Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

Несмотря на то, что клинические проявления поражения периферической нервной системы достаточно легко диагностируются, все же поиск этиологического фактора требует значительного количества времени и средств для установления этиологического диагноза.

Приводим труднодиагностируемый клинический случай полинейропатии у пациентки Д., 1952 года рождения.

Пациентка впервые поступила в клинику 06.08.2010 г. Предъявляла жалобы на слабость и онемение ног и рук, шаткость из­за слабости в ногах, исхудание до 30 кг.

Из анамнеза удалось выяснить, что болеет с марта 2008 г., когда появилась боль в животе, лечилась у гастроэнтеролога по поводу хронического гастрита, на этом фоне в июне присоединились слабость и онемение в правой ноге. Через 4–5 месяцев присоединились слабость и онемение в левой ноге. В сентябре 2008 г. диагностирован перенесенный инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка, по поводу которого обследовалась в областной клинической больнице, производилась коронарография, стенозирования коронарных артерий не выявлено. Слабость постепенно прогрессировала, присоединилась слабость в руках. За 2008–2009 гг. похудела до 30 кг. Обратилась к неврологу по месту жительства, заподозрена полинейропатия, направлена на консультацию к неврологу ИНВХ им. В.К. Гусака НАМНУ, диагностирована хроническая полинейропатия преимущественно нижних конечностей, генез которой нуждался в уточнении. Пациентка направлена в отделение для обследования. Из соматических заболеваний больная страдает хроническим панкреатитом, гастродуоденитом, в 1994 г. прооперирована по поводу фибромиомы матки с удалением придатков.

При объективном осмотре выявлялись легкая гиперпигментация кожи, гиперкератоз на стопах, сниженный тургор. Регионарные лимфоузлы не пальпировались. В легких прослушивается жесткое везикулярное дыхание. ЧДД 20 в 1 мин. Сердечная деятельность ритмичная, частота 84 уд/мин. АД 110/65 мм рт.ст. При аускультации тоны приглушены, выслушивается короткий мезосистолический шум над верхушкой. Перкуссия грудной клетки выявила расширение границ относительной тупости сердца влево на 2 см, вправо на 1,5 см. При пальпации печени определялся нижний край правой доли ниже ребра на 3 см. Пальпация остальных органов брюшной полости особенностей не выявила.

В неврологическом статусе выявлена следующая симптоматика: зрачки, глазные щели D = S, слабость конвергенции с 2 сторон, синдром хоботка, сухожильные рефлексы с рук резко снижены, равны, коленные, ахилловы не вызываются, дистальные умеренные амио­трофии рук, ног, снижена вибрационная чувствительность до 3–5 с, гипестезия ног по полиневритическому типу. Выраженная шаткость в позе Ромберга, пальценосовую и коленопяточную пробы выполняет с атаксией. Умеренный нижний парапарез.

При исследовании клинического анализа крови выявлена умеренная гипохромная анемия при нормальных показателях СОЭ. Нарушений в лейкоцитарной формуле не обнаружено. Исследование концентрации витамина В₁₂ выявило его снижение до 58,8 пг/мл (при N 107–899 пг/мл).

Проведены анализы крови на содержание онкомаркеров к опухолям легких, желудка, яичников — повышения показателей не выявлено.

Белка Бен­Джонса в моче не обнаружено.

Исследование в крови концентрации легких цепей лямбда и каппа изменений не выявило.

Пациентка осмотрена гематологом — данных в пользу миеломной болезни нет. Рекомендовано проведение стернальной пункции.

Миелограмма: в клетках эритроцитарного ростка мегабластный оттенок. Повторный осмотр гематолога: по данным миелограммы изменения характерны для дефицита витамина В₁₂.

С диагностической целью проведена люмбальная пункция с исследованием ликвора. Кроме рутинных исследований ликвора, также исследовано содержание альбумина, иммуноглобулина G, индекса интертекального синтеза. Проведено вирусологическое исследование ликвора на содержание вирусов герпес­группы. Исследование ликвора изменений не выявило.

Электронейромиография проведена на 4­канальном аппарате Reporter («Биомедика», Италия). По нервам верхних (n.ulnaris, n.medianus) и нижних конечностей (n.tibialis, n.peroneus) c 2 сторон при высоковольтной стимуляции М­ответ «распластанный», «плоский», максимальная амплитуда 10–20 mv. Из­за чего скорость возбуждения посчитать невозможно. Вывод: отсутствие проводимости смешанного типа по всем исследуемым нервам.

УЗИ сердца выявило гипертрофическую кардио­миопатию с минимальной сердечной недостаточностью.

При УЗИ органов брюшной полости выявлялось умеренное увеличение размеров печени.

Осмотрена кардиологом: гипертрофическая кардиомиопатия, СН 2а, ФК III, диастолическая дисфункция ригидного типа.

Пациентка осматривалась гинекологом, онкологом, гастроэнтерологом. На момент осмотра специалистов патологического процесса, который мог привести пациентку к данному состоянию, не выявлено.

С учетом проведенного обследования был установлен диагноз: фуникулярный миелоз с прогрессирующей хронической полинейропатией с умеренным нижним парапарезом, атаксией с умеренным нарушением функции ходьбы, обусловленный В₁₂­дефицитом. Сопутствующий: гипертрофическая кардиомиопатия, СН 2а, ФК III, диастолическая дисфункция ригидного типа.

На фоне проводимого лечения, включающего нуклео Ц.М.Ф., конкор, витамин В₁₂ в/м и фолиевую к­ту + витамин В₁₂, нейромидин, карнитина хлорид, значительных изменений в клиническом состоянии пациентки не произошло.

В повторном анализе крови отмечено улучшение показателей красной крови и содержания витамина В₁₂. Пациентка выписана на амбулаторное лечение у невролога по месту жительства.

Больная повторно 07.02.2011 г. госпитализирована в клинику с ухудшением. В течение полугода нарастала слабость, преимущественно в ногах, ухудшилась ходьба, вынуждена ходить с палочкой, усилилось исхудание рук, ног, наросла шаткость, из­за чего появились эпизоды внезапного падения. Присоединились запоры.

При объективном осмотре обращает на себя внимание выраженный амиотрофический синдром, увеличение живота в объеме при исхудании верхнего плечевого пояса, гиперкератоз кистей и стоп. Остальные данные соответствовали данным предыдущей госпитализации.

В неврологическом статусе по сравнению с предыдущей госпитализацией сухожильные рефлексы с рук вызываются без значимой разницы, коленные, ахилловы утрачены, наросли дистальные амиотрофии на кистях. Выраженная амиотрофия мышц голеней. Гипестезия по полиневритическому типу с уровня паховых складок. Снижение вибрационной чувствительности до 3 с. Умеренный тетрапарез, из­за которого ходит с палочкой.

Исследование общего анализа крови каких­либо изменений не выявило.

Анализ крови на содержание витамина В₁₂ выявил 3­кратное увеличение концентрации (2184 пг/мл).

При повторном исследовании онкомаркеров определяется умеренное повышение показателей СА­125 — 42,91 (N 0 — 35) (рак яичников).

В протеинограмме снижено количество общего белка до 56,2 г/л, изменения фракционных белков не обнаружено.

Повторное проведение комплекса обследования для диагностирования миеломной болезни — результат отрицательный.

Анализ белков сыворотки крови методом электрофореза — М­градиент не выявлен. Согласно данным литературы? моноклональная секреция иммуноглобулинов имеется практически у всех пациентов. Ее особенностью является крайне низкий уровень, поэтому М­градиент при электрофорезе белков сыворотки выявляется лишь у 15–20 % пациентов.

При очередном осмотре кардиолога­ревматолога данных в пользу системного заболевания соединительной ткани не выявлено.

Данные осмотра гематолога: четких клинических и гематологических данных в пользу лимфомы нет. Выполнена стернальная пункция, мазки к/м консультированы на ИФТ — убедительных данных в пользу лимфомы не получено.

Осмотр гастроэнтеролога: хронический гастродуоденит с сохраненной секреторной функцией.

Осмотр эндокринолога: хронический тиреоидит. Клинически эутиреоз.

СКТ брюшной полости, забрюшинного пространства 18.02.2011 г.: двухсторонний гидроторакс. Портальная гипертензия. Диффузные изменения ПЖ. Гиперплазия левого надпочечника? Увеличение лимфатических узлов забрюшинного пространства, неясного генеза. Рекомендовано комплексное клинико­лабораторное обследование. Для уточнения характера изменений в стенках пилорического отдела желудка рекомендовано проведение ФГДС.

Повторная электронейромиография выявила отрицательную динамику в виде присоединения аксонального поражения периферических нервов ног.

Консультация онколога: онкопатологии со стороны желудка не выявлено. ФГДС 22.02.2011 г. — гастропатия. Выявленное повышение показателей онкомаркеров диагностически незначимо. Рекомендовано наблюдение и лечение у гастроэнтеролога.

Повторное УЗИ органов брюшной полости изменений по сравнению с предыдущим исследованием не выявило.

На клиническом разборе было принято решение о присоединении к медикаментозной терапии гормональных препаратов (синактен депо) по схеме: первые 2 инъекции ежедневно, затем через день. После начала гормонотерапии состояние начало улучшаться постепенно, в течение недели. Пациентка отметила снижение интенсивности онемения в руках, наросла сила в ногах, незначительно улучшилась ходьба. Однако на 7­й день лечения начали развиваться отеки ног, из­за чего доза препарата была снижена. Для купирования отеков добавлены мочегонные средства. Через 5 дней выраженность отеков на ногах уменьшилась. Выраженность тетрапареза сохранялась умеренной.

С учетом течения болезни, клинических (органомегалия, прогрессирующие отеки, наличие полинейропатии) и лабораторных показателей, отсутствия данных о наличии миеломной болезни и лимфомы был установлен диагноз: хроническая прогрессирующая полинейропатия вследствие POEMS­синдрома с умеренным смешанным (дистальным и проксимальным) нижним парапарезом, умеренным атактическим синдромом, умеренным амиотрофическим синдромом, умеренным нарушением функции ходьбы, само­обслуживания.

Сопутствующий диагноз: гипертрофическая кардио­миопатия, СН 2а, ФК III, диастолическая дисфункция ригидного типа, хронический гастродуоденит с сохраненной секреторной функцией, хронический тиреоидит, эутиреоз.

После лечения больная выписана для дальнейшего лечения по месту жительства.

В конце августа 2011 г. больную начала беспокоить боль в грудной клетке и пояснице, наросла слабость в ногах, увеличились отеки, в связи с чем повторно направлена в клинику.

Госпитализирована пациентка в отделение 12.12.2011 г. Доставлена родственниками на каталке. Жалобы при поступлении на выраженную слабость рук, ног, выраженные отеки ног, прогрессирующее исхудание, боль в грудной клетке, пекущую боль в руках и бедрах, выраженное ограничение ходьбы.

При объективном осмотре выявляется прогрессирующая потеря мышечной массы грудной клетки, увеличение живота в объеме при исхудании верхнего плечевого пояса, гиперкератоз кистей и стоп. Истончение кожи живота. Пальпация грудной клетки выявляет болезненность ребер, грудного отдела позвоночника на уровне Тh4­Тh7 позвонков. Пальпируются несколько увеличенные подчелюстные и подмышечные лимфоузлы. Легкая инспираторная одышка до 22–24/мин. Деятельность сердца ритмична? ЧСС — 78/мин, склонность к артериальной гипотензии — 105–110/55–60 мм рт.ст. Выражены отеки дистальных отделов ног.

В неврологическом статусе по сравнению с предыдущей госпитализацией нарос амиотрофический синдром, тетрапарез? из­за которого может передвигаться в пределах палаты на костылях. Наросли чувствительные нарушения — гипестезия определяется с уровня Тh10 книзу, а с уровня колен — полная анальгезия. Вибрационная чувствительность не определяется на ногах, на руках 2 секунды. Наросла выраженность атаксии.

При исследовании общего анализа крови изменений не выявлено. Концентрация витамина В₁₂ в крови на прежнем уровне. Повторное исследование биохимических маркеров на миеломную болезнь было отрицательным.

Исследование онкомаркеров на рак яичников выявило 4­кратное увеличение показателей.

Произведена МРТ грудного отдела позвоночника: в теле Тh5 позвонка визуализируется очаг, генез которого нуждается в уточнении. Рекомендовано проведение сцинтиграфии.

Проведена сцинтиграфия, при которой выявлен активный остеобластический процесс в костях (тела позвонков Тh5, Тh9, Тh12, ХI­ХII ребра).

Направлена на повторную консультацию к онкологу. Рекомендовано: дообследование и лечение в условиях областной онкологической больницы.

По рекомендации онколога больная направлена в областную онкологическую больницу с диагнозом: хроническая паранеопластическая прогрессирующая полинейропатия, POEMS­синдром со смешанным (дистальным и проксимальным) нижним выраженным парапарезом, умеренным верхним парапарезом и умеренным атактическим синдромом, умеренным амиотрофическим синдромом, выраженным нарушением функции ходьбы, самообслуживания, тораколюмбалгией и вегеталгиями вследствие mts в тела Тh5, Тh9, Тh12 позвонков, XI, XII ребер. Сопутствующий: гипертрофическая кардиомиопатия, СН 2а, ФК III, диастолическая дисфункция ригидного типа; хронический гастродуоденит с сохраненной секреторной функцией; хронический тиреоидит, клинически эутиреоз.

Литературная справка

В 1956 г. R.S. Crow описал двух больных с плазмоцитомой, у которых имелась тяжелая полинейропатия в сочетании с рядом других признаков, включающих пигментацию кожи, симптом белых ногтей, лимфаденопатию, значительное снижение массы тела [1]. В обоих случаях при электрофорезе белков сыворотки крови М­градиент не выявлялся, протеинурия Бенс­Джонса также отсутствовала. Тем не менее однозначно исключить наличие моноклональной гаммапатии в каждом из описанных случаев на тот период времени было невозможно, поскольку еще не использовались более чувствительные методы идентификации моноклональных иммуноглобулинов и их фрагментов, позволяющие определить даже следовые количества. В 1968 г. S. Shimpo наблюдал пациента с полинейропатией, плазмоцитомой и эндокринными нарушениями [2]. В 1974 г. K. Takatsuki и соавт. описали ассоциацию миеломы как с эндокринопатией, так и с гиперпигментацией кожи. Они впервые постулировали, что подобное сочетание может быть новым синдромом [3]. Позже ими был приведен подробный обзор 32 случаев заболевания. Столь частое выявление данного синдрома у жителей японских островов привело к появлению одного из названий заболевания — «японская системная болезнь», которое используется и отечественными авторами [4].

Для обозначения данного заболевания в 1980 г. P.A. Bardwick и соавт. [7] предложили акроним POEMS, представляющий собой аббревиатуру, образованную из первых букв английских названий наиболее типичных признаков:

Polyneuropathy — полинейропатия;

Organomegaly — органомегалия;

Endocrinopathy — эндокринопатия;

M protein — М­градиент;

Skin changes — кожные изменения.

Манифестация POEMS­синдрома обычно происходит в возрасте 40–50 лет [4]. Частота различных симптомов при POEMS­синдроме представлена на рис. 1 [8].

Периферическая полинейропатия — наиболее ранний и основной признак заболевания. Превалируют моторные нарушения, имеющие характер прогрессирующих вялых парезов. В большинстве случаев заболевания отмечается медленное, в течение ряда лет нарастание слабости в ногах с постепенным развитием мышечной атрофии, превалирующей в дистальных отделах.

Органомегалия выявляется примерно у 50 % пациентов: увеличены печень, селезенка, лимфатические узлы. Гепатомегалия может быть значительной и сочетаться с выраженным асцитом. Лимфаденопатия, как правило, генерализованная, в 11–24 % случаев обусловлена мультицентрическим вариантом ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов (болезнь Кастлемана) [5, 6, 8]. Реже изменения в лимфатических узлах носят неспецифический, реактивный характер.

Нарушения функции желез внутренней секреции — характерная особенность POEMS­синдрома — обнаруживаются несколько чаще, чем органомегалия. Поскольку патогенез POEMS­синдрома неизвестен и заболевание достаточно редкое, имеются существенные методические трудности в определении круга характерных для заболевания эндокринопатий. Дополнительные сложности создает также высокая распространенность некоторых из них, например сахарного диабета типа 2 и гипотиреоза.

Наиболее подробно эндокринопатии при POEMS­синдроме были описаны A. Dispenzieri и соавт. [8], выявившими различную патологию желез внутренней секреции у 67 % пациентов, в структуре которой — гипогонадизм (55 %), гинекомастия или галакторея (18 %), нарушения в гипофизарно­надпочечниковой системе по типу надпочечниковой недостаточности (16 %). Гипотиреоз (чаще первичный) отмечен у 14 % пациентов, сахарный диабет и гиперпаратиреоз — у 3 %. Расстройства функции половых желез наиболее часты и имеют важное клиническое значение, проявляясь эректильной дисфункцией у мужчин и нарушениями овариально­менструального цикла у женщин. Важно отметить, что чаще всего при POEMS­синдроме невозможно определить вид недостаточности коры надпочечников. В тех случаях, когда дифференциация возможна, в основном диагностируется первичная недостаточность, при которой имеется характерная гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, повышение уровня адренокортикотропного гормона и снижение — глюкокортикоидных. У некоторых пациентов в дебюте POEMS­синдрома нарушения функционирования системы «гипофиз — надпочечники» отсутствуют и развиваются только при длительном течении заболевания [6].

Моноклональная секреция иммуноглобулинов имеется практически у всех пациентов. Ее особенностью является крайне низкий уровень, поэтому М­градиент при электрофорезе белков сыворотки выявляется лишь у 15–20 % пациентов. В остальных случаях для определения моноклональных иммуноглобулинов необходимы более чувствительные методы исследования, например иммунофиксация. Даже при наличии М­градиента уровень парапротеина, как правило, не превышает 20 г/л. Количество плазматических клеток по данным цитологического исследования костного мозга также невелико (медиана около 5 %) [4, 6].

Кожные изменения выявляются у 50–90 % пациентов в виде гиперпигментации, напоминающей изменения цвета кожи при первичной надпочечниковой недостаточности. Весьма типичны изменения придатков кожи: огрубение волос, белые ногти. Гирсутизм для POEMS­синдрома не характерен [6, 7].

Среди прочих проявлений достаточно часто выявляются остеосклеротические изменения костей, иногда в сочетании с остеолизом и крайне редко — только очаговая резорбция. У 50 % пациентов можно обнаружить тромбоцитоз (до 500–600 • 10⁹/л). Столь же часто встречается отек дисков зрительных нервов. Клинически важные проявления — внесосудистые скопления жидкости: асцит, гидроторакс, реже гидроперикард, вероятно обусловленные гипоальбуминемией и повышенной сосудистой проницаемостью. В сочетании с выраженным снижением массы тела за счет потери жировой клетчатки и мышечной атрофией это придает пациентам характерный внешний вид. Еще одним признаком заболевания, немаловажным для прогноза, является поражение дыхательной системы в виде легочной гипертензии, выраженность которой коррелирует с уровнем IL­1, TNF­a, IL­6, VEGF, а также пневмофиброза, приводящего к выраженному снижению диффузионной способности легких. Поражение почек в клинической картине не доминирует, но встречается часто. Характерна протеинурия (81 % случаев) с потерей менее 2 г белка в сутки, более редка микрогематурия (30 % случаев), при длительном течении заболевания может развиться хроническая почечная недостаточность. Помимо васкулопатии при POEMS­синдроме в 20 % случаев возможно развитие тяжелых артериальных тромбозов различной локализаци [9, 10].

Дифференциальная диагностика POEMS­синдрома включает полинейропатии, ассоциированные с моноклональной гаммапатией неуточненного значения (MGUS — от англ. Monoclonal gammopathy of undetermined significance), множественной миеломой, мультицентрическим вариантом ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов, криоглобулинемией, первичным амилоидозом (табл. 1), а также хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию. Спектр заболеваний, при которых полинейропатия сочетается с плазмоклеточными пролиферациями, достаточно широк, поэтому иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи необходимо во всех неясных случаях демиелинизирующей полинейропатии. Системность поражения требует исключения диффузных заболеваний соединительной ткани, в первую очередь системной склеродермии, а также системных васкулитов с поражением мелких и средних сосудов. Выявление POEMS­синдрома облегчают диагностические критерии (табл. 1).

POEMS­синдром имеет длительное хроническое течение с медианой выживаемости в среднем 13,8 года [5, 9].

Этиология и патогенез POEMS­синдрома в настоящее время неизвестны. Более того, окончательно не решен вопрос, к какой группе относится заболевание — к плазмоклеточным опухолям или диффузным заболеваниям соединительной ткани. POEMS­синдром относится к числу редких болезней. В зарубежной литературе описано немногим более 200 случаев, в оте­чественной — единичные. Возможно, это заболевание встречается чаще, чем диагностируется, в связи с плохой информированностью врачей различных специальностей, особенно неврологов, в поле зрения которых в первую очередь попадают эти пациенты [6].

Несмотря на то, что POEMS­синдром описан более полувека назад, он продолжает оставаться достаточно трудно диагностируемым заболеванием. Однако если обращать внимание на течение болезни, достаточно специфические клинические проявления, включающие изменения кожи, органомегалию, эндокринные нарушения, специфические отеки, при прогрессирующей демиелинизирующей полинейропатии возможна диагностика этого синдрома. Современные возможности лабораторной диагностики могут помочь в установлении правильного диагноза.

Приведенный клинический пример показывает трудности диагностики хронических демиелинизирующих полинейропатий. Трудность диагностирования на раннем этапе течения заболевания усугубилась ошибочной диагностикой фуникулярного миелоза, базирующейся на данных об анемии и концентрации витамина В₁₂. Исходя из данного клинического случая, необходимо наряду с другими этиологическими факторами включать в диагностический поиск POEMS­синдром.