Международный неврологический журнал 1(55) 2013

Розсіяний склероз (РС) є однією з найбільш соціально та економічно значимих проблем сучасної неврології. Хворіють у першу чергу особи молодого працездатного віку [1, 4, 25]. У жінок РС зустрічається у 2–3 рази частіше, ніж у чоловіків [1, 26]. При відсутності адекватного лікування це захворювання призводить до значних розладів неврологічних функцій, аж до неможливості самообслуговування. Часто хвороба розвивається в жінок ще до того, як вони народили дітей. У таких випадках проблеми, пов’язані з плануванням сімейного життя і народженням дітей, стають для пацієнтки особливо актуальними. Водночас питання про народження дитини виникає й у тих жінок, які вже мають дітей.

Серед хворих на РС значно зменшується кількість шлюбів порівняно із загальною популяцією. У таких сім’ях збільшується кількість розлучень. У декількох роботах показано, що РС зменшує частоту дітонародження [29, 32]. Хоча існують докази того, що хвороба не впливає на біологічну фертильність, однак її наявність сприяє рішенню не планувати народження дітей [4, 29]. Кількість медичних абортів у вагітних жінок з РС є вищою, ніж можна було б очікувати [29, 31]. Причиною цього є бажання жінки перервати вагітність через помилкові уявлення про несприятливий її вплив на перебіг РС. Також звертає на себе увагу, що такі хворі рідше вдаються до грудного вигодовування. Кожен із зазначених аспектів відносить РС до рангу не тільки медичних, але і вагомих соціальних проблем суспільства.

До кінця 70-х років ХХ століття в літературі домінувала думка про негативний вплив вагітності на перебіг РС [1, 29]. Протягом останніх десятиріч проводилися дослідження, присвячені впливу вагітності на перебіг РС, що змінили уявлення про негативні наслідки вагітності для хворих із цією патологією [1, 14, 19, 27, 38]. Вперше Tillman і інші автори не виявили негативного впливу вагітності на перебіг РС [4]. У цілому отримані результати вказують на те, що в період вагітності частота загострень не тільки не збільшується, але, навпаки, знижується, а самі загострення перебігають легше [6, 17].

У роботі, виконаній в Ізраїлі, було показано, що частота загострень при РС поступово знижується під час усіх трьох триместрів вагітності. Цими ж авторами виявлена підвищена частота загострень у період із 4-го до 6-го місяців після пологів [4]. Sadovnik і співавт. у своїх дослідженнях також підтверджують, що в третьому триместрі вагітності частота загострень значно нижча, ніж у контрольній групі [33]. Водночас у двох інших дослідженнях спостерігається підвищення частоти загострень у третьому триместрі порівняно з іншими триместрами вагітності [25, 31]. Дані першого об’ємного дослідження вагітних із РС (PRIMS) продемонстрували, що частота загострень у перших двох триместрах залишалась такою ж, як і в період до вагітності (вивчався один рік до вагітності), і значно знижувалася в третьому триместрі.

Результати багатьох досліджень показали, що частота загострень у перші три місяці після пологів значно вища, ніж під час вагітності та в період до вагітності [23, 27, 35]. Дослідження PRIMS підтвердило виражений підйом частоти загострень у перші 3 місяці після пологів, після чого цей показник повертався до значень періоду до вагітності [4].

Вплив «року вагітності» (9 місяців вагітності і 3 місяці післяпологового періоду) на частоту загострень порівняно з контрольною групою в одних дослідженнях виявився сприятливим, за даними інших — відзначалася однакова частота загострень у двох групах [31, 32], і лише в одній роботі цей показник був вищим у групі вагітних жінок [42]. У цілому не виявлено значної різниці між частотою загострень у «рік вагітності» і період без вагітності в одних і тих же ж пацієнтів.

До факторів ризику розвитку загострень у перші 3 місяці після пологів відносять високу активність захворювання протягом року, що передує вагітності, і наявність загострень під час вагітності.

Описані спостереження за вагітними, у яких була виконана МРТ головного мозку в період виношування плода і в післяпологовий період. У жінок у другій половині вагітності число вогнищ демієлінізації зменшилося, а в післяпологовий період повернулося до рівня, що був перед вагітністю [1, 36]. У цій роботі також продемонстровано виражене розходження між частотою появи нових вогнищ на МРТ і відносно невеликою кількістю клінічних загострень.

Вагітність, згідно з результатами чисельних досліджень, не впливає на довготривалий прогноз хвороби [1, 20, 30, 31, 32, 37]. В одній із перших робіт (Shapira і співавт.) виявлено негативний вплив вагітності на інвалідизацію пацієнтів, хоча ці дані не були статистично підтверджені [35]. В інших детальних роботах не виявили впливу вагітності на цей показник [17, 30]. Лише в одному з більш пізніх досліджень отримані дані, що підтверджують виражений вплив вагітності на інвалідизацію пацієнтів [32]. Не виявлено зв’язку між темпом наростання інвалідизації і такими факторами, як наявність та кількість вагітностей у жінок, часовий інтервал між дебютом РС і вагітністю, наявність/відсутність загострень під час вагітності [1, 26, 31].

Існують припущення, що період вагітності може відігравати позитивну роль при РС — сприяти відстроченню дебюту і збільшенню періоду часу до переходу хвороби в фазу вторинного прогресування [1, 6, 37]. Опубліковані дані, згідно з якими ризик переходу РС у фазу прогресування в жінок, які не мали вагітностей, у 3,2 раза більший, ніж у жінок, які народжували [1, 6]. За результатами іншого дослідження [1, 37], у пацієнток, які завагітніли після дебюту РС, період часу до появи тяжкої інвалідизації збільшується на 50 % порівняно з тими жінками, які не народжували після початку хвороби. Виявлено, що ризик розвитку РС у жінок, які не народжували, вірогідно вищий, ніж у жінок, які народили трьох дітей [1, 32].

Механізми захисної ролі періоду вагітності при РС пов’язують із зміною гормонального фону жінок, які виношують дитину. Припускають, що жінки більшою мірою, ніж чоловіки, схильні до Th1-типу лімфоцитарної відповіді, що при РС лежить в основі патологічних імунних реакцій. У період вагітності в крові жінки підвищується вміст естріолу, 17β-естрадіолу, прогестерону, пролактину, тестостерону та збільшується кількість кальцитріолу [1, 10]. Зміна гормонального фону у вагітних призводить до зниження активності імунної відповіді її організму. У механізмах імуносупресії під час вагітності, вірогідно, беруть участь материнські та плацентарні фактори, а також сам плід [1, 41]. Плід виділяє цитокіни, що знижують утворення материнським організмом прозапальних цитокінів, і збільшується активність Th2-лімфоцитарних реакцій [1, 10, 21]. Припускають, що естріол знижує активність патологічного процесу шляхом впливу на продукцію цитокінів і антитіл до основного білка мієліну, а прогестерон гальмує синтез макроглією оксиду азоту й тумор-некротичного фактора [1]. Можливо, естрогени, проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, можуть зменшувати апоптоз нейронів і активізувати спраутинг аксонів [1, 18]. Кальцитріол також інгібує Th1-хелпери, знижує утворення цитокінів і проліферацію лімфоцитів [1, 10]. У цілому підвищення рівня естрогенів і прогестерону призводить до домінування Th2-типу лімфоцитарної відповіді. Така локальна Th1-імуносупресія під час вагітності з фізіологічних позицій попереджає реакцію відторгнення плода організмом матері [1, 21] та дозволяє зберегти плід. У цей же час не всі імунні реакції пригнічені — гуморальні імунні реакції Th2-типу необхідні для пасивного транспорту антитіл з організму матері до плода. Таким чином, виживання плода потребує зниження активності Th1-відповіді і посилення Th2-реакцій [1, 28]. Зміни співвідношень Т-імунних реакцій при вагітності мають не тільки локальний (у ділянці матки), але і системний характер. Унаслідок зміни характеру активності імунної системи під час вагітності змінюється перебіг багатьох автоімунних захворювань — ревматоїдного артиту, склеродермії, міастенії та ін. [1, 19]. Оскільки РС є автоімунним захворюванням, патогенез якого тісно пов’язаний із патологічною лімфоцитарною автоагресією, зміна характеру його перебігу при вагітності стає цілком очевидною. Після пологів вміст статевих гормонів і хоріонічного гонадотропіну в крові різко падає, а імунні функції повертаються до попереднього рівня активності, відновлюється дисбаланс системи Т-лімфоцитів із переважанням активності Th1-клітин [1, 26].

Частота ускладнень під час пологів у хворих на РС не перевищує загальнопопуляційну [1, 15]. Підвищена втомлюваність, характерна для пацієнток [1, 11], у деяких випадках призводить до слабкості родової діяльності. Існують дані про те, що частота оперативних втручань при пологах у хворих на РС перевищує аналогічну в здорових жінок [1, 9, 22].

Поодинокі роботи присвячені питанням впливу грудного вигодовування на післяпологовий період, причому не було отримано конкретних відповідей [4]. В одному з спостережень встановлено, що серед жінок, які протягом 2 місяців продовжували грудне вигодовування і мали лактаційну аменорею, загострення протягом першого року після пологів спостерігалися в 36 % випадків, тоді як серед тих, які не годували, — у 87 % [1, 24]. У дослідженні, проведеному в США, частота загострень у 36 жінок, діти яких перебували на грудному вигодовуванні, і у 29 матерів, які не годували груддю, була 38 і 31 % відповідно [4]. Авторами відзначено, що середній час до загострення в післяпологовому періоді був однаковим для обох груп матерів. Грудне вигодовування вірогідно не впливає на ризик розвитку загострень у післяпологовому періоді [1, 39].

Аналіз результатів ретроспективних і проспективних досліджень, які проводились протягом 50 років, показав, що наявність у матері РС не супроводжується явним підвищенням частоти спонтанних абортів, мертвонародження, дитячої смертності й вроджених мальформацій у дитини порівняно із загальною популяцією жінок [1, 12, 16, 30, 35, 42]. У той же час окремі дані свідчать про те, що при РС вище ризик народження недоношеної дитини і більша вірогідність відставання маси тіла новонародженого від показника, який відповідає його гестаційному віку [1, 7, 9]. Ризик розвитку РС у дитини, у якої один з батьків має РС, дещо вищий, ніж у загальній популяції [1].

Значне число молодих жінок із РС отримують імуномодулюючу терапію. В анотаціях до більшості таких препаратів (авонекс, бетаферон, ребіф, тизабрі, гіленія) у списку протипоказань до застосування є заборона на використання препаратів під час вагітності і годування груддю. Відповідно до класифікації FDA (Food and Drug Administration — Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських препаратів США) всі ці лікарські засоби віднесені до препаратів категорії С.

Оскільки на даний час недостатньо даних щодо впливу на плід препаратів, які змінюють перебіг РС, рекомендовано припиняти імуномодулюючу терапію не менше ніж за три місяці до планування вагітності [1, 12], під час вагітності і при годуванні груддю. Період 3 місяці визначений емпірично і не має наукових підстав [1, 40]. Але частіше вагітність спостерігається під час проведення терапії, ніж після її припинення. У випадку незапланованої вагітності прийом препаратів рекомендують припинити якомога швидше [5].

Вивчався короткочасний вплив патогенетичної терапії, що проводилась до зачаття і на ранніх термінах вагітності. R. Hude і співавт. проаналізували результати вагітностей, які виникали під час проведення терапії авонексом. Із 232 вагітностей 193 закінчились пологами, у 28 випадках відбулися спонтанні аборти і в 4 випадках проведено штучне переривання вагітності. У 15 новонароджених виявлено аномалії розвитку, але частота серйозних аномалій не перевищувала таку в загальній популяції [3].

Ще одна група дослідників із Латинської Америки спостерігала 43 вагітних жінок. Як мінімум протягом 8 тижнів вагітності жінки отримували терапію одним із препаратів (копаксон, інтерферони ). Не було виявлено різниці в кількості вагітностей, які закінчилися викиднями, чи наявністю вроджених вад розвитку в дітей між групою жінок, які отримували терапію, і контрольною групою вагітних жінок із РС, які не приймали препарати модифікуючого спрямування [5].

Розпочато дослідження TPER (Tysabry Pregnance Exposure Registry) — реєстрація вагітностей, що виникли при прийомі тизабрі. З 106 проаналізованих вагітностей у 80 випадках народилися здорові діти, у 20 випадках відбулося спонтанне переривання вагітності, а в 6 — здійснено штучне переривання вагітності. Таким чином, за попередніми даними, тизабрі не впливає на результат вагітності (L. Cristiano і співавт.) [3] і не має тератогенного впливу.

За результатами проведеного в Аргентині дослідження, частота вроджених дефектів у дітей, народжених жінками, які приймали під час вагітності препарати, що змінюють перебіг РС, була вищою, ніж у дітей тих жінок, які припинили прийом цих препаратів за три місяці до вагітності [1, 14]. Було проведено дослідження за наслідками вагітності на фоні терапії інтерфероном β1а (ребіф 22 мкг, ребіф 44 мкг, авонекс) у 63 вагітних жінок, хворих на РС. Під час такої терапії з 39 пацієнток у 21 % спостерігалися самовільні аборти, у 3 % — вади розвитку плода, ще в 3 % — смерть плода, 23 % жінок перервали вагітність і в 50 % вагітних народилися здорові діти. З тих вагітних із РС, які припинили терапію за два тижні до зачаття, у 5 % діти народилися з вадами розвитку, а у 95 % — здорові новонароджені [8]. У цей же час аналіз даних Тератологічної інформаційної служби Німеччини за період з 1996 до 2007 р. не виявив значної токсичності копаксону й інтерферонів β для плода в тих випадках, коли жінки продовжували приймати патогенетичне лікування протягом вагітності. Проте необхідно враховувати, що в жінок, які приймали інтерферон β1b, у 28 % випадків стався спонтанний аборт, у двох вагітних із 31, які отримували копаксон, діти мали при народженні вроджені вади. У матерів, які приймали інтерферони β, діти народжувалися з вірогідно більш низькою масою тіла, ніж у здорових жінок та у хворих на РС, які не отримували під час вагітності патогенетичного лікування [1, 40]. В інших роботах була зафіксована більш висока частота спонтанних абортів у тих випадках, коли пацієнтки продовжували приймати імуномодулюючу терапію чи припиняли її пізніше ніж за два тижні до зачаття [1, 34].

Група вчених провела метааналіз даних 12 різних досліджень, у яких взяли участь 1105 вагітних жінок, хворих на РС, які отримували імуномодулюючу терапію інтерферонами β. У результатах 10 з цих досліджень не було знайдено доказів збільшення ризику викиднів чи вроджених вад розвитку плода. Тільки результати одного дослідження продемонстрували збільшення кількості спонтанних абортів у групі вагітних жінок, які отримували ці препарати [5].

Питання про можливість призначення лікарських засобів, що змінюють перебіг РС, у період годування груддю залишається відкритим, тому що недостатньо вивчено вплив цих препаратів на імунну систему дитини. Немає переконливих строків, оптимальних для відновлення введення цих препаратів у післяпологовому періоді. Ці питання потребують подальших досліджень.

Підсумовуючи дані проведених досліджень про вплив РС та патогенетичного лікування на перебіг вагітності та плід, зазначимо, що виявлено значні труднощі в організації та здійсненні таких досліджень.

Згідно з деякими роботами, у яких досліджувався вплив імуномодулюючої терапії на перебіг вагітності, частота спонтанних абортів і різних аномалій плода не перевищує таку в загальній популяції. В інших дослідженнях виявлено негативний вплив цього лікування на вагітність та плід. Отже, необхідні подальші дослідження для того, щоб рекомендувати ведення вагітності без припинення імуномудулюючої терапії (G. Iuliano і співавт.) [2].

Практично не було досліджень, у яких вивчався вплив патогенетичного лікування на психомоторний розвиток та стан імунної системи у дітей, народжених від матерів, хворих на РС.

Отже, частота загострень при РС поступово знижується під час всіх трьох триместрів вагітності, також зменшується активність хвороби. Не виявлено впливу вагітності на рівень інвалідизації. На МРТ кількість вогнищ, у тому числі активних, знижується під час вагітності і повертається до початкового рівня після неї. Незважаючи на те, що протягом 3 місяців післяпологового періоду частота загострень значно вища, ніж у контрольній групі, загальний вплив «року вагітності» не відрізняється від періодів без вагітності. Підвищений ризик загострень у післяпологовому періоді може бути знижений призначенням хворобомодифікуючого лікування в найкоротші строки після пологів [4]. Цю терапію не слід використовувати при плануванні грудного вигодовування.

Основними механізмами сприятливого впливу вагітності на перебіг РС є виникнення стану імуносупресії з пригніченням автоімунних процесів. Цьому сприяє те, що пептиди молекул HLA 2-го класу тимчасово переривають активність автоімунних процесів через дефект плацентарної тканини або розпізнавання власних пептидів HLA у хворої. Естрогени й тестостерон можуть відігравати роль імуносупресивних агентів. Фетоплацентарний комплекс перебудовує материнський імунний захист із клітинно-опосередкованого в бік посилення гуморальної ланки (посилений синтез протизапальних цитокінів).

Вагітним жінкам із РС рекомендується уникати медикаментозного лікування, особливо призначення адренокортикотропного гормону та його аналогів, циклофосфату, баклофену, бензодіазипінів, карбамазепіну. Відносно безпечним під час вагітності, особливо в 2-му та 3-му триместрах, вважається лікування виражених загострень внутрішньовенним введенням кортикостероїдів [1, 15]. Водночас описані декілька випадків гіпоглікемії й адреналової супресії плода у вагітних на фоні введення цих препаратів [1, 26]. Згідно з Європейськими рекомендаціями для лікування загострень під час вагітності і в післяпологовому періоді використовується внутрішньовенне введення імуноглобулінів у великих дозах [1, 13]. Бажано уникати загального наркозу під час розродження, хоча, за іншими даними, всі види анестезії є прийнятними. При розвитку інфекції сечових шляхів препаратом вибору є ампіцилін. Категорично не рекомендується використовувати будь-яке експериментальне лікування. Немає протипоказань до грудного вигодовування у хворих на РС жінок.

Бажано використовувати хворобомодифікуюче лікування в найкоротші строки після розродження, а при відносно м’якому перебігу РС — не пізніше ніж через 6 місяців після нього.

Нами були зібрані дані про перебіг вагітності, стан новонародженого та психомоторний розвиток дітей в осіб, хворих на РС, які приймали під час вагітності хворобомодифікуючі препарати. Досліджено 12 хворих на РС, 8 жінок та 4 чоловіків. Середній вік пацієнтів при народженні дитини становив 27,7 ± 7,5 року, середня тривалість хвороби на момент народження дитини — 6,4 ± 3,5 року, а середній ступінь інвалідизації за шкалою EDSS — 2,58 ± 1,5. Із 12 пацієнтів четверо приймали інтерферони β, двоє — копаксон, троє — лаквінімод, одна пацієнтка— алемтузумаб, одна — імуномодулюючу вакцину МВР, ще одна — BG12. Усі обстежені пацієнтки відзначали суттєве полегшення симптомів захворювання та зниження частоти загострень під час вагітності. У чотирьох жінок спостерігалися загострення в перші 3 міс. після пологів, в інших двох — через рік. Загроза переривання вагітності в першому триместрі спостерігалася у двох жінок, хворих на РС.

У трьох вагітних із розсіяним склерозом розродження відбулося шляхом кесаревого розтину. Нормальні пологи спостерігались у 10 пацієнтів, передчасні — у двох. Здорові новонароджені становили 58,3 % (n = 7), із низькою масою тіла — 16,66 % (n = 2). Із затримкою внутрішньоутробного розвитку народилися двоє немовлят (16,66 %), гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС різного ступеня тяжкості спостерігалося в трьох новонароджених (24,99 %), в однієї дитини виявлена дисплазія кульшових суглобів. У восьми дітей, які досягнули однорічного віку, психомоторний розвиток не відповідав віковим нормам. Відставання в фізичному розвитку спостерігалося у двох дітей, але на момент досягнення ними дворічного віку їх фізичний розвиток відповідав нормативним показникам. Особливе відставання відзначається в мовному розвитку, усі 8 дітей мають відхилення від вікових показників на період однорічного віку. З п’ятьох дітей, які досягнули дворічного віку, троє відстають у розвитку мовлення.

Таким чином, згідно з нашими даними, не рекомендується використання хворобомодифікуючого лікування в період вагітності, а також при її плануванні як у жінок, так і в чоловіків.