1-deficient mouse embryonic fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 233-238.

44. Paulson M., Press C., Smith E. et al. IFN-stimulated transcription through a TBP-free acetyltransferase complex escapes viral shutoff // Nat. Cell Biol. — 2002. — Vol. 4. — P. 140-147.

45. Fitzgerald K.A., McWhirter S.M., Faia K.L. et al. IKKe and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 491-496.

46. Xing Z., Zganiacz A., Wang J. et al. IL-12 independent Th1-type immune responses to respiratory viral infection: requirement of IL-18 for IFN-gamma release in the lung but not for the differentiation of viral-reactive Th1-type lymphocytes // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. — P. 2575-2584.

47. Numasaki M., Tagawa M., Iwata F. et al. IL-28 Elicits Antitumor Responses against Murine Fibrosarcoma // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178, № 8. — P. 5086-5098.

48. Brand S., Beigel F., Olszak T. et al. The novel lambda-interferons IL-28A and IL-29 mediate proinflammatory, antiproliferative, and antiviral signals in intestinal epithelial cells // Gastroenterology — 2005. — Vol. 129. — P. 371.

49. Sheppard P., Kindsvogel W., Xu W. et al. IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4, № 1. — P. 63-68.

50. Deonarain R., Alcami A., Alexiou M. et al. Impaired antiviral response and alpha/beta interferon induction in mice lacking beta interferon // J. Virol. — 2000. — Vol. 74. — P. 3404-3409.

51. Galdiero S., Vitiello M., D’Isanto M. et al. Induction of signaling pathways by herpes simplex virus type 1 through glycoprotein H peptides // Biopolymers. — 2004. — Vol. 76. — P. 494-502.

52. Diebold S.S., Kaisho T., Hemmi H. et al. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA // Science. — 2004. — Vol. 303. — P. 1529-1531.

53. Tovey M.G., Streuli M., Gresser I. et al. Interferon messenger RNA is produced constitutively in the organs of normal individuals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987. — Vol. 84. — P. 5038-5042.

54. Imaizumi T., Hatakeyama M., Yamashita K. et al. Interferon-g induces retinoic acid-inducible gene-I in endothelial cells // Endothelium. — 2004. — Vol. 11. — P. 169-173.

55. Kawai T., Sato S., Ishii K.J. et al. Interferon-α induction through Toll-like receptors in Volves a direct interaction of IRF7 with MyD88 and TRAF6 // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5. — P. 1061-1068.

56. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon // Proc. R. Soc. London Ser. B. — 1957. — Vol. 147. — P. 258-267.

57. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi-Cherradi S., Casanova J. L. Infections in IFNGR-1-deficient children // J. Interferon Cytokine Res. — 1997. — Vol. 17, № 10. — P. 583-587.

58. Kroegel C., Mock B., Reissig A., Bouros D. Interferons and Their Application in Lung Diseases // Chest. — 2003. — Vol. 124, № 6. — P. 2406-2407.

59. Ank N., West H., Bartholdy C. et al. Lambda Interferon (IFN-λ), a Type III IFN, Is Induced by Viruses and IFNs and Displays Potent Antiviral Activity against Select Virus Infections In Vivo // J. Virol. — 2006. — Vol. 80, № 9. — P. 4501-4509.

60. Larkin J. 3rd, Johnson H.M., Subramaniam P.S. Differential nuclear localization of the IFNGR-1 and IFNGR-2 subunits of the IFN-gamma receptor complex following activation by IFN-gamma // J. Interferon Cytokine Res. — 2000. — Vol. 20, № 6. — P. 565-576.

61. Levy D.E., Darnell J.E. Jr. Stats: transcriptional control and biological impact // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2002. — Vol. 3. — P. 651-662.

62. Levy D.E., Marie I., Smith E., Prakash A. Enhancement and diversification of IFN induction by IRF-7-mediated positive feedback // J. Interferon Cytokine Res. — 2002. — Vol. 22. — P. 87-93.

63. Lopez C.B., Yount J.S., Hermesh T., Moran T.M. Sendai Virus Infection Induces Efficient Adaptive Immunity Independently of Type I Interferons // J. Virol. — 2006. — Vol. 80. — P. 4538-4545.

64. Lopez C.B., Yount J.S., Moran T.M. Toll-like receptor-independent triggering of dendritic cell maturation by viruses // J. Virol. — 2006. — Vol. 80, № 7. — P. 3128-3134.

65. Lоvgren T. Endogenous Type I Interferon Inducers in Systemic Autoimmune Diseases // Acta universitatis upsaliensis. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 180. — UPPSALA, 2006. — 55 p.

66. Malakhova O.A., Kim K.I., Luo J.K. et al. UBP43 is a novel regulator of interferon signaling independent of its ISG15 isopeptidase activity // EMBO J. — 2006. — Vol. 25. — P. 2358-2367.

67. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. — 2004. — Vol. 24, № 8. — P. 439-454.

68. Message S.D., Johnston S.L. Host defense function of the airway epithelium in health and disease: clinical background // J. Leukoc. Biol. — 2004. — Vol. 75, № 1. — P. 5-17.

69. Meylan E., Tschopp J. Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses // Mol. Cell. — 2006. — Vol. 22, № 5. — P. 561-569.

70. Micouin A., Wietzerbin J., Steunou V., Martyre M.C. p95 (vav) associates with the type I interferon (IFN) receptor and contributes to the antiproliferative effect of IFNα in megakaryocytic cell lines // Oncogene. — 2000. — Vol. 19. — P. 387-394

71. Miettinen M., Sareneva T., Julkunen I., Matikainen S. IFNs activate Toll-like receptor gene expression in viral infections // Genes Immun. — 2001. — Vol. 2. — P. 349-355.

72. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Direct stimulation of macrophages by IL-12 and IL-18 — a bridge built on solid ground // Immunol. Lett. — 2001. — Vol. 75. — P. 159-160.

73. Pillarisetty V.G., Katz S.C., Bleier J.I. et al. Natural Killer Dendritic Cells Have Both Antigen Presenting and Lytic Function and in Response to CpG Produce IFN-γ via Autocrine IL-12 //J. Immunol. — 2005. — Vol. 174, № 5. — P. 2612-2618.

74. Sarkar S.N., Peters K.L., Elco C.P. et al. Novel roles of TLR3 tyrosine phosphorylation and PI3 kinase in double-stranded RNA signaling // Nat. Struct. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 11. — P. 1060-1067.

75. Nusinzon I., Horvath C.M. Interferon-stimulated transcription and innate antiviral immunity require deacetylase activity and histone deacetylase 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, № 25. — P. 14742-14747.

76. Nusinzon I., Horvath C.M. Positive and Negative Regulation of the Innate Antiviral Response and Beta Interferon Gene Expression by Deacetylation // Mol. Cell Biol. — 2006. — Vol. 26, № 8. — P. 3106-3113.

77. Onomoto K., Yoneyama M., Fujita T. Recognition of viral nucleic acids and regulation of type I IFN expression // Nippon Rinsho. — 2006. — Vol. 64, №7. — P. 1236-1243.

78. Openshaw P.J.M. Potential therapeutic implications of new insights into respiratory syncytial virus disease // Respirat. Res. — 2002. — Vol. 3, Suppl 1. — P. S15-S20.

79. Oritani K., Kanakura Y. IFN-ζ/limitin: a member of type I IFN with mild lympho-myelosuppression // J. Cell Mol. Med. — 2005. — Vol. 9, № 2. — P. 244-254.

80. Oritani K., Tomiyama Y. Interferon-ζ/limitin: novel type I interferon that displays a narrow range of biological activity // Int. J. Hematol. — 2004. — Vol. 80, № 4. — P. 325-331.

81. Parmar S., Platanias L.C. Interferons: mechanisms of action and clinical applications // Curr. Opin. Oncol. — 2003. — Vol. 15. — P. 431-439.

82. Kurt-Jones E.A., Popova L., Kwinn L. et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus // Nat. Immunol. — 2000. — Vol. 1. — P. 398-401.

83. Peebles R.S. Jr, Graham B.S. Pathogenesis of respiratory syncytial virus infection in the murine model // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, № 2. — P. 110-115.

84. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunol. Rev. — 2004. — Vol. 202. — P. 8-32.

85. Prejean C., Colamonici O.R. Role of the cytoplasmic domains of the type I interferon receptor subunits in signaling // Semin. Cancer Biol. — 2000. — Vol. 10. — P. 83-92.

86. Price G.E., Gaszewska-Mastarlarz A., Moskophidis D. The Role of Alpha/Beta and Gamma Interferons in Development of Immunity to Influenza A Virus in Mice // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, № 9. — P. 3996-4000.

87. Civas A., Genin P., Morin P. et al. Promoter organization of the interferon-A genes differentially affects virus-induced expression and responsiveness to TBK1 and IKKepsilon // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, № 8. — P. 4856-4866.

88. Ramana C.V., Gil M.P., Schreiber R.D., Stark G.R. STAT1-dependent and -independent pathways in IFN-γ-dependent signaling // Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23. — P. 96-101.

89. Lund J.M., Alexopoulou L., Sato A. et al. Recognition of single-stranded RNA viruses by Toll-like receptor 7 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 5598-5603.

90. Gifford C.A., Racicot K., Clark D.S. et al. Regulation of Interferon-Stimulated Genes in Peripheral Blood Leukocytes in Pregnant and Bred, Nonpregnant Dairy Cows // J. Dairy Sci. — 2007. — Vol. 90. — P. 274-280.

91. Nardelli B., Zaritskaya L., Semenuk M. et al. Regulatory effect of IFN-kappa, a novel type I IFN, on cytokine production by cells of the innate immune system // J. Immunol. — 2002. — Vol. 169. — P. 4822-4830.

92. Revel M., Chebath J. Interferon-activated genes // TIBS. — 1986. — Vol. 11. — P. 166-170.

93. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P. RIG-I-Mediated Antiviral Responses to Single-Stranded RNA Bearing

5'-Phosphates // Science. — 2006. — Vol. 314. — P. 997-1001.

94. Lau J.F., Nusinzon I., Burakov D. et al. Role of metazoan mediator proteins in interferon-responsive transcription // Mol. Cell. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 620-628.

95. Li Y., Sassano A., Majchrzak B. et al. Role of p38 Map Kinase in Type I Interferon Signaling // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, Issue 2. — P. 970-979.

96. Dumoutier L., Tounsi A., Michiels T. et al. Role of the interleukin (IL)-28 receptor tyrosine residues for antiviral and antiproliferative activity of IL-29/interferon-l1: similarities with type I interferon signaling // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 32269-32274.

97. Russell-Harde D., Wagner T.C., Rani M.R.S. et al. Role of the Intracellular Domain of the Human Type I Interferon Receptor 2 Chain (IFNAR2c) in Interferon Signaling. Expression of Ifnar2c Truncation Mutants in U5a Cells // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, Issue 31. — P. 23981-23985.

98. Sakamoto S., Potla R., Larner A.C. Histone deacetylase activity is required to recruit RNA polymerase II to the promoters of selected interferon-stimulated early response genes // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 40362-40367.

99. Samuel C.E. Antiviral Actions of Interferons // Clin. Microbiol. Rev. — 2001. — Vol. 14, № 4. — P. 778-809.

100. Schindler H., Lutz M.B., Rollinghoff M., Bogdan C. The production of IFN-γ by IL-12/IL-18-activated macrophages requires STAT4 signaling and is inhibited by IL-4 // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 3075-3082.

101. Schleicher U., Hesse A., Bogdan C. Minute numbers of contaminant CD8+ T cells or CD11b+CD11c+ NK cells are the source of IFN-γ in IL-12/IL-18-stimulated mouse macrophage populations // Blood. — 2005. — Vol. 105, № 3. — P. 1319-1328.

102. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-γ: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukocyte Biol. — 2004. — Vol. 75. — P. 163-189.

103. Krause C.D., Mei E., Xie J. et al. Seeing the light: preassembly and ligand-induced changes of the interferon gamma receptor complex in cells // Mol. Cell. Proteomics. — 2002. — Vol. 1. — P. 805-815.

104. Sen G.C. Viruses and interferons // Annu. Rev. Microbiol. — 2001. — Vol. 55. — P. 255-281.

105. Seya T., Shingai M., Matsumoto M. Toll-like receptors that sense viral infection // Uirusu. — 2004. — Vol. 54, № 1. — P. 1-8.

106. Shuai K., Liu B. Regulation of gene-activation pathways by PIAS proteins in the immune system // Nat. Rev. Immunol. — 2005. — Vol. 5. — P. 593-605.

107. Murphy K.M., Ouyang W., Farrar J.D. et al. Signaling and transcription in T helper development // Annu. Rev. Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 451-494.

108. Siren J., Pirhonen J., Julkunen I., Matikainen S. IFN-α regulates TLR-dependent gene expression of IFN-α, IFN-β, IL-28, and IL-29 // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 1932-1937.

109. Arquer G.R. de, Pena R., Cabrera C. et al. Skewed expression and up-regulation of the IL-12 and IL-18 receptors in resting and activated CD4 T cells from HIV-1-infected patients // J. Leukoc. Biol. — 2007. — Vol. 82. — P. 1-7.

110. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor 7 and 8 // Science. — 2004. — Vol. 303. — P. 1526-1529.

111. Nguyen V.-P., Saleh A.Z.M., Arch A.E. et al. Stat2 Binding to the Interferon-alpha Receptor 2 Subunit Is Not Required for Interferon-alpha Signaling // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 12. — P. 9713-9721.

112. Diaz M.O., Pomykala H.M., Bohlander S.K. et al. Structure of the human Type I interferon gene cluster determined from a YAC clone contig // Genomics. — 1994. — Vol. 22. — P. 540-542.

113. Subramaniam P.S., Torres B.A., Johnson H.M. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors // Cytokine. — 2001. — Vol. 15. — P. 175-187.

114. Spann K.M., Tran K.C., Chi B. et al. Suppression of the induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages // J. Virol. — 2004. — Vol. 78. — P. 4363-4369.

115. Fenner J.E., Starr R., Cornish A.L. et al. Suppressor of cytokine signaling 1 regulates the immune response to infection by a unique inhibition of type 1 interferon activity // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7. — P. 33-39.

116. Szabo S.J., Sullivan B.M., Peng S.L., Glimcher L.H. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — P. 713-758.

117. Takaoka A., Yanai H. Interferon signalling network in innate defence // Cell Microbiol. — 2006. — Vol. 8. — P. 907-922.

118. Tamura S., Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa // Jpn. J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 57, № 6. — P. 236-247.

119. Taniguchi T. Type I Inteferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors // Immunity. — 2006. — Vol. 25, № 3. — P. 349-360.

120. Taniguchi T., Takaoka A. A weak signal for strong responses: IFN-α/β revisited // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 2. — P. 378-386.

121. Taniguchi T., Takaoka. A. The interferon-α/β system in antiviral responses: a multimodal machinery of gene regulation by the IRF family of transcription factors // Curr. Opin. Immunol. — 2002. — Vol. 14. — P. 111-116.

122. Tau G., Rothman P. Biologic function of the IFNG receptor // Allergy. — 1999. — Vol. 54. — P. 1233-1251.

123. Teixeira L.K., Fonseca B.P., Barboza B.A., Viola J.P. The role of interferon-gamma on immune and allergic responses // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. — 2005. — Vol. 100, Suppl. 1. — P. 137-144.

124. Roberts R.M., Liu L., Guo Q. et al. The evolution of the type I interferons // J. Interferon Res. — 1998. — Vol. 18. — P. 805-816.

125. Steiner E., Holzmann K., Pirker C. et al. The major vault protein is responsive to and interferes with interferon-γ-mediated STAT1 signals // J. Cell Sci. — 2006. — Vol. 119, № 3. — P. 459-469.

126. Brand S., Beigel F., Olszak T. et al. IL-28A and IL-29 mediate antiproliferative and antiviral signals in intestinal epithelial cells and murine CMV infection increases colonic IL-28A expression // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. — Vol. 289, №5. — P. G960-G968.

127. Uddin S., Lekmine F., Sharma N. et al. The Rac1/p38 mitogen-activated protein kinase pathway is required for interferon alpha-dependent transcriptional activation but not serine phosphorylation of Stat proteins // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 27634-27640.

128. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T. et al. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5. — P. 730-737.

129. Durbin J.E., Johnson T.R., Durbin R.K. et al. The role of IFN in respiratory syncytial virus pathogenesis // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 2944-2952.

130. Sato S., Sugiyama M., Yamamoto M. et al. Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor inducing IFN-β (TRIF) associates with TNF receptor-associated factor 6 and TANK-binding kinase 1, and activates two distinct transcription factors, NF-kB and IFN-regulatory factor-3, in the Toll-like receptor signaling // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171. — P. 4304-4310.

131. Sharma S., tenOever B.R., Grandvaux N. et al. Triggering the interferon antiviral response through an IKK-related pathway // Science. — 2003. — Vol. 300. — P. 1148-1151.

132. Matikainen S., Siren J., Tissari J. et al. Tumor Necrosis Factor Alpha Enhances Influenza A Virus-Induced Expression of Antiviral Cytokines by Activating RIG-I Gene Expression // J. Virol. — 2006. — Vol. 80, № 7. — P. 3515-3522.

133. Zhang J.J., Vinkemeier U., Gu W. et al. Two contact regions between Stat1 and CBP/p300 in interferon gamma signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — 15092-15096.

134. Oritani K., Kincade P.W., Zhang C. et al. Type I interferons and limitin: a comparison of structures, receptors, and functions // Cytokine Growth Factor Rev. — 2001. — Vol. 12. — P. 337-348.

135. Uddin S., Platanias L. C. Mechanisms of Type-I Interferon Signal Transduction // J. Biochem. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 37, № 6. — P. 635-641.

136. van Boxel-Dezaire A.H.H., Rani M.R.S., Stark G.R. Complex Modulation of Cell Type-Specific Signaling in Response to Type I Interferons // Immunity. — 2006. — Vol. 25. — P. 361-372.

137. van Pesch V., Lanaya H., Renauld J.-C., Michiels T. Characterization of the Murine Alpha Interferon Gene Family // J. Virol. — 2004. — Vol. 78, № 15. — P. 8219-8228.

138. Vilcek J. Fifty years of interferon research: aiming at a moving target // Immunity. — 2006. — Vol. 25, № 3. — P. 343-348.

139. Vilcek J. Novel interferons // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 8-9.

140. Dorman S.E., Uzel G., Roesler J. et al. Viral infections in interferon-gamma receptor deficiency // J. Pediatr. — 1999. — Vol. 135. — P. 640-643.

141. Weber F., Kochs G., Haller O., Staeheli P. Viral evasion of the interferon system: old viruses, new tricks // J. Interferon Cytokine Res. — 2003. — Vol. 23. — P. 209-213.

142. Yamada S., Shiono S., Joo A., Yoshimura A. Control mechanism of JAK/STAT signal transduction pathway // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 534. — P. 190-196.

143. Zhu H., Butera M., Nelson D.R, Liu C. Novel type I interferon IL-28A suppresses hepatitis C viral RNA replication // Virol. J. — 2005. — Vol. 2. — P. 80.