Журнал «Почки» 1 (03) 2013

Введение

Вирус гепатита С (ВГС, hepatitis C virus — HCV) приводит к хроническому заболеванию печени, но имеет и внепеченочные проявления [1]. Они включают в себя смешанные криоглобулинемии, лимфопролиферативные заболевания и заболевания почек. HCV-инфекция была описана в связи с различными гистологическими формами гломерулонефрита родных (нетрансплантированных. — Прим. ред.) почек [2]. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН), связанный с криоглобулинемией II типа, является преобладающим типом HCV-ассоциированных гломерулонефритов [3]. Менее распространенные формы гломерулонефрита также описаны у ВГС-инфицированных пациентов: они включают МПГН без криоглобулинемии [4], мембранозный гломерулонефрит (МГН) [4], фокальный сегментарный гломерулосклероз [5–7], пролиферативный гломерулонефрит [4, 8, 9], фибриллярные [10, 11] и иммунотактоидные гломерулопатии [11]. Отдельные сообщения касаются и HCV-ассоциированных IgA-нефропатий [12], быстропрогрессирующего гломерулонефрита [13] и тромботической микроангиопатии, связанной с криоглобулинемическим МПГН [14]. Однако существует ли причинная связь между этими гломерулярными заболеваниями и вирусным гепатитом С, до сих пор неизвестно.

Биопсии почки выполнялись у HCV-позитивных пациентов перед трансплантацией печени и в случаях вскрытия пациентов, инфицированных ВГС. Различные виды HCV-ассоциированных гломерулонефритов были найдены у большинства пациентов [15, 16].

После трансплантации почек некоторые гломерулонефриты могут рецидивировать в трансплантате [17], также зарегистрированы несколько случаев de novo гломерулонефрита, ассоциированного с ВГС-инфекцией. В дополнение к HCV-связанным гломерулопатиям, описанным в родных почках, острая гломерулопатия трансплантата [5], хроническая гломерулопатия трансплантата [5, 18] и почечная тромботическая микроангиопатия, связанная с антикардиолипиновыми антителами [19], также были ранее представлены в литературе. Во избежание рецидива HCV-инфекции в почечном аллотрансплантате целесообразно проводить противовирусную терапию альфа-интерфероном (a-ИФН) с рибавирином (RBV) или без него тем HCV-позитивным/РНК-позитивным диализным пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию почки.

Ниже мы представляем обзор почечных заболеваний, связанных с ВГС, их терапии, а также доступных вариантов лечения гепатита у HCV-позитивных/РНК-позитивных диализных пациентов. Однако мы не будем рассматривать HCV-зависимые осложнения периода после трансплантации почки.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Более 80 % больных со смешанной криоглобулинемией инфицированы ВГС, криоглобулинемию также выявляют у всех пациентов с HCV-связанным МПГН [3]. Криоглобулины I, II, III типов являются иммуноглобулинами, которые осаждаются при низкой температуре. ВГС-ассоциированный криоглобулинемический гломерулонефрит, часто с криоглобулинемией II типа, связан с отложением в клубочках иммунных комплексов, содержащих HCV-антиген, анти-HCV иммуноглобулиновые (Ig) G-антитела и ревматоидный фактор, которым в большинстве случаев является IgM каппа. Клинически пациенты имеют протеинурию и микроскопическую гематурию. Нефротический синдром и острый нефритический синдром с быстрым ухудшением функции почек наблюдается соответственно у 20 и 25 % пациентов [3, 20]. Пятьдесят процентов пациентов имеют умеренную почечную недостаточность [3], гипертензия присутствует у 80 % пациентов [20]. HCV-связанная криоглобулинемическая болезнь почек часто ассоциируется с внепочечными проявлениями. Наиболее часто наблюдаются пурпура, артралгии и периферическая нейропатия [21].

Лабораторные показатели указывают на наличие циркулирующих криоглобулинов, которые чаще всего представлены криоглобулинами II типа, содержащими ревматоидный фактор IgM каппа. Компоненты комплемента, C4 и C1q, как правило, низкие. Сывороточный уровень C3 также умеренно снижен. Сывороточные анти-HCV антитела и РНК вируса гепатита С обнаруживаются как в сыворотке крови, так и в криопреципитате. Концентрация РНК вируса гепатита С в криопреципитате примерно в 1000 раз выше, чем в сыворотке крови. Гистологическое исследование почечных биоптатов обычно указывает на присутствие инфильтрации клубочков активированными макрофагами. Гломерулярная базальная мембрана имеет двойные контуры, что обусловлено проникновением моноцитов между базальной мембраной и эндотелием. При иммунофлюоресценции выявляются субэндотелиальные депозиты IgM, IgG и компоненты комплемента. При электронной микроскопии видны большие субэндотелиальные депозиты. Васкулит малых почечных артерий присутствует в 30 % случаев. Японская группа исследователей продемонстрировала осаждения ядерного антигена вируса гепатита С у больных с МПГН [22] в клубочках. В целом почечный прогноз является благоприятным [20], однако заболевание почек остается ведущей причиной заболеваемости/смертности у больных со смешанной криоглобулинемией [20].

Некоторые авторы сообщают о множественных случаях МПГН без криоглобулинемии [23, 24]. Тем не менее у большинства пациентов с этим заболеванием почек находят ревматоидный фактор в сыворотке крови, а у некоторых из них в последующем выявляется криоглобулинемия. Это говорит о том, что криоглобулины уже присутствовали в сыворотке крови, возможно, на очень низком уровне, и поэтому не были обнаружены на начальном этапе. В нескольких более поздних исследованиях не удалось найти связь между МПГН и ВГС при отсутствии криоглобулинемии [3, 5, 25].

Об HCV-ассоциированном МПГН, связанном с III типом смешанной криоглобулинемии, также сообщалось в литературе [26].

Мембранозный гломерулонефрит

Несколько случаев МГН были описаны у ВГС-инфицированных пациентов [6, 27, 28]. Клинические проявления и гистологические признаки являются схожими с идиопатическим МГН. Биохимически они характеризуются нормальным уровнем комплемента и отсутствием криоглобулинов и ревматоидного фактора в сыворотке крови. Японской группой исследователей обнаружен ядерный протеин ВГС в клубочках двух пациентов с МГН, предполагается, что иммунные комплексы, содержащие белок ВГС, могут сохраняться в клубочках [29]. В одном исследовании, проведенном в Японии, 8,3 % больных с МГН были анти-HCV-позитивными/РНК ВГС-позитивными по сравнению с менее чем 1 % пациентов с другими типами гломерулонефритов (без учета МПГН). Наконец, распространенность МГН оказалась значительно выше у HCV-позитивных пациентов, перенесших трансплантацию почки, по сравнению с HCV-негативными [30]. Эти данные подтверждают возможную патогенетическую роль вируса гепатита С в развитии МГН.

HCV-связанные болезни почек при сопутствующих заболеваниях

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)

Было опубликовано мало данных о клубочковых поражениях у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и гепатитом С. Биопсии почек, выполненные у ВИЧ/ВГС-инфицированных пациентов с гематурией, нефротической протеинурией, почечной недостаточностью и артериальной гипертензией, показали наличие МПГН I или III типов, МГН или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита [12, 31–33]. Криоглобулинемия была обнаружена у отдельных пациентов с МПГН, гипокомплементемия найдена у большинства из них. Клиническое течение HCV-обусловленных заболеваний почек у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией характеризуется быстрым прогрессированием до развития почечной недостаточности [32]. Оптимальное лечение этих пациентов неизвестно. Методом выбора может быть анти-HCV-терапия.

Диабетическая нефропатия

Высокая распространенность инфекции ВГС была обнаружена у пациентов с диабетической нефропатией СД 2-го типа [34]. Угол наклона кривой креатинина сыворотки крови был значительно больше у HCV-позитивных, чем у HCV-негативных пациентов с гломерулосклерозом на фоне СД 2-го типа. HCV-инфекция явилась независимым фактором, связанным с углом наклона кривых креатинина сыворотки крови [34]. Авторы пришли к выводу, что гепатит С может влиять на прогрессирование диабетической нефропатии [34]. Также установлено, что HCV является предиктором более низкой выживаемости, обусловленной состоянием почек, у больных сахарным диабетом [35]. Механизм этого явления неизвестен.

Диагностика

Пациенты, инфицированные ВГС, должны быть рутинно обследованы на наличие микроальбуминурии, микроскопической гематурии, артериальной гипертензии с оценкой функции почек, а также криоглобулинемии, факторов комплемента и ревматоидного фактора. Биопсия почки должна быть выполнена в случаях протеинурии, нарушения функции почек или криоглобулинемии. Такая стратегия позволит нам обнаружить бессимптомную болезнь клубочков, что связано с ранней стадией HCV.

Кроме того, пациенты с MПГН или MГН должны быть обследованы на HCV. Это включает в себя анализ уровней печеночных энзимов, серологические исследования на HCV с использованием 3D-поколения иммуноферментного анализа, РНК вируса гепатита С в сыворотке крови и в криопреципитате, если таковой имеется. Нормальные уровни печеночных ферментов не исключают диагноз гепатита.

Лечение

Криоглобулинемический мембранопролиферативный гломерулонефрит является наиболее частым повреждением почек, связанным с HCV. Поражение почек остается главной причиной заболеваемости/смертности у пациентов со смешанной криоглобулинемией [20]. Поэтому, даже если повреждение печени, обусловленное HCV, не является показанием для противовирусной терапии, HCV-ассоциированное заболевание почек требует спе­цифического лечения. Это лечение состоит либо из анти-HCV-терапии в случаях умеренного повреждения почек, либо из комбинированной противовирусной и иммуносупрессивной терапии при тяжелой болезни почек, т.е. нефротического синдрома и/или прогрессирующей почечной недостаточности, а также при болезнях, рефрактерных к анти-HCV-терапии в отдельности.

Симптоматическая терапия

Контроль артериального давления, мочегонные средства, блокада ренин-ангиотензиновой системы с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) отдельно или в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), а также лечение гиперлипидемии имеют доказанную эффективность [36].

Анти-HCV-терапия

В связи с тем что была установлена связь между HCV-инфекцией и возникновением криоглобулинемического МПГН, была использована антивирусная терапия у HCV-позитивных пациентов с гломерулонефритом для элиминации вируса гепатита С из сыворотки крови и, следовательно, достижения позитивного эффекта при лечении поражения почек.

Интерферон-альфа. В начале 1990-х годов, стандартный альфа-интерферон (a-ИФН) самостоятельно использовался в разных дозах (от 3 до 10 MЕ) трижды в неделю: к сожалению, результаты были неутешительными. У 15 пациентов, которые имели полную элиминацию РНК HCV после a-ИФН-терапии, наблюдали улучшение функции почек [37]. Однако не было выявлено никакого влияния на протеинурию, а после прекращения a-ИФН-терапии у всех пациентов развился рецидив заболевания. Позже в проспективном неконтролируемом исследовании у 14 пациентов с HCV-ассоциированным гломерулонефритом было проведено лечение a-ИФН длительностью от 6 до 12 месяцев [9]. В целом протеинурия значительно уменьшилась, в то время как функция почек оставалась стабильной. У 11 пациентов во время этой терапии сыворотки были протестированы на наличие РНК ВГС. Пациенты с элиминацией РНК вируса гепатита С (n = 6) имели лучшие результаты по сравнению с теми, у кого реакция на РНК ВГС осталась положительной (n = 5). Тем не менее после завершения терапии наблюдались вирусологические и почечные рецидивы. В этом исследовании использование перорального преднизолона в дополнение к a-ИФН у пяти пациентов не повлияло на функцию почек. В отличие от пульсового применения стероидов, когда был получен положительный эффект у двух пациентов. Наконец, использование цитотоксических агентов с плазмаферезом или без него сопровождалось высоким уровнем смертности и манифестацией виремии ВГС [9].

Интерферон-альфа и рибавирин. В течение нескольких последних лет комбинированная терапия a-ИФН, особенно пегилированным ИФН, с рибавирином стала золотым стандартом лечения гепатита С, поскольку было установлено, что она более эффективна, чем монотерапия a-ИФН (см. «Лечение хронических вирусных гепатитов С: рекомендации для взрослых-I»). Это и побудило врачей к лечению ВГС-ассоциированных гломерулонефритов данной комбинацией. Тем не менее до сих пор опубликованные клинические случаи и неконтролируемые исследования представлены небольшим числом пациентов.

В проспективном неконтролируемом исследовании 20 пациентов с МПГН (n = 17), мембранозным гломерулонефритом (n = 2) и мезангиопролиферативным гломерулонефритом (n = 1) лечили a-ИФН с рибавирином или без него [38]. Все пациенты получали a-ИФН 3 млн МЕ три раза в неделю. В случае сохранения РНК ВГС через 3 месяца добавляли рибавирин в суточной дозе 15 мг/кг: лечение продолжалось в течение 12 месяцев. Четыре из 20 пациентов стали РНК HCV-негативными в течение первых 3 месяцев и, следовательно, в последующем не получали рибавирин. Только у одного из 16 оставшихся пациентов, дополнительно получавших рибавирин, отмечена элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови. Семи пациентам дозу рибавирина снизили из-за нежелательных явлений, в основном гемолитической анемии. В целом как концентрация РНК ВГС, так и протеинурия значительно уменьшились. Сывороточный уровень альбумина, С3 и С4 компонентов комплемента значительно увеличились. Почечная функция оставалась стабильной. В этом исследовании не представлены данные в отношении исходов болезни почек после прекращения анти-HCV-терапии.

В целях снижения рибавирин-индуцированной гемолитической анемии рядом авторов был разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля уровня рибавирина плазмы. Они сообщили о первых результатах лечения с использованием оценки концентрации рибавирина в сочетании с a-ИФН при ВГС-ассоциированном гломерулярном поражении [39]. Выбранный для поддержания уровень концентрации рибавирина в плазме составил от 10 до 15 ммоль/л. Четыре пациента получали стандартную терапию a-ИФН, двое — пегилированным a-ИФН и рибавирином и один пациент — монотерапию рибавирином из-за плохой переносимости a-ИФН. Пять пациентов имели устойчивый вирусологический ответ в течение 6–32 месяцев после отмены противовирусной терапии. У одного пациента развился рецидив через 3 месяца после завершения терапии, в то время как один пациент, получавший монотерапию рибавирином, не имел вирусологического ответа. Уровень альбумина сыворотки крови нормализовался у всех пациентов, протеинурия также снизилась у всех пациентов. Скорость клубочковой фильтрации улучшилась у трех пациентов и оставалась стабильной у остальных четырех пациентов. Несмотря на мониторинг концентрации рибавирина в плазме крови, основным побочным эффектом была рибавирин-индуцированная гемолитическая анемия, которая требовала снижения дозы рибавирина, назначения низких доз железа и систематической поддержки эритропоэтином. Также сообщалось об улучшении гистологической характеристики почек у небольшого количества пациентов [40].

Совсем недавно 18 пациентов с ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим МПГН получали комбинированную терапию стандартным или пегилированным интерфероном и рибавирином [41]. После симптоматического лечения нефротической протеинурии с помощью фуросемида с ИАПФ или без них, с плазмаферезом или без него, со стероидами или без них 18 пациентам проводили анти-HCV-терапию, а семь других пациентов не получили никакой антивирусной терапии. Четырнадцать пациентов из 18 лечили стандартным a-ИФН по 3 МЕ три раза в неделю в сочетании с рибавирином в дозе 600–1000 мг/сут, а четыре других пациента получали пегилированный ИФН в дозе 1,5 мкг/кг в неделю с той же дозой рибавирина. Средняя продолжительность анти-HCV-терапии составила 18 ± 10 месяцев (диапазон от 6 до 24 месяцев). Средняя продолжительность наблюдения после завершения анти-HCV-терапии — 16,7 ± 17,7 месяца (от 6 до 30 месяцев). Устойчивый вирусологический ответ наблюдался у 67 % пациентов. Пегилированный ИФН получали три пациента с вирусологическим ответом и один неответивший. После анти-ВГС-терапии уровни протеинурии и криоглобулина снизились. Кроме того, у пациентов с вирусологическим ответом уровень альбумина сыворотки достоверно увеличился по сравнению как с больными, не ответившими на лечение, которые получали комбинированную терапию, так и с пациентами контрольной группы, получавшими любое антивирусное лечение. Напротив, уровень креатинина сыворотки крови остался стабильным во всех трех группах. Эти данные позволяют предположить, что антивирусная терапия должна назначаться на длительный период.

Основными побочными эффектами a-ИФН могут быть гриппоподобные симптомы, недомогание, миалгии, слабость, потеря веса, сердечно-сосудистые заболевания, гематологические нарушения, неврологические расстройства. Побочные эффекты a-ИФН усиливаются у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с теми, у кого она в норме. Это может быть связано с различиями в фармакокинетике a-ИФН. На сегодняшний день доступны две различные молекулы пегилированного интерферона, а именно: пегинтерферон-альфа-2а (Пегасис, Hoffmann-La Roche, Базель, Швейцария) и пегинтерферон-альфа-2b (Пег-Интрон, Schering-Plough, Берлин, Германия). Пегилирование a-ИФН приводит к увеличению периода его полувыведения. Для обеих форм пегилированного интерферона почечный клиренс составляет относительно меньшую часть от их общего клиренса в сравнении с непегилированными интерферонами, то есть 30 % [42, 43]. Тем не менее пегинтерфероны следует использовать с осторожностью.

Монотерапия рибавирином. Несмотря на отсутствие полного и устойчивого вирусологического ответа, монотерапия рибавирином положительно влияла на течение ВГС-ассоциированной гломерулопатии у иммунокомпетентных больных [44], а также у пациентов после трансплантации почки [45] и печени [46].

При самостоятельном назначении или в сочетании с a-ИФН рибавирин может вызывать гемолитическую анемию, особенно при сниженной функции почек. Таким образом, общепризнанно, что доза рибавирина должна быть адаптирована к клиренсу креатинина, а не массе тела [47–49], как это было рекомендовано ранее. Концентрация рибавирина в плазме предопределяет рибавирин-индуцированную анемию [50]. Таким образом, у пациентов с нарушенной функцией почек рибавирин следует назначать с осторожностью. Накопление рибавирина вызывает гемолитическую анемию. Тяжелый хронический гемолиз является причиной перегрузки железом, отложения железа в печени и ускоряет прогрессирование печеночного фиброза [51].

Иммуносупрессивная терапия

В прошлом пациентов со смешанной криоглобулинемией при поражении почек или без него лечили плазмаферезом с целью удаления циркулирующих криоглобулинов из плазмы и, следовательно, уменьшения отложения иммунных комплексов в почках [21]. Для подавления почечного процесса также использовали циклофосфамид, угнетающий В-лимфоциты и продукцию криоглобулинов [21]. Пульс-терапию стероидными гормонами назначали для лечения нарушений клубочковой фильтрации [21]. Отдельным пациентам также назначали низкие дозы пер­оральных стероидов [21]. Ранее выполненные неконтролируемые исследования, включавшие небольшое количество пациентов, получавших такую терапию, показали, что этот режим нередко контролирует острую фазу заболевания, но достаточно часто плохо переносится. Скачок концентрации РНК вируса гепатита С, наблюдаемый на фоне иммуносупрессивной терапии, может быть опасен при HCV-обусловленной болезни печени.

Ритуксимаб. На сегодняшний день ритуксимаб, представляющий собой комбинированные человеческие и мышиные химерные моноклональные антитела, взаимодействующие с антигеном CD20 и таким образом прямо и селективно подавляющие В-лимфоциты, доказал свою эффективность и очень хорошую переносимость у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Его также используют для лечения смешанной криоглобулинемии и ВГС-ассоциированных криоглобулинемических МПГН.

У двух пациентов с HCV-связанным криоглобулинемическим МПГН было проведено лечение ритуксимабом в виде четырех еженедельных доз по 375 мг/м² [52]. Больные не ответили на традиционные методы лечения, включающие a-ИФН, плазмаферез, стероиды, циклофосфамид или 2-chlorodeoxyadenoyne. У одного пациента с недавним дебютом нефрита наблюдали быстрый ответ с исчезновением протеинурии и отсутствием мочевого синдрома. У второго отсутствовали какие-либо улучшения к моменту отмены ритуксимаба после двух инфузий, вызванной тромбозом артерии сетчатки. У пациента, завершившего терапию ритуксимабом, отмечены минимальные колебания концентрации РНК ВГС [52].

Позже еще шесть больных с ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим гломерулонефритом были пролечены ритуксимабом [53]. Один пациент получал стандартные четыре еженедельные дозы, а пять других пациентов лечили по стандартным протоколам в сочетании с последующими двумя дополнительными инфузиями на первом и втором месяце. Протеинурия снизилась у всех больных. Сывороточный уровень креатинина снизился у двух пациентов, увеличился у одного пациента и оставался стабильным у остальных трех пациентов. Представляет интерес, что вирусная нагрузка снизилась либо оставалась стабильной у всех пациентов. Также была установлена эффективность ритуксимаба для лечения ВГС-ассоциированного криоглобулинемического МПГН II типа при использовании в качестве первой линии терапии [54].

Пациент с почечным трансплантатом и развившимся de novo ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим МПГН III типа получал терапию ритуксимабом: у него наблюдалось исчезновение криоглобулинемии, уменьшение протеинурии без изменений креатинина сыворотки крови и РНК ВГС [55]. Ритуксимаб был эффективен в лечении de novo криоглобулинемического МПГН у ВГС-позитивных или негативных пациентов с почечным трансплантатом, но его прием также сопровождался высоким уровнем инфекционных осложнений, которые могут быть обусловлены нарушением функции Т- и В-клеток [55]. Необходимы дальнейшие контролируемые рандомизированные исследования для определения точных показаний к назначению ритуксимаба, его дозы, а также оценки долгосрочного влияния на заболевания печени, обусловленные ВГС.

Острые тяжелые заболевания. Во время острой фазы плазмаферез и пульс-терапия стероидными гормонами могут быть использованы для удаления циркулирующих криоглобулинов из плазмы и коррекции нарушений клубочковой фильтрации [56]. Несмотря на отсутствие контролируемых рандомизированных исследований, в которых сравнивали бы применение анти-CD20-моноклональных антител, то есть ритуксимаба (RTX) и внутривеннного циклофосфамида, терапию ритуксимабом следует предпочесть таковой циклофосфамидом. Это подтверждают две недавние публикации. В первой Saadoum и соавт. [57] исследовали, может ли лечение HCV-смешанной криоглобулинемии вызывать вирусную диссеминацию (HCV) или уменьшать рост B-клеток. В проспективное когортное исследование они включили 38 пациентов с HCV-криоглобулинемией, которые получали: 1) сочетание RTX (375 мг/м²) один раз в неделю в течение 1 месяца с последующим назначением пегинтерферона-альфа (2a — 180 мкг или 2b — 1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином (600–1200 мг) 1 раз в день в течение 48 недель, или 2) только Пег-ИФН-альфа/рибавирин по той же схеме (n = 55). В целом у пациентов с HCV-обусловленной криоглобулинемией (n = 93) полный клинический ответ был достигнут в 73,1 % (68 из 93) случаев, элиминация криоглобулинов — в 52,7 % (49 из 93), а устойчивый вирусологический ответ отмечен у 59,1 % (55 из 93) чел. По сравнению с группой Пег-ИФН-альфа/рибавирина в группе приема ритуксимаба в сочетании с Пег-ИФН-альфа/рибавирином пациенты быстрее достигали клинической ремиссии (5,4 ± 4,0 месяца против 8,4 ± 4,7 месяца, p = 0,004), у них также наблюдались: более выраженная ответная реакция со стороны почек (80,9 против 40 % полного ответа, р = 0,040), более высокий уровень элиминации криоглобулинов (68,4 против 43,6 %, p = 0,001) и клонального подавления VH1-69 (+) B-клеток (р < 0,01). Лечение в целом хорошо переносилось (лишь 11 % пациентов прекратили антивирусную терапию), а прием ритуксимаба не привел к увеличению РНК ВГС. Во второе исследование было включено меньшее число пациентов — 37 — с HCV-ассоцированной криоглобулинемией [58]. Пациенты получали комбинацию Пег-ИФН-альфа (2a — 180 мкг или 2b — 1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю и рибавирина (1000 или 1200 мг) 1 раз в день в течение 48 недель, с RTX (375 мг/м²) один раз в неделю (n = 22) или без него (n = 15) в течение 1 месяца с последующими двумя его введениями раз в 5 месяцев. Полный ответ был достигнут у 54,5 (12/22) и 33,3 % (5/15) пациентов, получавших ритуксимаб и Пег-ИФН-альфа/рибавирин соответственно (р < 0,05). Клиренс РНК вируса гепатита С и преобразование B-клеточной популяции из олигоклональной в поликлональную в печени, костном мозге и периферической крови удерживались до 3 лет у 10 из 12 (83,3 %) и у 2 из 5 (40 %) пациентов, получавших ритуксимаб и Пег-ИФН-альфа/рибавирин соответственно (р < 0,01). Криопротеины у 22,7 % (5/22) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 33,3 % (5/15) леченых Пег-ИФН-альфа/рибавирином сохранялись, несмотря на устойчивый клиренс РНК ВГС. Отсутствие ответа наблюдали у остальных 5 пациентов обеих групп. Терапия ритуксимабом хорошо переносилась и была более эффективной, чем комбинация Пег-ИФН-альфа/рибавирина при ВГС-обусловленной криоглобулинемии. Действие препарата может сохраняться в течение более 3 лет. Результаты этих двух исследований показывают, что ритуксимаб в сочетании с Пег-ИФН-альфа/рибавирином хорошо переносится, является более эффективным, чем только Пег-ИФН-альфа/рибавирин, и имеет долгосрочные эффекты при HCV-обусловленной криоглобулинемии.

Однако остается нерешенным вопрос о месте ритуксимаба в терапии HCV-позитивных пациентов с криоглобулинемией, не отвечающих на противовирусную терапию. Недавно Sneller и соавт. сообщили о результатах одноцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования с использованием ритуксимаба (375 мг/м²/нед в течение 4 недель) по сравнению с наилучшей имеющейся терапией (поддержание или усиление иммуносупрессивной терапии) при ВГС-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите у 24 пациентов (12 в каждой группе), у которых противовирусная терапия не привела к ремиссии [59]. Первичной конечной точкой было достижение ремиссии заболевания в течение 6 месяцев от начала исследования. Базовая активность заболевания и вовлечение органов были одинаковыми в обеих группах. У десяти пациентов в группе ритуксимаба (83 %) к 6-му месяцу исследования достигнута ремиссия по сравнению с 1 пациентом в контрольной группе (8 %)— результат, который отвечал критерию прекращения исследования (р < 0,001). Медиана продолжительности ремиссии у пациентов, получавших ритуксимаб и достигших первичной конечной точки, составила 7 месяцев. Не наблюдалось никакого негативного влияния ритуксимаба на уровень виремии HCV плазмы или уровень печеночных трансаминаз. В работе De Vita с соавт. 59 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом и обусловленным им язвенным поражением кожи, активным гломерулонефритом или резистентной периферической нейропатией были рандомизированы в группу без ритуксимаба для получения традиционного лечения, состоящего из одного из трех вариантов: глюкокортикоидов; азатиоприна или циклофосфамида; либо плазмафереза и группу ритуксимаба (получивших 2 инфузии по 1 г каждая с понижением дозы глюкокортикоидов, когда это было возможно, и второго курса RTX при рецидиве) [60]. Пациенты, которые также имели ВГС-инфекцию, ранее уже были безрезультатно пролечены по ее поводу противовирусными препаратами или не имели показаний к такому лечению. Пациенты из группы, не получавшей ритуксимаб и не ответившие на лечение, могли быть включены в группу RTX. Продолжительность исследования составила 24 месяцев. Выживаемость лечения через 12 месяцев (т.е. доля пациентов, которые продолжали принимать первоначальную терапию) — первичная конечная точка — была статистически выше в группе RTX (64,3 против 3,5 % (р < 0,0001)), как и выживаемость к 24-му месяцу (60,7 против 3,5 % (р < 0,0001)). Снижение по Бирмингемской шкале оценки активности васкулита отмечено только после лечения RTX (от среднего значения ± SD 11,9 ± 5,4 балла исходно до 7,1 ± 5,7 балла ко второму месяцу, р < 0,001) и вплоть до 24-го месяца (4,4 ± 4,6 балла, р < 0,0001). Лечение ритуксимабом оказалось самым эффективным при всех проявлениях со стороны органов-мишеней. Медиана продолжительности ответа на RTX составила 18 месяцев. В целом лечение ритуксимабом переносилось хорошо [60]. Был сделан вывод, что монотерапия RTX представляет собой очень хороший метод лечения при тяжелых крио­глобулинемических васкулитах и может проводиться в течение длительного времени у большинства пациентов.

Рекомендации (см. «Лечение HCV-ассоци­ированного гломерулонефрита»). Все пациенты должны получать ИАПФ в сочетании с БРА или без них, а также анти-HCV-терапию. Последняя состоит из комбинированной антивирусной терапии стандартным или пегилированным интерфероном и рибавирином. Мы рекомендуем проводить лечение больных по крайней мере в течение 48 недель и продолжать антивирусную терапию даже при отсутствии снижения концентрации уровня РНК ВГС на 2 log к 12-й неделе. Клиницисты должны знать, что после элиминации РНК вируса гепатита С криоглобулинемия сохраняется в течение длительного периода. Дозу рибавирина следует корригировать в соответствии с клиренсом креатинина во избежание главного побочного эффекта — гемолитической анемии. Комбинированная антивирусная и иммуносупрессивная терапия может быть методом выбора в лечении больных с тяжелым поражением почек, то есть при нефротическом синдроме и/или прогрессирующей почечной недостаточности или заболеваниях, рефрактерных к анти-HCV-терапии.

Лечение гепатита С у пациентов с хронической болезнью почек

AASLD (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) опубликовала руководство для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в котором утверждалось, что «в случае установления ВГС-инфекции у лиц с ХБП следует рассмотреть назначение лечения на основе интерферона, однако схема будет варьировать в зависимости от заболевания почек... При принятии решения о лечении необходимо учитывать конкурирующие симптомы ХБП и хронического заболевания печени, риски самого лечения... и наличие сопутствующих состояний, которые могут повлиять на заболеваемость и смертность, таких как сердечно-сосудистые заболевания» [61].

Почки играют важную роль в катаболизме и фильтрации как интерферона, так и рибавирина; таким образом, их клиренс может быть снижен у пациентов с ХБП [62, 63]. Клиренс пегилированного интерферона нарушается при ХБП, хотя гемодиализ не влияет на его выведение [64]. Таким образом, AASLD рекомендует еженедельные подкожные дозы 1 мкг/кг пегинтерферона-альфа-2b и 135 мкг пегинтерферона-альфа-2а [61] пациентам с ХБП III–V стадий. В связи с тем что рибавирин выводится почками и его передозировка может привести к катастрофической анемии [65], терапия данным препаратом противопоказана при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. Таким образом, большинство данных о лечении гепатита В у пациентов с ХБП касаются использования стандартного альфа-интерферона или пегилированного альфа-интерферона.

Что касается пациентов с терминальной стадией болезни почек, которые получают лечение хроническим диализом, Casanovas-Taltavull и соавт. представили два метаанализа (Meta-1 и Мета-2), опубликованные в 2008 году. Были проанализированы устойчивый вирусологический ответ (УВО), любые неблагоприятные эффекты и причины прекращения лечения альфа-интерфероном у больных на диализе [66]. В исследовании Мета-1 были представлены данные 645 пациентов, в Мета-2 — 459 пациентов (19 исследований были продублированы). В целом УВО составил 40 %; УВО при генотипе 1 составил 33 % с некоторыми преимуществами пегинтерферона по сравнению с обычным альфа-интерфероном. Побочные эффекты, такие как типичный гриппоподобный синдром, наблюдали у 41 % пациентов, необходимость отмены противовирусного лечения возникла у 11 % из них. Также документирован высокий уровень анемии, хотя о необходимости применения рекомбинантного эритропоэтина, внутривенного введения железа или переливания крови, как правило, не сообщалось. Тяжелые побочные эффекты были разделены на следующие группы: гормональные (со стороны щитовидной железы), боли в костях, цитопения, со стороны желудочно-кишечного тракта, иммунологические (до отторжения трансплантата), со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистые и инфекционные осложнения. Авторы этих мета­анализов обратили внимание на отсутствие предвзятости в критериях отбора кандидатов для лечения, ограничений, связанных с количеством и типом побочных эффектов (а также их клинической оценки) и расхождений в случаях прекращения лечения или невозможности последующего наблюдения за пациентом.

Что касается Мета-1, в качестве первичной конечно точки был выбран УВО (как показатель эффективности); вторичной конечной точки — уровень выбывания (как мера переносимости) [67]. Авторы определили 13 проспективных исследований, которые были контролируемыми клиническими и включали 539 пациентов, 10 из которых (76,9 %) находились на постоянном диализе. Объединение результатов этих исследований показало значительное увеличение вирусологического ответа у пациентов, получавших противовирусную терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали никакой терапии (контроль). Суммарное отношение шансов (ОШ) неполучения УВО составило 0,081 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,029–0,230), p = 0,0001. Суммарное отношение шансов выбывания было значительно выше у леченых по сравнению с контрольной группой, OШ = 0,389 (95% ДИ 0,155–0,957), р = 0,04. Исследования были неоднородными в отношении вирусологического ответа и выбывания. В подгруппе клинических исследований (n = 6) с участием только пациентов, получающих диализ и монотерапию альфа-интерфероном при хронической HCV, были установлены достоверные отличия в риске неполучения УВО (исследование по сравнению с контрольной группой), OШ = 0,054 (95% ДИ 0,019–0,150), р = 0,0001. Не было разницы в уровне выбывания между исследуемой и контрольной группой пациентов (OШ = 0,920 (95% ДИ 0,367–2,311), недостоверно). Исследование Мета-1 показало, что вирусологический ответ был выше у пациентов с хронической болезнью почек, получавших противовирусную терапию, в сравнении с контролем. Не установлены различия в уровне выбывания между исследуемой и контрольной группами у больных на диализе, получавших монотерапию альфа-интерфероном [67].

Что касается исследования Мета-2, авторы рассматривали данные тех хронических диализных больных с хронической HCV-инфекцией, которые получали лечение a-интерфероном или пегилированным a-интерфероном с рибавирином или без него [68]. Они провели поиск по обозначенным условиям в базе MEDLINE с 1966 года и отобрали только отдельные исследования с размером выборки более 10. Авторы рассматривали следующие параметры: УВО в течение 6 месяцев после лечения, частота прекращения лечения, вызванная побочными эффектами, и факторы, связанные с этими результатами. Они проанализировали 20 исследований, включавших 459 пациентов, леченных a-интерфероном, три исследования с участием 38 пациентов, леченных пегилированным a-интерфероном, и два исследования, в которые вошли 49 пациентов, получавших пегилированный a-интерферон и рибавирин. Общий уровень УВО составил 41 % (95% ДИ 33–49) для альфа-интерферона и 37 (95% ДИ 9–77) — для пегилированного a-интерферона. Частота прекращения лечения составила 26 % (95% ДИ 20–34) для альфа-интерферона и 28 % (95% ДИ 12–53) — для пегилированного a-интерферона. УВО был выше при использовании 3 МЕ альфа-интерферона или более три раза в неделю, при более низком среднем уровне РНК вируса гепатита С, более низкой частоте цирроза печени, генотипа 1 гепатита С или повышенных уровнях трансаминаз, хотя эти данные не были статистически значимыми.

Частота прекращения лечения была выше в исследованиях с использованием больших доз. Таким образом, побочные эффекты альфа-интерферона были многочисленны, особенно у пациентов с терминальной стадией ХПН. Основными побочными эффектами были утомляемость/слабость и потеря аппетита, что может приводить к потере веса и, таким образом, перегрузке жидкостью, если сухой вес не будет соответствующим образом скорректирован. У многих пациентов также развилась анемия, которая часто требовала начала или усиления терапии эритропоэтин-стимулирующими агентами; кроме того, могут возникать судорожные приступы, обусловленные перегрузкой жидкостью и гипертензией. Ограничениями этих метаанализов были систематические ошибки, недостаточное количество рандомизированных контролируемых испытаний и ограничения в обобщаемости данных всех пациентов на гемодиализе. В выводах указано, что лечение гемодиализных пациентов альфа-интерфероном привело к УВО в 41 % случаев. Таким образом, более высокая еженедельная доза альфа-интерферона, более низкий уровень РНК вируса гепатита С перед лечением, более низкая частота цирроза печени, генотип ВГС, отличающийся от 1, и/или сниженный уровень трансаминаз связаны с повышением УВО [68].

Данные 770 гемодиализных пациентов с хроническим ВГС были опубликованы в недавнем метаанализе, в котором авторы оценивали факторы, связанные с наличием УВО после монотерапии пегилированным a-интерфероном или стандартной монотерапии альфа-интерфероном. Было проанализировано 21 исследование, в котором применяли ИФН-альфа-2a или ИФН-альфа-2b (491 пациент), и 12 — пегилированный ИФН-альфа-2a или -2b (279 пациентов). Суммарный УВО после монотерапии стандартным и пегилированным a-интерфероном в модели со случайными эффектами составил 39,1 % (95% ДИ 32,1–46,1) и 39,3 % (95% ДИ 26,5–52,1) соответственно. Общий показатель прекращения лечения был равен 22,6 % (95% ДИ 10,4–34,8) и 29,7 % (95% ДИ 21,7–37,7) соответственно. Женский пол, количество копий РНК ВГС в миллилитре, генотип, уровень аланинтрансаминазы, длительность заболевания, стадия фиброза печени и продолжительность лечения не были связаны с формированием УВО. И только возраст до 40 лет был в значительной степени связан с УВО (ОШ 2,17, 95% ДИ 1,03–4,50) [69].

Есть только несколько сообщений с ограниченной информативностью, описывающих совместное использование (Пег)альфа-интерферона и рибавирина у больных на диализе. Поэтому рекомендации AASLD в отношении комбинированной терапии гласят, что «рибавирин может быть использован в редуцированных дозах в комбинации с интерфероном при тщательном контроле анемии и других побочных эффектов» [58]. К настоящему времени в крупнейшем опубликованном исследовании сочетанное использование пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина у пациентов на гемодиализе позволило получить УВО у 97 % (34/35) пациентов по сравнению с 0 % (0/35) нелеченых пациентов из группы контроля [70]. Эти данные не были подтверждены в дальнейших работах, в которых частота УВО колеблется от 7 до 71 % [71].

Лечение острого гепатита С у пациентов с ХБП

Что касается лечения острого гепатита С в общей популяции, то в руководстве AASLD утверждается, что «лечение может быть отложено на 8–12 недель после начала острого гепатита, чтобы сделать возможным спонтанное разрешение процесса... Несмотря на отличные результаты при использовании стандартной монотерапии интерфероном, целесообразно рассмотреть вопрос об использовании пегинтерферона... До получения большего объема информации не представляется возможным дать окончательные рекомендации об оптимальной продолжительности необходимого лечения острого гепатита С, однако есть основания полагать, что лечение следует проводить в течение по крайней мере 12 и 24 недель» [61].

Liu и соавт. недавно опубликовали данные об опыте лечения острого гепатита у диализных пациентов. Они включили в исследование 35 диализных пациентов, у которых к 16-й неделе от дебюта острого гепатита не наблюдалась спонтанной элиминации ВГС. В связи с этим они назначали лечение пегилированным интерфероном-альфа-2а в дозе 135 мкг в неделю в течение 24 недель [72]. Авторы сравнили результаты с историческим контролем из 36 гемодиализных пациентов с острым гепатитом С, не получавших лечения. Уровень УВО в группе лечения был значительно выше, чем скорость спонтанного клиренса ВГС в контрольной группе исторической серии (88,6 против 16,7 %). Все, кроме одного пациента, имели быстрый вирусологический ответ (отсутствие РНК ВГС на 4-й неделе лечения), и у всех пациентов, которые получали терапию более 12 недель, отмечен ранний и окончательный вирусологический ответ. У всех пациентов, у которых к 16-й неделе наблюдали элиминацию ВГС, во время и в конце периода наблюдения не обнаруживали РНК ВГС. Liu и соавт. заключили, что «монотерапия пегилированным ИФН альфа-2а является безопасной и эффективной у гемодиализных пациентов с острым гепатитом С. Предполагается, что пациенты без спонтанной элиминации HCV к 16-й неделе должны получить такую терапию» [72].

Кроме того, у диализных пациентов с элиминацией вируса HCV после противовирусной терапии, которым пересадили почку, не происходило реактивации HCV, несмотря на проведение массивной иммуносупрессии [73]. 16 ВГС-серопозитивных/РНК ВГС-позитивных гемодиализных пациентов, которых лечили интерфероном-альфа (9 МЕ/нед в течение 6 или 12 месяцев), подверглись трансплантации почки через 38 месяцев (от 2 до 57) после терапии альфа-интерфероном. При трансплантации почек HCV виремия отсутствовала у всех пациентов. Иммуносупрессию проводили на основе антикальциневриновых препаратов в сочетании со стероидами и/или антиметаболитами или без них; кроме того, 12 пациентов получили индукционную терапию антитимоцитарными глобулинами; при последнем наблюдении после трансплантации почки, т.е. через 22,5 месяца (диапазон от 2 до 88), виремия HCV отсутствовала у всех пациентов [73]. Недавно мы изучали персистенцию ВГС-инфекции у 26 серопозитивных пациентов после трансплантации, которые в настоящее время получают иммунодепрессанты и были ранее инфицированы ВГС; элиминация HCV произошла у них спонтанно или после терапии интерфероном-a во время лечения гемодиализом [74]. Не установлено биохимического или вирусологического рецидива в период наблюдения после трансплантации в среднем в течение 10,5 года (диапазон от 2 до 16) у тех пациентов, которые получали иммуносупрессивную терапию, включавшую ингибиторы кальциневрина (100 %), и/или стероиды (62 %), и/или антиметаболиты (94 %). При последнем осмотре ни у кого из них не была обнаружена РНК ВГС по результатам стандартных тестов, которые повторялись в среднем пять раз (диапазон от 1 до 15). Мы также искали остаточную РНК ВГС в плазме и периферической крови мононуклеарных клеток (стимулированных или не в культуре) с помощью сверхчувствительного ОT-ПЦР анализа, а затем Southern-блоттинга для мононуклеаров: геномная РНК вируса гепатита С не была обнаружена в плазме образцов или в нестимулированных и стимулированных мононуклеарах. Таким образом, отсутствие рецидива гепатита С у пациентов с ­ослабленным иммунитетом, ранее инфицированных ВГС, предполагает полную эрадикацию HCV после его ликвидации во время диализа [74]. Эти данные подчеркивают тот факт, что HCV-позитивные диализные пациенты, у которых отмечается УВО после завершения терапии альфа-(Пег)интерфероном, действительно излечиваются от гепатита.

Лечение HCV-ассоциированного гломерулонефрита

Пациенты с умеренной протеинурией и медленнопрогрессирующей почечной недостаточностью:

— симптоматическое лечение: анти-HCV-терапия в течение 12 месяцев;

— стандартная терапия альфа-интерфероном 3 млн МЕ три раза в неделю или пегилированным альфа-интерфероном 1,5 мкг/кг/нед.;

— рибавирин: доза адаптирована к клиренсу креатинина или его концентрации в плазме крови в диапазоне от 10 до 15 ммоль/л, с сопутствующей терапией эритропоэтином или без нее.

Больныe с нефротической протеинурией и/или прогрессирующей почечной недостаточностью:

— симптоматическая терапия: фуросемид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, отдельно или в сочетании с антагонистом рецепторов ангиотензина;

— плазмаферез: 3 л плазмы 3 раза в неделю в течение 2 или 3 недель;

— ритуксимаб: 375 мг/м²/нед в течение 4 недель* или циклофосфамид 2 мг/кг/сут в течение 2–4 месяцев;

— пульс-терапия метилпреднизолоном: от 0,5 до 1 г/сут в течение 3 дней подряд;

— анти-ВГС-терапия (см. выше).

Примечание: * — дополнительные инфузии ритуксимаба могут быть назначены в случае раннего рецидива после традиционной терапии.