Журнал «» 1 (27) 2013

За несколько десятилетий своего применения ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) стали одной из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств, используемых для лечения артериальной гипертензии и сочетанной патологии (сердечной недостаточности, сахарного диабета, нефропатии), в качестве профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В начале своего исследования эта группа была представлена единичными препаратами и имелись ограниченные сведения о возможностях их клинического применения. По состоянию на сегодняшний день известно более 10 представителей ингибиторов АПФ, накоплен большой объем клинических знаний об их эффективности, и, как следствие, возникает естественное желание определиться с тем, какие препараты лучше назначать в одном случае, а какие в другом [1].

Исходя из задач настоящего обзора, необходимо отметить, что рамиприл все чаще называют одним из препаратов первого выбора (из группы ингибиторов АПФ), который может быть использован для вторичной профилактики инсультов [2]. В настоящем обзоре представлена накопленная к сегодняшнему дню доказательная база, обосновывающая подобное мнение экспертов.

Говоря о фармакологических особенностях рамиприла, необходимо отметить, что данный препарат является пролекарством, который в печени превращается в активный метаболит рамиприлат. Препарат принимается 1 раз в сутки в одно и то же время и действует 24 ч. Дозы могут варьировать от 2,5 до 10 мг [3, 4].

Вторичная профилактика инсультов

В 2000 г. были опубликованы [5, 6] основные результаты исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study — «Оценка возможностей предупреждения неблагоприятных сердечно­сосудистых исходов»), которые затем обсуждались в ряде последующих статей.

Исследование HOPE было выполнено на базе 267 клинических центров на территории 19 стран; длительность исследования составила 5 лет. В общей сложности в исследование был включен 9541 пациент. Из них 244 было включено в низкодозовую ось (рамиприл в дозе 2,5 мг/день) подысследования SECURE (The Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E — «Исследование, направленное на изучение УЗИ­изменений сонных артерий у пациентов, получавших лечение рамиприлом или витамином Е»), детальное описание которого приведено ниже. Остальные 9297 пациентов были включены в основное исследование. Данная популяция состояла из пациентов в возрасте 55 лет или старше, которые страдали от сердечно­сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов) или диабета плюс имели один дополнительный сердечно­сосудистый фактор риска (гипертензия, табакокурение, дислипидемия или микроальбуминурия), но не имели сердечной недостаточности или низкой фракции выброса левого желудочка. Поскольку исследование носило характер факториального исследования 2 х 2, то пациентов случайным образом распределяли к получению рамиприла (10 мг/день), или сопоставимого плацебо и одновременно витамина Е (400 МЕ/день), или сопоставимого плацебо (соответственно были сформированы следующие группы: рамиприл + витамин Е, рамиприл + плацебо витамина Е, витамин Е + плацебо рамиприла и оба плацебо вместе). Подобный подход позволяет в рамках одного исследования одновременно производить оценку двух лекарственных средств. В частности, в исследовании HOPE витамин Е оказался неэффективен.

В ходе исследования было выявлено множество положительных эффектов рамиприла. Применительно к инсультам [7] было показано, что, несмотря на малое снижение артериального давления (группа с рамиприлом: снижение систолического давления на 3,8 мм рт.ст., диастолического на 2,8 мм рт.ст.; плацебо­группа: 0,66 и 1,1 мм рт.ст. соответственно), рамиприл снижал относительный риск развития всех инсультов (первичных и вторичных; фатальных и нефатальных; ишемических, геморрагических и неизвестной этиологии) на 32 % (156 пациентов (3,4 %) в группе с рамиприлом и 226 пациентов (4,9 %) в плацебо­группе; относительный риск (ОР) 0,68, доверительный интервал (ДИ) 0,56–0,84). Было также подсчитано, что рамиприл снижал риск развития всех фатальных инсультов на 61 % (17 пациентов (0,4 %) в группе с рамиприлом и 44 пациента (1,0 %) в плацебо­группе; ОР 0,39, ДИ 0,22–0,67).

Для формирования тех рекомендаций, которые были приведены в начале настоящего обзора, большое значение имел подгрупповой анализ, выполненный в рамках исследования HOPE [7]. В частности, все пациенты, принимавшие участие в исследовании (9297 человек), были разделены на две подгруппы: те, которые ранее не переносили инсульт или транзиторную ишемическую атаку (8284), и те, которые ранее переносили какую­либо из этих патологий (1013). И когда заново оценили способность рамиприла предупреждать развитие инсультов в выделенных подгруппах, данные оказались аналогичны вышеописанным для всей популяции. Отсюда был сделан вывод о том, что рамиприл высокоэффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики инсультов.

Полученные данные замечательны тем, что для большинства других ингибиторов АПФ не была продемонстрирована хорошая эффективность при вторичной профилактике инсультов.

Причины эффективности в предупреждении инсультов

Нельзя пройти мимо того факта, что большинство пациентов, включенных в исследование HOPE, были нормотензивными. Так, среди пациентов, у которых развился инсульт, среднее исходное (на момент включения в исследование) артериальное давление составило 143/79 мм рт.ст., аналогичный показатель среди пациентов без инсульта составил 139/79 мм рт.ст. [7]. Кроме того, в ходе исследования было зафиксировано малое снижение артериального давления (группа с рамиприлом: снижение систолического давления на 3,8 мм рт.ст., диастолического на 2,8 мм рт.ст.). Ранее же было показано, что снижение систолического артериального давления на 3,3 мм рт.ст. и диастолического давления на 1,4 мм рт.ст. было связано лишь с 13% снижением частоты развития инсультов [8]. Это заставляет думать о том, что 32% снижение частоты развития всех инсультов, зафиксированное в исследовании HOPE, не может быть объяснено только антигипертензивным действием рамиприла. Исследователи предположили, что выраженная способность рамиприла предупреждать развитие инсультов может быть связана либо с другими, не зависимыми от снижения артериального давления, эффектами рамиприла, либо с недооценкой величины снижения артериального давления, вызываемого рамиприлом.

Предположение о том, что в ходе исследования HOPE был недооценен антигипертензивный эффект рамиприла, было сформулировано исходя из результатов исследования [9]. В этой работе у 38 пациентов с болезнью периферических артерий, включенных в исследование HOPE, было измерено офисное артериальное давление (ОАД) и 24­ч амбулаторное артериальное давление (ААД) до рандомизации и спустя 1 год после этого. В результате было выяснено, что через 1 год рамиприл недостоверно снижал ОАД (снижение систолического/диастолического давления составило 8/2 мм рт.ст.) и дневное ААД (6/2 мм рт.ст.) по сравнению с исходным уровнем. В то же время было отмечено достоверное снижение 24­ч ААД (10/4 мм рт.ст., p = 0,03) главным образом за счет более выраженного снижения артериального давления в ночное время суток (17/8 мм рт.ст., p < 0,001). Был сделан вывод о том, что рамиприл, назначаемый 1 раз в сутки перед сном, более эффективно снижает ААД, особенно в ночное время суток, и что, возможно, именно этим можно объяснить положительные эффекты рамиприла в отношении предупреждения сердечно­сосудистых осложнений (включая инсульты), зафиксированные в рамках исследования HOPE.

Ниже описаны другие эффекты рамиприла, которые не связаны со снижением артериального давления, но могут вносить вклад в уменьшение частоты развития инсультов.

Уменьшение прогрессирования атеросклероза

Подысследование SECURE [10] было выполнено в рамках исследования HOPE и включало в себя 732 пациента с исходной характеристикой, аналогичной описанной выше. Дизайн исследования SECURE носил факториальный дизайн 3 х 2 (рамиприл 2,5 мг/сутки, рамиприл 10 мг/сутки, плацебо рамиприла, а также витамин Е 400 МЕ/сутки и плацебо витамина Е). Средняя длительность исследования составила 4,5 года. Цель исследования сводилась к тому, чтобы изучить влияние проводимого лечения на динамику развития атеросклероза. Для этого с помощью ультра­звукового исследования (УЗИ) общей сонной артерии, места бифуркации и внутренних сонных артерий оценивали ежегодное среднее максимальное изменение толщины интимы­медии (ТИМ). В результате было обнаружено, что в плацебо­группе среднее максимальное изменение ТИМ сонных артерий составило +0,0217 мм/год, на фоне лечения рамиприлом в дозе 2,5 мг/сут — +0,0180 мм/год, рамиприлом в дозе 10 мг/сут — +0,0137 мм/год (p = 0,033 для общего эффекта рамиприла). Хотя абсолютная разница в прогрессировании атеросклероза между пациентами, получавшими рамиприл и плацебо, была небольшой, относительное снижение средней максимальной ТИМ на фоне лечения рамиприлом в дозе 10 мг/сутки составило 37 % по сравнению с плацебо, что было сравнимо с 32% снижением риска развития инсультов, полученным в исследовании HOPE. Из полученных цифр изменения средней максимальной ТИМ видно, что замедление скорости развития атеросклероза носило дозозависимый характер: максимальный эффект выявлен у пациентов, получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут, в то время как была отмечена тенденция к улучшению среди пациентов, получавших рамиприл в дозе 2,5 мг/сут. Таким образом, по результатам исследования был сделан вывод о том, что лечение рамиприлом приводило к снижению скорости прогрессирования атеросклероза.

Подавление воспалительной реакции (?)

У 3182 пациентов исследования HOPE [10] в исходных условиях были оценены такие маркеры воспаления, как высокочувствительный С­реактивный белок (hsCRP), фибриноген, растворимые межклеточные молекулы адгезии­1 (sICAM­1) и интерлейкин­6 (IL­6). Все полученные значения были разделены на 3 интервала: нижний, средний и высокий. При этом для каждого показателя использовали в качестве группы сравнения показатели пациентов, имеющих самые низкие значения (нижняя 1/3). При проведении статистического анализа до внесения каких­либо поправок было обнаружено, что более высокие значения (верхняя 1/3) hsCRP, фибриногена, sICAM­1 и IL­6 были достоверно связаны с риском развития сердечно­сосудистых осложнений по сравнению с более низкими значениями (нижняя 1/3). После внесения поправок на основные факторы риска развития атеросклероза более высокие значения (верхняя 1/3) показателя hsCRP (отношение рисков (ОРи) по сравнению с нижней 1/3 составило 1,24, 95% ДИ 1,02–1,52), фибриногена (ОРи 1,40, 95% ДИ 1,17–1,69) и sICAM­1 (ОРи 1,46, 95% ДИ 1,21–1,77) продолжали быть независимо связаны с риском развития сердечно­сосудистых осложнений, в то время как для IL­6 этот эффект зафиксирован не был. Интерес представляет тот факт, что положительные эффекты рамиприла были более выражены при более высоких значениях (верхняя 1/3) hsCRP, фибриногена и sICAM­1 по сравнению с более низкими значениями (нижняя 1/3) этих показателей. Полученные данные указывают на возможную взаимосвязь между более выраженным «воспалительным состоянием» и вазопротекцией, осуществляемой рамиприлом. В настоящее время вопрос о том, как ингибиторы АПФ влияют на маркеры воспаления, продолжает изучаться.

Предотвращение развития сахарного диабета и улучшение метаболизма глюкозы

Хорошо известен тот факт, что выраженность гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, а также инсулинорезистентность и дислипидемия у пациентов без сахарного диабета связаны с повышенным риском развития атеросклероза. Это, в свою очередь, увеличивает риск развития сердечно­сосудистых осложнений.

В ходе исследования HOPE [10] было показано, что лечение рамиприлом приводит к достоверному снижению риска развития новых случаев сахарного диабета. Данное заболевание было впервые выявлено у 102 пациентов (3,6 %) в группе рамиприла и 155 пациентов (5,4 %) в группе плацебо (ОР 0,66, 95% ДИ 0,51–0,85; p < 0,001).

Уменьшение числа новых случаев развития сахарного диабета, наблюдаемое в исследовании HOPE, было подтверждено в одном из его метаболических подысследований [10]. В данной работе у 400 пациентов без сахарного диабета оценивали уровень глюкозы натощак, инсулин и проинсулин в исходных условиях и спустя 2 года. В результате было выявлено более выраженное повышение уровня глюкозы натощак у пациентов из группы плацебо (+0,41 ммоль/л) по сравнению с теми пациентами, которые получали рамиприл (+0,25 ммоль/л) (р = 0,029). Была также отмечена тенденция к снижению уровней инсулина и проинсулина в группе рамиприла, которая не достигала статистической значимости.

У пациентов c сахарным диабетом в исследовании HOPE [10] на фоне лечения рамиприлом был отмечен лучший гликемический контроль, о чем свидетельствовали более низкие значения гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

В еще одном исследовании [11, 12], получившем название DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and/or rosiglitazone — «Оценка уменьшения выраженности диабета на фоне лечения рамиприлом и/или розиглитазоном»), которое включало 5269 пациентов и длилось 3,5 года, назначение рамиприла в дозе 15 мг/день не пред­отвращало развитие новых случаев сахарного диабета. Однако лечение рамиприлом было связано с достоверным увеличением на 16 % (ОРи 1,16, 95% ДИ 1,07–1,27; р = 0,001 по сравнению с плацебо) случаев конверсии нарушенного уровня глюкозы натощак и нарушенной толерантности к глюкозе до нормогликемии. Кроме того, препарат достоверно снижал уровень глюкозы в плазме крови спустя 2 ч после ее перорального приема на 0,3 ммоль/л (7,5 ммоль/л в группе рамиприла и 7,8 ммоль/л в группе плацебо, р = 0,01).

Таким образом, совокупные результаты двух процитированных исследований свидетельствуют о том, что лечение рамиприлом предотвращает развитие сахарного диабета и способствует улучшению гликемического контроля у тех пациентов, которые уже имеют сахарный диабет.

Влияние на агрегацию, коагуляцию и мозговое кровообращение

В одном из исследований оценили способность ингибиторов АПФ уменьшать агрегацию тромбоцитов ex vivo [13]. В результате было выяснено, что коллаген­индуцированная агрегация тромбоцитов была в значительной степени ослаблена рамиприлом (35 %, p < 0,01) и каптоприлом (27 %, p = 0,01), но не эналаприлом. В ответ на аденозиндифосфат­индуцированную агрегацию тромбоцитов было обнаружено уменьшение этого феномена в присутствии каптоприла на 46 % (p < 0,05). Была отмечена также недостоверная тенденция к уменьшению агрегации тромбоцитов в присутствии рамиприла (32 %). Эффект у эналаприла выявлен не был. Авторы пришли к выводу, что обнаруженная способность ингибиторов АПФ уменьшать агрегацию тромбоцитов может вносить вклад в способность данных препаратов предупреждать развитие сердечно­сосудистых осложнений.

В другом исследовании [14] оценили влияние рамиприла на коагуляционный каскад. В ходе исследования было выяснено, что рамиприл уменьшал образование тромбин­антитромбинового комплекса (маркер образования тромбина), проявлял тенденцию к уменьшению образования фибриногена и не влиял на конвертин. И снова полученные данные были интерпретированы таким образом, что они могут вносить вклад в предупреждение тромбоэмболических осложнений, наблюдаемое при лечении рамиприлом.

Некоторые из антигипертензивных средств могут ухудшать мозговой кровоток у пациентов с выраженным стенозом сонных артерий. В связи с этим еще в одном исследовании [15] было показано, что однократное назначение рамиприла в дозе 5 мг не приводило к достоверному снижению мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией (бессимптомное течение) и стенозом внутренней сонной артерии ≥ 70 %. Этот эффект не зависел от возраста. Авторы пришли к выводу о том, что назначение таким пациентам рамиприла со стартовой дозы 5 мг/сут следует признать, по­видимому, безопасным. Кроме того, эти данные вносят вклад в понимание способности рамиприла предупреждать развитие сердечно­сосудистых осложнений.

Экономия прямых затрат на здравоохранение

Нашему вниманию было доступно только одно зарубежное исследование, в котором была оценена экономия прямых затрат на здравоохранение при назначении рамиприла с целью профилактики инсульта [16]. При анализе пациентов, принимавших участие в исследовании HOPE, было показано, что экономия затрат в расчете на 1 предупрежденный инсульт между 1 и 2 годами после рандомизации составила $13 766, между 2 и 3 годами — $12 281, между 3 и 4 годами — $52 861. Был сделан вывод о том, что назначение рамиприла в дозе 10 мг/сутки приводило к экономии прямых затрат на здраво­охранение за счет предупреждения развития первичных и вторичных инсультов.

Сочетание с другими препаратами

Имеются данные о том, что эффекты ингибиторов АПФ в отношении вторичной профилактики инсультов могут быть более выраженными при их совместном назначении с тиазидными диуретиками (такими, как индапамид) [2].

Заключение

В группе ингибиторов АПФ рамиприл является одним из препаратов первого выбора для вторичной профилактики инсультов. Эффективность препарата отчасти связана с его антигипертензивной активностью, а также со способностью уменьшать прогрессирование атеросклероза, противовоспалительными эффектами (предположительно), положительным влиянием на углеводный обмен, антиагрегантными и антикоагуляционными свойствами, а также щадящим влиянием на мозговой кровоток.