Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

Анализ депрессии как отдельной нозологической единицы неотвратимо ведет к появлению новых диагнозов в связи с коморбидностью и увеличением количества субсиндромов. Более того, отдельная область нейронаук — биологическая психиатрия — из­за невероятной сложности заболевания вместо поиска ключевых, центральных коррелятов депрессии в большей степени фиксирует внимание на коррелятах специфических компонентов отдельных синдромов депрессии. Это лишний раз подчеркивает, что депрессия — комплексное расстройство и многомерный феномен. Очевидно, что определенная степень депрессивности присуща многим индивидуумам, которые тем не менее не достигают необходимого набора диагностических критериев. Считают, что нет естественной и четкой границы между дистимией, большим, малым и остаточным субсиндромами депрессивного уровня [1]. Все это части психопатологического континуума с общими депрессивными чертами. Однако отдельные части этого континуума могут быть синдромами недепрессивной природы. Это подтверждается и тем, что антидепрессанты проявляют свою терапевтическую активность не только при депрессии, но и при дистимии, тревожно­фобических расстройствах, при панических, обсессивно­компульсивных и посттравматических стресс­индуцируемых расстройствах. Становится все более очевидным, что по сравнению с близкой психопатологией долгосрочный прогноз депрессии неблагоприятный. Чем интенсивнее первые острые эпизоды депрессии, тем больше вероятность рецидивирующего течения и хронизации заболевания. Предрасполагающие к хронизации депрессии факторы — длительность эпизодов перед началом специфического лечения; индуцибельность депрессии: вначале она вызывается стрессогенными событиями, а затем  возникает без негативных жизненных ситуаций, т.е. без видимых причин. Каждый новый эпизод усиливает болезнь и ухудшает качество жизни [2].

Главный клинический симптом депрессии — снижение настроения — все слои населения ассоциируют именно с депрессией. В то же время отсутствуют достаточно убедительные доказательства того, что первичный нейрофизиологический дефект при этом заболевании локализован именно в тех структурах головного мозга, которые формируют ощущения и мотивации. С другой стороны, назначение антидепрессантов здоровым людям не оказывает выраженного влияния на их настроение. Исследования уровня метаболизма в мозге по степени захвата 2­дезокси­D­глюкозы показывает, что усиление метаболизма, а следовательно, возбуждение имеют место в миндалевидном комплексе. Наблюдаемое усиление утилизации глюкозы параллельно выраженности отрицательных эмоций и стойкости фиксации негативных сторон жизни в памяти [3]. Тем не менее остается не ясным, носит ли наблюдаемое возбуждение миндалевидного комплекса тонический или фазический характер. Кстати, точно такая же амигдалярная фазическая реакция наблюдается и у здоровых людей, когда они сталкиваются с неразрешимыми задачами [4].

При электроэнцефалографических исследованиях в префронтальной коре больных депрессией выявлены отклонения от нормы, а магнитная стимуляция мозга вызывает нормализацию нейронной активности в этой области и улучшение настроения [5]. Эффективность психотерапии депрессивных больных косвенно свидетельствует о возможном нарушении корковых процессов при данном заболевании. В то же время трудно представить себе, что корковые процессы являются объектом первичного действия антидепрессантов, тем более что префронтальная кора ответственна за исполнительные процессы высшего порядка, необходимые для произвольного целенаправленного поведения, и повреждения префронтальной коры вызывают нарушение внимания, краткосрочной памяти, планирования и тормозного контроля. То есть создается впечатление, что эта область мозга не имеет непосредственного отношения к формированию эмоций и, следовательно, настроения. Тем не менее в последнее время получены данные, указывающие на то, что фронтальные отделы коры участвуют в регуляции настроения у здоровых людей. С помощью метода функциональной магнитно­резонансной спектроскопии установлено, что предъявление человеку приятных и неприятных запахов, вызывающих соответствующие изменения настроения, индуцирует повышение активности нейронов миндалевидного комплекса и передних отделов фронтальной коры, причем степень возбуждения амигдалы параллельна интенсивности воздействия раздражителя независимо от его характера, в то время как вызывающие сдвиг настроения в положительную сторону приятные запахи возбуждают преимущественно левые отделы фронтальной коры, а ухудшающие настроение неприятные запахи возбуждают, соответственно, правую фронтальную кору [6]. Следовательно, выявленные отклонения функциональной активности в префронтальной коре в какой­то степени могут быть связаны с ухудшением настроения. В дальнейшем было установлено, что в условиях даун­регуляции негативных эмоциональных реакций (ослабление или переоценка отрицательных событий или сторон жизни) происходит активация левых отделов вентролатеральной префронтальной коры; у больных же депрессией в этих условиях наблюдается билатеральная активация префронтальной коры [7]. Кроме того, имеются данные, согласно которым презентация субъекту печальных событий или психотравматизирующих воспоминаний вызывает усиление гемодинамики, т.е. возбуждение нейронов субгенуального отдела передней поясной извилины; подобная реакция отсутствует при презентации позитивных и нейтральных стимулов. Более дорсальные отделы передней поясной извилины реагируют не только на эмоциональные стимулы, но и на стимулы иной валентности. У больных различными формами депрессии выявлено увеличение кровотока и метаболической активности субгенуального отдела передней поясной извилины, и эта реакция ослаблялась на фоне электросудорожной терапии и при использовании антидепрессантов [8].

Процедуры, которые человек обычно выполняет не задумываясь, автоматически, практически не нарушены у больных депрессией, но процессы, требующие воспоминания и распознавания, выполняются значительно хуже. На электроэнцефалограммах больных депрессией выявлено снижение уровня тех микросостояний, которые соответствуют процессам поддержания внимания во время спонтанного мышления [9]. Степень недовольства состоянием когнитивных процессов у данного индивидуума коррелирует с тяжестью депрессии, а антидепрессанты уменьшают это недовольство [10]. Однако высшая когнитивная активность человека понижена не на всех, а преимущественно на поздних стадиях депрессии.

Наблюдаемая при депрессии мыслительная, речевая и двигательная скованность расценивается как вторичный синдром, но этот кардинальный маркер меланхолической депрессии обнаруживает высокую степень корреляции с ангедонией [11]. Существенное снижение уровня настроения может быть ведущим симптомом ряда психических расстройств, таких как тревожное состояние, обсессивно­компульсивный синдром, панические расстройства и др. Изменения настроения при депрессии не всегда являются следствием данного заболевания, а могут проявляться в силу коморбидности депрессии и тревожности, депрессии и обсессивно­компульсивных состояний и т.п. И поскольку антидепрессанты устраняют коморбидные состояния, это может привести к нормализации настроения при депрессии.

Накоплено достаточно большое количество данных о том, что в патогенезе депрессии существенную роль играет изменение плотности рецепторного аппарата как в самих моноаминергических нейронах, так и в их проекционных областях. Наиболее распространенное явление, наблюдаемое в экспериментальных и клинических условиях, — даун­регуляция постсинаптических бета­ и альфа­2­адренорецепторов при хроническом введении антидепрессантов, которая не превышает 30–40 %. С другой стороны, уровень секретируемых из аксонных варикозитетов моноаминов во внеклеточных пространствах мозговых структур при хроническом введении антидепрессантов возрастает в 5–7 раз. Если учесть существующий резерв рецепторов моноаминов в мембранах нейронов и относительно низкие концентрации моноаминов (< 1 мкМ) во внеклеточных пространствах мозга при объемном способе нейропередачи, то в этой ситуации решающим будет повышение концентрации моноаминов, а не даун­регуляция постсинаптических рецепторов. Считают, что наблюдаемая во многих случаях при моделировании депрессии апрегуляция постсинаптических рецепторов, а также усиление процессов трансдукции рецепторных сигналов обусловлены снижением доступности медиатора, а сами эти механизмы играют компенсационную роль, и очевидно, что вероятность полной компенсации весьма проблематична. В нейрохимических исследованиях при биполярной депрессии установлено, что в цитозоле, но не мембранной фракции многих областей мозга снижено специфическое связывание меченого цАМФ [12], т.е. это обусловлено апрегуляцией постсинаптических рецепторов и усилением функции сигнального пути цАМФ. Таким образом, в случае апрегуляции постсинаптического рецепторного аппарата или процессов трансдукции рецепторного стимула можно думать не об усилении, а лишь о частичной компенсации функций определенной нейромедиаторной/нейромодуляторной системы.

Понимание депрессии затруднено сложнейшей морфофункциональной организацией головного мозга. Одна и та же мозговая структура может одновременно участвовать в реализации множества психических и соматических процессов. Например, прилежащее ядро участвует в регуляции спонтанной двигательной активности, реакциях вознаграждения, формировании навыков обучения, развитии зависимости от фармакологических веществ и др. Миндалевидный комплекс участвует в формировании декларативной и эмоциональной памяти, эмоциональных состояний, приспособительного поведения, судорожной готовности и др. Проекционные нейроны любой структуры головного мозга могут быть отнесены к двум основным типам: глутаматергическим (кора, гиппокамп, перегородка, таламус и др.) или ГАМКергическим (стриатум, миндалевидный комплекс, гипоталамус, мозжечок и др.). Эти нейроны испытывают множественные модулирующие влияния со стороны моноаминергических, холинергических и пептидергических нейронов, продуктов метаболизма нервных и глиальных клеток (аденозин, серин, полиамины и др.), гормонов и других химических биорегуляторов. Столь сложная биохимическая система регуляции деятельности нейронов создает оптимальные условия для интегративной деятельности нейронных ансамблей. Эта система является весьма динамичной, и в ней наблюдаются флуктуации активностей составляющих ее компонентов в физиологических границах. С другой стороны, изменение уровня модулирующих влияний, выходящее за пределы физиологических границ, приводит к нарушению деятельности нейронных ансамблей, которое сказывается на общем функциональном состоянии головного мозга.

Многие исследователи, и в первую очередь клиницисты, считают, что центральное звено патогенеза депрессивного синдрома — ослабление модулирующих моноаминергических влияний на переднемозговые лимбические структуры мозга. В связи с этим  возникает резонный вопрос: первично или вторично нарушение функциональной активности моноаминергических структур головного мозга, которое приводит к угнетению настроения, когнитивным, эмоциональным и вегетативным проявлениям депрессивного синдрома? Вероятный ответ на этот вопрос — вторая альтернатива. В самом деле системное введение ингибитора биосинтеза норадреналина — альфа­метил­паратирозина — не оказывало влияния на настроение у здоровых испытуемых [13]. Подобным образом систематическое использование для лечения гипертонической болезни бета­адреноблокаторов и резерпина, которые ослабляют влияние норадренергических нейронов на переднемозговые структуры, не выявляло депрессогенного действия. С другой стороны, снижение биодоступности аминокислоты триптофана, которое приводит к понижению уровня серотонина в мозге и дефициту серотонинергических влияний, также не изменяет уровень настроения у здоровых субъектов [14–16]. Эти лежащие на поверхности факты бросают тень на гипотезу, согласно которой основа депрессивного синдрома — первичное нарушение функциональной активности моноаминергических нейронов головного мозга.

Более чем у половины больных монополярной депрессией выявлены отчетливые нарушения активности гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой системы (ГГНС). В гипоталамусе больных выявлено увеличение количества нейронов, продуцирующих кортикотропин­рилизинг­фактор (КРФ), и экспансия проекций этих нейронов к структурам ствола мозга, где локализованы норадренергические нейроны [17]. Поскольку указанный пептид посредством КРФ1­рецепторов оказывает выраженное возбуждающее действие на чувствительные к нему нейроны, это может усиливать эксайтотоксические повреждения моноаминергических нейронов, что ведет к уменьшению их количества при депрессии [18]. Хроническое повышение уровня глюкокортикоидов в плазме крови и мозге при стрессе и депрессии оказывает влияние и на серотонинергическую систему мозга. Кортикостероиды посредством минералокортикоидных рецепторов усиливают синтез и высвобождение серотонина, но ослабляют эффекты, связанные с активацией серотониновых 1А­рецепторов в нейронах гиппокампа и коры [19]. Но угнетающее влияние минералокортикоидных рецепторов ослабляется при активации глюкокортикоидных рецепторов. В условиях постоянного повышения уровня кортикостероидов происходят десенситизация глюкокортикоидных рецепторов и снижение реактивности нейронов гиппокампа и коры к действию серотонина, опосредуемого активацией серотониновых 1А­рецепторов [20].

С другой стороны, повышение активности и нарушение регуляции ГГНС при стрессе и депрессии вызывают негативные изменения памяти, поведенческой гибкости, способности к обучению. Но весьма проблематично, что избыточная активность системы КРФ и кортикостероидов нарушает когнитивные и эмоциональные процессы именно благодаря изменению моноаминергических влияний на кортикальные и подкорковые структуры мозга.

Помимо того, что повышение активности ГГНС при стрессе и депрессии может угнетать активность норадренергической и серотонинергической систем мозга, в последнее время рассматриваются и другие возможности снижения функциональной активности моноаминергических систем мозга. Установлено, что активация иммунной системы организма вызывает депрессогенный и анксиогенный эффекты. Впервые эти эффекты были описаны в процессе наблюдения за больными рассеянным склерозом, которых лечили препаратами интерферонов [21]. Иммунный ответ организма определяется преимущественной активацией регуляторных Т­лимфоцитов. При активации Т­хелперов­1 (Тх­1) клетки продуцируют интерферон­гамма, фактор некроза опухолей альфа (ФНО) и провоспалительные интерлейкины 1 и 2 (ИЛ­1 и ИЛ­2), которые активируют макрофаги. С другой стороны, активированные Тх­2 продуцируют противовоспалительные цитокины ИЛ­4, ИЛ­5 и ИЛ­10, которые подавляют Тх­1­ответ и способствуют продукции иммуноглобулинов G и Е. У здоровых людей ответы Тх­1 и Тх­2 сбалансированны, что препятствует возможности перехода иммунных ответов в неуправляемые реакции. У больных депрессией выявлено повышение в крови и ликворе уровней ИЛ­1, ИЛ­2, ИЛ­6, ФНО и С­реактивного белка [22]. Эндотоксины бактерий являются мощными стимуляторами иммунных ответов. Введение крысам эндотоксина грамотрицательных бактерий вызывало развитие депрессивноподобного поведения, что проявлялось ангедонией, снижением исследования новых объектов и социальной активности. У людей введение эндотоксина в дозе 2–4 нг/кг вызывало лихорадку, озноб, головную боль и миалгии. Меньшие дозы эндотоксина (0,8 нг/кг) не вызывали симптомов недомогания, но способствовали развитию симптомов депрессии.

Далее было установлено, что провоспалительные цитокины ИЛ­1 и ФНО влияют на метаболический оборот серотонина. В исследованиях на эмбриональных серотонинергических нейронах линии RN 46A и синаптосомах стриатума и продолговатого мозга было выяснено, что провоспалительные цитокины стимулируют зависимым от концентрации и времени способом обратный захват серотонина: ИЛ­1 повышал сродство и не влиял на скорость поглощения серотонина серотониновой транслоказой (SERT); ФНО увеличивал оба параметра. Эффекты цитокинов ослаблялись блокатором рецепторов ИЛ­1 — IL­lra и ингибитором митогенактивируемой протеинкиназы (МАПК) р38 — SВ 230 580 [23]. Эти данные указывают на то, что провоспалительные цитокины посредством МАПК р38 фосфорилируют остатки тирозина в структуре транслоказы серотонина, усиливают аптейк моноамина и создают его дефицит в проекционных зонах серотонинергических нейронов.

Но и в этом случае возникает вопрос: связано ли влияние провоспалительных цитокинов на когнитивные, эмоциональные и мотивационные процессы с ослаблением влияний серотонинергической системы или активацией МАПК р38? Эта протеинкиназа активируется не только цитокинами, ее мощным стимулятором является также стресс, особенно хронический. В исследованиях на мышах установлено, что повторные стрессогенные воздействия вызывают активацию данной протеинкиназы в нейронах прилежащего ядра, коры и гиппокампа; параллельно с этим усиливалась активация k­опиодных рецепторов в указанных нейронах. Более того, выявлено, что активация МАПК р38 является зависимой от k­опиоидных рецепторов, поскольку у мышей с делецией этих рецепторов стресс не вызывает активации МАПК р38. На поведенческом уровне активация МАПК р38 проявляется увеличением времени иммобилизации в тесте форсированного плавания (повышением уровня депрессивности) и негативной условной реакцией избегания места в экспериментальной камере, в котором животным вводили агонисты k­опиоидных рецепторов [24]. Следовательно, можно думать, что активация МАПК р38 может быть одним из источников негативных аффективных состояний при депрессии.

С другой стороны, провоспалительные цитокины — интерлейкины, ФНО­альфа и интерферон­гамма — помимо влияния на транслоказу серотонина также повышают активность фермента индоламин­2,3­диоксигеназы, который обеспечивает катаболизм триптофана и серотонина. При воспалительных соматических заболеваниях повышаются и активность данного фермента, и уровень депрессивности больных. Усиление катаболизма триптофана и серотонина, вызываемое индоламин­2,3­диоксигеназой, приводит к ослаблению активности серотонинергической системы мозга в связи со снижением биосинтеза и депонирования серотонина, а также усилением его реаптейка в проекционных зонах. Помимо этого, снижение биодоступности триптофана может вызывать угнетение биосинтеза гормона эпифиза мелатонина и нарушение циркадианных ритмов, что наблюдается при действии хронического стресса и в моделях депрессии. В этих же условиях усиливается экспрессия фермента монооксигеназы кинуренина, что сопровождается возрастанием образования и тканевого уровня хинолиновой кислоты — мощного агониста глутаматных НМДА­рецепторов. Помимо того, что хинолиновая кислота активирует нейрональные НМДА­рецепторы, она вызывает высвобождение глутамата из нервных и глиальных клеток. Так, провоспалительные цитокины могут вызывать повышение внеклеточного уровня глутамата и эксайтотоксическое действие. Взаимодействие между провоспалительными цитокинами и глутаматом может иметь два направления. С одной стороны, глутаматмиметики усиливают продукцию ФНО в ответ на введение эндотоксинов. Блокатор НМДА­рецепторов кетамин подавляет продукцию ФНО микроглией, а мемантин угнетает реакцию активации микроглии эндотоксинами. С другой стороны, цитокины повышают уровень хинолиновой кислоты и глутамата в тканях мозга. Таким образом, создается порочный круг, функциональная активность которого устраняется астроглией. При воспалительных заболеваниях ЦНС активность индоламин­2,3­диоксигеназы возрастает в микроглиальных клетках, но астроциты противодействуют этому из­за отсутствия в них вышеупомянутого фермента. Дисбаланс в системе «микроглия — астроциты» ведет к серотонинергическому дефициту и накоплению в тканях мозга хинолиновой кислоты. Астроциты, с другой стороны, осуществляют поглощение из внеклеточных пространств мозга и метаболическую конверсию глутамата в глутамин. Следовательно, снижение количества астроцитов способствует повышению глутаматергической активности [25].

Апрегуляция МАПК р38 при стрессе и депрессии, помимо развития серотонинергического дефицита, может вызывать опосредуемую возбуждающими аминокислотами недостаточность дофаминергической системы, и это может быть одной из составляющих патогенеза депрессивного синдрома. В исследованиях на крысах установлено, что повреждение дофаминергической иннервации стриатума нейротоксином МФТП приводит к развитию выраженного поведенческого депрессивного синдрома. Более того, у больных паркинсонизмом в результате нарушения дофаминергических влияний на стриатум, помимо двигательных расстройств, наблюдается также и депрессивный синдром [26, 27]. Стриатум, как обширное подкорковое образование, участвует в контроле двигательных функций, а также в реализации мотивационного и вознаграждающего поведения. Эта структура получает массивные глутаматергические входы со стороны многих участков коры и таламуса и плотную дофаминергическую иннервацию со стороны черной субстанции. Дофаминовые и ионоформные глутаматные рецепторы НМДА­типа играют ключевую роль в обеспечении синаптической передачи и ее пластических изменений в стриатуме [28].

Установлено, что воздействие на срезы стриатума 25 мкМ НМДА в течение 4 мин вызывало депрессию базальной глутаматергической передачи в кортикостриатных синапсах. Указанный эффект сохранялся при воздействии на срезы мозга блокаторов, содержащих NR2В­субъединицу НМДА­рецепторов, — ифенпродила и Rо 25­6981, но полностью подавлялся блокатором, содержащим NR2А­субъединицу НМДА­рецепторов, — NVP­ААМ077. Блокатор ГАМК­А­рецепторов бикукуллин не влиял на вызываемую НМДА депрессию базальной глутаматергической синаптической передачи в стриатуме. Установлено также, что НМДА угнетал вызванное высвобождение дофамина из терминальных варикозитетов дофаминергических нейронов в стриатуме [29]. Считают, что вызываемое НМДА угнетение пресинаптического высвобождения глутамата и дофамина в стриатуме не связано с влиянием аминокислоты на пресинаптические НМДА­рецепторы, а обусловлено активацией НМДА­рецепторов композиции NR1/NR2A в постсинаптических среднешипиковых нейронах стриатума, образованием ретроградных посредников   — аденозина и перекиси водорода, которые угнетают пресинаптическое высвобождение глутамата и дофамина [30]. Следовательно, стрессогенные воздействия или иммунные реакции организма нарушают функцию моноаминергических систем головного мозга. Однако указанные факторы затрагивают также функциональную активность глутамат­ и ГАМКергических систем.

При депрессии различного генеза наблюдаются сдвиги метаболических процессов в виде синдрома эндогенной метаболической интоксикации (СЭМИ) и снижения энергетического потенциала клеток. В крови больных с депрессивными расстройствами выявлено повышение уровня пептидов с молекулярной массой 0,5–5 кДа, которые обладают резко выраженными токсическими свойствами. Эти пептиды, помимо токсических воздействий на мозг, оказывают отрицательное влияние на мозговое кровообращение. Расстройства микрогемодинамики мозга проявляются спазмированием артериол, парезом и расширением венул, уменьшением в 5–10 раз количества функционирующих капилляров, но увеличением количества артериовенозных шунтов и, наконец, изменением формы капилляров. Перечисленные изменения приводят к ухудшению условий доставки кислорода и питательных веществ к клеткам. Последнее, в свою очередь, сопровождается угнетением процессов окислительного фосфорилирования и возникновением дефицита макроэргических фосфатов — АТФ и фосфокреатина (ФК). Развитие гипоэнергетического состояния клеток, помимо гемодинамических причин, связывают также с дисфункцией митохондрий, хотя очевидно, что депрессивный синдром не является классическим митохондриальным заболеванием. Одним из косвенных показателей активности митохондрий считают уровень N­ацетил­аспартата (НАА), который синтезируется в митохондриях зрелых нейронов. Угнетение активности дыхательных цепей митохондрий, сопровождающееся снижением концентрации НАА, хорошо коррелирует с угнетением образования АТФ и уменьшением потребления кислорода. У больных маниакально­депрессивным психозом, независимо от уровня настроения, с помощью магнитно­резонансной спектроскопии выявлено снижение уровня НАА в гиппокампе, дорсолатеральной префронтальной коре и стриатуме, а также снижение уровней АТФ и ФК в лимбических структурах мозга при болезнях настроения [31–33]. В генетических исследованиях при депрессивном синдроме выявлено угнетение экспрессии генов, кодирующих НАДФ­дегидрогеназу, цитохром С­оксидазу, АТФ­синтетазу [34]. Несомненно, что и СЭМИ, и общее снижение энергопродукции в нервных клетках также ухудшают функциональное состояние и моноаминергических, и глутамат­, и ГАМКергических систем головного мозга. Однако СЭМИ и снижение энергетического потенциала нейронов не являются строго специфичными для депрессивного синдрома. Эти нарушения характерны и для других психических заболеваний, в частности для острого алкогольного психоза и некоторых форм шизофрении.

Тем не менее мы по­прежнему не приблизились к решению вопроса: что более важно для развития депрессивного синдрома — моноаминергический или аминоацидергический (либо глутаматный, либо ГАМКергический) дефицит? Понимание последнего осложняется еще и тем обстоятельством, что блокаторы НМДА­рецепторов, которые по логике вещей вызывают глутаматергический дефицит, не только не способствуют развитию депрессии, но, напротив, обладают антидепрессивной активностью как в экспериментальных, так и клинических условиях [35]. С другой стороны, ГАМКергический дефицит в большей степени присущ бредово­галлюцинаторным формам шизофрении.

Установлено, что ГАМКергическое торможение в структурах мозга является двухкомпонентным: синаптическое фазное и внесинаптическое тоническое торможение. В определенной степени подобная ситуация характерна и для возбуждающей глутаматергической передачи. Фазная возбуждающая глутаматергическая передача реализуется в условиях активации глутаматом постсинаптических АМРА­ и НМДА­рецепторов. Наряду с этим в срезах гиппокампа выявлен возбуждающий тонический ток (~ 54 пА при поддерживаемом потенциале +40 мВ) в пирамидных нейронах области СА1, который устранялся блокаторами НМДА, но не АМРА­ и метаботропных глутаматных рецепторов, был высоко чувствителен к агонистам глицинсвязывающих сайтов, существенно усиливался ингибиторами глиального захвата глутамата. Этот возбуждающий тонический ток не изменялся в условиях угнетения пресинаптического везикулярного высвобождения глутамата из аксонных терминалей, но возрастал при нарушении конверсии глией глутамата в глутамин [36]. Таким образом, глутамат и глутаматмиметики невезикулярного происхождения определяют тоническое возбуждение проекционных нейронов кортикальных и подкорковых структур. Можно думать, что в нормальных условиях это тоническое возбуждение обеспечивает синхронное повышение активности больших популяций проекционных нейронов, но его влияние ограничивается тоническим ГАМКергическим торможением. Ослабление последнего имеет негативные последствия для нейронных ансамблей. Поскольку НМДА­рецепторы являются ключевыми регуляторами пластичности глутаматергических синапсов центральных нейронов, усиление тонического возбуждения может приводить к нарушениям нейропластичности, следствием чего является угнетение базальной глутаматергической синаптической передачи. Наконец, поскольку глутаматергические входы определяют фазное возбуждение моноаминергических нейронов, дисбаланс тонического возбуждения и торможения может вызвать вторичный дефицит функциональной активности моноаминергических нейронов.

Моделировать усиление тонического возбуждения можно не только ослаблением тонического торможения, но и другими путями. В частности, в исследованиях на трансгенных мышах с ослабленной экспрессией глицинового транспортера­1 и повышением концентрации глицина во внеклеточных пространствах установлено изменение субъединичной композиции НМДА­рецепторов с преобладанием NR1/NR2A­рецепторов, о чем свидетельствуют укорочение спада синаптических токов, снижение их чувствительности к ифенпродилу, но усиление блокирующего действия Zn²⁺. Но самое существенное — это уменьшение амплитуды быстрых возбуждающих постсинаптических токов (ВПСТ) в пирамидных нейронах области СА1 в связи с уменьшением количества постсинаптических глутаматных рецепторов АМРА­типа [37]. Таким образом, повышение уровня глицина во внеклеточных пространствах гиппокампа облегчает тоническую активацию имеющих внесинаптическую локализацию антагонист­предпочитающих NR1/NR2A НМДА­рецепторов и десенситизацию агонист­предпочитающих NR1/NR2B НМДА­рецепторов. Это приводит к усилению эндоцитоза АМРА­рецепторов и уменьшению их количества в постсинаптических уплотнениях.

Регуляция количества синаптических АМРА­рецепторов, которые и определяют межнейронную возбуждающую синаптическую передачу, заслуживает специального рассмотрения. Создается впечатление, что пoвышение активности НМДА­рецепторов в лимбических структурах вызывает ослабление быстрой глутаматергической синаптической передачи. Ряд экспериментальных фактов указывает на такую возможность. В исследованиях на верхнем двухолмии крыс было установлено, что имплантация в эту структуру пластика, который медленно высвобождал НМДА, сопровождалась снижением амплитуды и частоты спонтанных возбуждающих постсинаптических токов и уменьшением отношения амплитуд АМРА/НМДА постсинаптических токов, т.е. уменьшением количества АМРА­рецепторов. С другой стороны, в исследованиях на культивируемых нейронах гиппокампа показано, что воздействие конкурентного блокатора НМДА­рецепторов D­2­амино­5­фосфоновалериановой кислоты в течение 16 дней вызывало увеличение амплитуды мВПСТ ~ на 25 % и это связано с увеличением в постсинаптических уплотнениях количества содержащих ГлуР2­субъединицу АМРА­рецепторов [38, 39]. Вероятно, амплитуда синаптических ВПСТ, как вызванных, так и миниатюрных (спонтанных), регулируется степенью активации НМДА­рецепторов, может быть одним из вариантов гомеостатической пластичности, хотя ее основная разновидность НМДА­независима, и связана с активацией проницаемых для Са²⁺, лишенных ГлуР2­субъединицы АМРА­рецепторов [40].

АМРА­рецепторы в постсинаптических уплотнениях дендритных шипиков являются тетрамерами, состоящими из 4 субъединиц ГлуР1­ГлуР4. Хотя эти белки высокогомологичны, субъединичная композиция рецепторов определяет их функциональные свойства и транспорт. В нейронах гиппокампа зрелых грызунов преобладают две разновидности АМРА­рецепторов — ГлуР1/ГлуР2 и ГлуР2/ГлуР3, т.е. ГлуР2­субъединица является доминирующей. В условиях базального уровня синаптической передачи перемещение содержащих ГлуР1­субъединицу АМРА­рецепторов из экстрасинаптического пула в постсинаптическое уплотнение относительно медленное, но оно существенно возрастает при развитии НМДА­зависимой формы длительной потенциации — основной формы синаптической пластичности, в то время как перемещение АМРА­рецепторов композиции ГлуР2/ГлуР3 в том и другом случае осуществляется с постоянной скоростью [41]. Таким образом, НМДА­зависимое пластическое повышение эффективности глутаматергической синаптической передачи связано с усилением транспорта в постсинаптическое уплотнение содержащих ГлуР1­субъединицу АМРА­рецепторов. В то же время остается неясным, какая из субъединиц АМРА­рецепторов вовлечена в развитие другой формы синаптической пластичности — длительной депрессии. Наиболее вероятно, что в развитие длительной депрессии вовлечены АМРА­рецепторы, содержащие преимущественно ГлуР2­, но в какой­то степени — и ГлуР1­субъединицы [42–44].

Недавно установлено, что НМДА­рецепторы, активируемые во время спонтанных синаптических процессов, тонически угнетают в дендритах нейронов биосинтез ГлуР1­субъединицы; с другой стороны, блокада НМДА­рецепторов как минимум в течение 1 часа увеличивает биосинтез ГлуР1­субъединиц и инкорпорацию в постсинаптическое уплотнение гомомерных (ГлуР1) АМРА­рецепторов; при продолжении блокады через 12–24 часа гомомерные АМРА­рецепторы замещаются гетеромерными (ГлуР1/ГлуР2) рецепторами [45]. Представляют интерес и данные о том, что избыточная экспрессия ГлуР2­субъединиц увеличивает плотность дендритных шипиков, а генетическая делеция данной субъединицы сопровождается уменьшением количества дендритных шипиков и возбуждающих глутаматергических синапсов [46]. Следовательно, содержащие ГлуР2­субъединицу АМРА­рецепторы контролируют количество возбуждающих синапсов в нейронах. О вовлечении АМРА­рецепторов в развитие депрессивного синдрома, помимо нейрохимических данных, свидетельствуют также данные, согласно которым антиманиакальные препараты литий и вальпроат при хроническом введении уменьшают, а антиконвульсанты с антидепрессивным действием ламотригин и рилузол — увеличивают плотность содержащих ГлуР1­ и ГлуР2­субъединицы АМРА­рецепторов в глутаматергических синапсах [47].

Следовательно, можно признать, что существуют по крайней мере два критерия поведенческого депрессивного фенотипа. Это изменение соотношения в мембранах нейронов лимбических и стволовых структур головного мозга НМДА­рецепторов, содержащих NR2A­ либо NR2B­субъединицы, в пользу первых. Помимо этого, другим критерием является снижение количества АМРА­рецепторов в постсинаптических уплотнениях нейронов. Если первое положение справедливо, то генетические и фармакологические манипуляции с НМДА­рецепторами различной субъединичной композиции должны разнонаправленно изменять уровень депрессивности. Однако сведения о фармакологической активности веществ, влияющих на НМДА­рецепторы NR1/NR2B, неоднородны. С одной стороны, имеются данные об антидепрессивной активности ифенпродила, но, с другой стороны, позитивные модуляторы этого подтипа НМДА­рецепторов — полиамины — не влияют на уровень депрессивности животных [48, 49]. Тем не менее у мышей с генетической делецией NR2A­субъединицы выявлено снижение уровня тревожности в приподнятом крестообразном лабиринте и тесте исследования темных и светлых помещений, увеличение двигательной активности в тесте открытого поля, а также снижение времени иммобилизации в тестах форсированного плавания и подвешивания за хвост. Установлено также повышение порога индукции длительной потенциации синаптической передачи в гиппокампе и нарушение некоторых форм пространственного обучения. Помимо поведенческих изменений, у мышей данного генотипа выявлено уменьшение специфического связывания неконкурентного блокатора НМДА­рецепторов МК­801, хотя поглощение Са²⁺ нейронами уменьшалось незначительно. Ослабление базальной глутаматергической синаптической передачи в гиппокампе и коре за счет уменьшения АМРА­компонента пВПСП, а также относительное увеличение количества НМДА­рецепторов субъединичной композиции NR1/NR2A наблюдали в нашей лаборатории при поведенческой депрессии у крыс [50, 51]. Наконец, в посмертных исследованиях мозга больных униполярной депрессией выявлено снижение количества ГлуР1­ и ГлуР3­субъединиц АМРА­рецепторов и NR2B­субъединиц НМДА­рецепторов [52]. В коре и стриатуме выявлено усиление вызванного НМДА высвобождения дофамина и серотонина, но угнетение высвобождения ГАМК, причем у трансгенных мышей с делецией гена, кодирующего NR2А­субъединицу, в отличие от контрольных, блокатор ГАМК­А­рецепторов бикукуллин не усиливал влияние НМДА на высвобождение моноаминов [53]. Таким образом, совокупность этих фактов указывает на то, что глутаматергическая система мозга посредством НМДА­рецепторов и ГАМКергических нейронов является мощным регулятором функциональной активности моноаминергических нейронов головного мозга.

Функциональные нарушения глутаматергической системы мозга, помимо влияния на моноаминергические нейроны, сказываются на состоянии проекционных нейронов кортикальных и лимбических структур. Действительно, накопление во внеклеточных пространствах коры, лимбических и стволовых структур глутамата и хинолиновой кислоты способствует повреждению нейронов этих структур. Поскольку глутаматергические синапсы защищены от избытка глутамата его нейрональными и глиальными транслоказами, более вероятная мишень действия глутамата и хинолиновой кислоты — высокоаффинные экстрасинаптические НМДА­рецепторы. Активация этих рецепторов приводит к повышению внутриклеточной концентрации Са²⁺ преимущественно в соме и дендритах нейронов, а не в цитоплазме шипиков. Это сопровождается непосредственной активацией кальпаинов, и через кальмодулин повышается активность нейрональной синтетазы оксида азота (nNOS) [54, 55]. В случае эксайтотоксичности кальциевые транзиенты обусловлены активацией НМДА­рецепторов, но не потенциалзависимых Са²⁺­каналов, и это объясняется тем, что ответственные за кальцийзависимую эксайтотоксичность субстраты расположены вблизи НМДА­рецепторов. Так, цитоплазматические домены NR2­субъединиц НМДА­рецепторов посредством белка постсинаптического уплотнения PSD­95 связаны с nNOS в окрестностях нейрональной цитоплазматической мембраны [56]. Помимо nNOS, вблизи цитоплазматической мембраны располагаются также митохондрии. Митохондрии с помощью потенциалзависимого унипортера осуществляют захват избыточного количества Са²⁺, в результате чего происходят деполяризация их мембран, активация каспаз и высвобождение цитохрома С [57]. Нарушение функций митохондрий при депрессивном синдроме обсуждалось ранее.

Специального обсуждения требует участие nNOS в нейроатрофических и апоптотических процессах. В исследованиях на мышах установлено, что хроническое введение блокатора серотониновых 1А­рецепторов NAN­190 вызывало апрегуляцию nNOS в гиппокампе и увеличение уровней депрессивности и тревожности, причем указанные поведенческие эффекты не наблюдались у мышей с генетической делецией nNOS, а также у интактных мышей, которым NAN­190 вводили на фоне ингибитора синтетазы 7­нитроиндазола [58]. В исследованиях на крысах установлено, что индукция de novo синтеза nNOS вызывает потерю синапсов в стволовых мотонейронах как новорожденных, так и зрелых животных. Этот эффект связывают с активацией сигнального пути «гуанилатциклаза — цГМФ — протеинкиназа G — RhoA/Rho­киназа». Существенную роль в потере синапсов играют фосфорилирование легких цепей миозина, взаимодействие и сокращение актомиозинового комплекса и ретракция дендритов [59]. Наконец, кальцийзависимая активация nNOS сопровождается угнетением нейрогенеза в зубчатой извилине [60].

Таким образом, если отвлечься от ряда деталей, хотя и очень важных, то «сердцевина» депрессивного синдрома представляется как вызываемая избыточной активацией НМДА­рецепторов недостаточность возбуждающей глутаматергической синаптической передачи в кортикальных, лимбических и стволовых структурах головного мозга. Основные причины избыточной активации НМДА­рецепторов: во­первых, стресс­индуцируемое усиление пресинаптического высвобождения и ослабление нейронального и глиального клиренса глутамата; во­вторых, ослабление фазического, но главным образом — тонического ГАМКергического торможения; в­третьих, обусловленное лимфокинами нарушение обмена серотонина и накопление хинолиновой кислоты. Чрезмерная активация НМДА­рецепторов, особенно внесинаптических, при вероятном участии кальпаинов, митохондрий, nNOS и ряда других факторов запускает нейроатрофические процессы в нейронах. С другой стороны, не менее важным является и то, что гипер­активность НМДА­рецепторов угнетает экспрессию АМРА­рецепторов в синапсах и уменьшает количество возбуждающих глутаматергических синапсов, т.е. ослабляет глутаматергическую синаптическую передачу.

В среднемозговых и стволовых структурах уменьшение возбуждающего глутаматергического драйва приводит к ослаблению функциональной активности норадрен­ и серотонинергических нейронов, т.е. развивается вторичный дефицит моноаминергических влияний на переднемозговые структуры, который в проекционных зонах серотонинергических нейронов усиливается провоспалительными лимфокинами. Дефицит моноаминергических влияний в переднемозговых струкурах сопровождается ослаблением сигнального пути «аденилатциклаза — цАМФ — протеинкиназа А». Это, в свою очередь, приводит к уменьшению фосфорилирования субъединиц, образующих АМРА­рецепторы, и углублению недостаточности возбуждающей глутаматергичекой нейропередачи. Так формируется порочный нейрохимический круг (рис. 1). В соответствии с рассматриваемой схемой cтановятся более понятными две группы факторов. Во­первых, это метапластические изменения в глутаматергических синапсах, а именно — угнетение развития длительной потенциации, но усиление экспрессии длительной депрессии, что обусловлено угнетением биосинтеза ГлуР1­субъединицы и снижением уровня фосфорилирования АМРА­рецепторов. Во­вторых, антидепрессанты, которые уменьшают дефицит моноаминергических влияний частично (~ на 70 %), эффективны при депрессивном синдроме. В то же время модулирующие глутаматергическую систему средства эффективны и при резистентных к антидепрессантам формах депрессивного синдрома.