Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" 1 (27) 2013

Back to issue

Какой ингибитор АПФ назначить для вторичной профилактики инсульта?

Authors: Савустьяненко А.В., доцент кафедры фармакологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Nephrology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version


Summary

За последние несколько десятилетий появилось более 10 ингибиторов АПФ и был существенно расширен спектр их клинического применения. В связи с этим предпринимаются попытки выяснить, какой препарат более предпочтительно назначать при том или ином заболевании. Среди ингибиторов АПФ для вторичной профилактики инсультов в качестве препарата первого выбора все чаще называется рамиприл. Накопленные данные свидетельствуют о том, что этот эффект лишь отчасти связан с антигипертензивной активностью препарата. К дополнительным факторам относят его способность уменьшать прогрессирование атеросклероза, противовоспалительные эффекты (предположительно), положительное влияние на углеводный обмен, антиагрегантные и антикоагуляционные свойства, а также щадящее влияние на мозговой кровоток. Применение рамиприла для профилактики инсультов позволяет снизить прямые затраты на здравоохранение. Противоинсультные эффекты рамиприла могут быть усилены сочетанным назначением тиазидных диуретиков (таких, как индапамид).

За останні кілька десятиліть з’явилося понад 10 інгібіторів АПФ і був істотно розширений спектр їх клінічного застосування. У зв’язку з цим намагаються з’ясувати, який препарат краще призначати при тому або іншому захворюванні. Серед інгібіторів АПФ для вторинної профілактики інсультів як препарат першого вибору все частіше називають раміприл. Накопичені дані свідчать про те, що цей ефект лише почасти пов’язаний з антигіпертензивною активністю препарату. До додаткових факторів відносять його здатність зменшувати прогресування атеросклерозу, протизапальні ефекти (можливо), позитивний вплив на вуглеводний обмін, антиагрегантні й антикоагуляційні властивості, а також щадний вплив на мозковий кровотік. Застосування раміприлу для профілактики інсультів дозволяє знизити прямі витрати на охорону здоров’я. Протиінсультні ефекти раміприлу можуть бути посилені поєднаним призначенням тіазидних діуретиків (таких, як індапамід).

During last decades it was developed more than 10 ACE inhibitors and was largely extended the spectrum of its clinical use. As result it is interesting to answer the question which drug is more suitable for treatment of each certain disease. Ramipril is one of the first choice drugs between ACE inhibitors which possible use for secondary stroke prevention. Current data suggest that this clinical effect is only partially associated with antihypertensive activity of drug. Additional factors include its ability to decrease the progress of atherosclerosis, anti-inflammatory effects (probably), positive effects on glucose metabolism, antiaggregant and anticoagulant properties and the absence of negative effects onto the brain blood flow. Use of ramipril for secondary stroke prevention decreases direct health care costs. Anti-stroke effects of ramipril can be enforced by combined treatment with thiazide diuretic (e.g. indapamide).


Keywords

инсульт, вторичная профилактика, ингибиторы АПФ, рамиприл.

інсульт, вторинна профілактика, інгібітори АПФ, раміприл.

stroke, secondary prevention, ACE inhibitors, ramipril.

За несколько десятилетий своего применения ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) стали одной из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств, используемых для лечения артериальной гипертензии и сочетанной патологии (сердечной недостаточности, сахарного диабета, нефропатии), в качестве профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В начале своего исследования эта группа была представлена единичными препаратами и имелись ограниченные сведения о возможностях их клинического применения. По состоянию на сегодняшний день известно более 10 представителей ингибиторов АПФ, накоплен большой объем клинических знаний об их эффективности, и, как следствие, возникает естественное желание определиться с тем, какие препараты лучше назначать в одном случае, а какие в другом [1].

Исходя из задач настоящего обзора, необходимо отметить, что рамиприл все чаще называют одним из препаратов первого выбора (из группы ингибиторов АПФ), который может быть использован для вторичной профилактики инсультов [2]. В настоящем обзоре представлена накопленная к сегодняшнему дню доказательная база, обосновывающая подобное мнение экспертов.

Говоря о фармакологических особенностях рамиприла, необходимо отметить, что данный препарат является пролекарством, который в печени превращается в активный метаболит рамиприлат. Препарат принимается 1 раз в сутки в одно и то же время и действует 24 ч. Дозы могут варьировать от 2,5 до 10 мг [3, 4].

Вторичная профилактика инсультов

В 2000 г. были опубликованы [5, 6] основные результаты исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study — «Оценка возможностей предупреждения неблагоприятных сердечно­сосудистых исходов»), которые затем обсуждались в ряде последующих статей.

Исследование HOPE было выполнено на базе 267 клинических центров на территории 19 стран; длительность исследования составила 5 лет. В общей сложности в исследование был включен 9541 пациент. Из них 244 было включено в низкодозовую ось (рамиприл в дозе 2,5 мг/день) подысследования SECURE (The Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E — «Исследование, направленное на изучение УЗИ­изменений сонных артерий у пациентов, получавших лечение рамиприлом или витамином Е»), детальное описание которого приведено ниже. Остальные 9297 пациентов были включены в основное исследование. Данная популяция состояла из пациентов в возрасте 55 лет или старше, которые страдали от сердечно­сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов) или диабета плюс имели один дополнительный сердечно­сосудистый фактор риска (гипертензия, табакокурение, дислипидемия или микроальбуминурия), но не имели сердечной недостаточности или низкой фракции выброса левого желудочка. Поскольку исследование носило характер факториального исследования 2 х 2, то пациентов случайным образом распределяли к получению рамиприла (10 мг/день), или сопоставимого плацебо и одновременно витамина Е (400 МЕ/день), или сопоставимого плацебо (соответственно были сформированы следующие группы: рамиприл + витамин Е, рамиприл + плацебо витамина Е, витамин Е + плацебо рамиприла и оба плацебо вместе). Подобный подход позволяет в рамках одного исследования одновременно производить оценку двух лекарственных средств. В частности, в исследовании HOPE витамин Е оказался неэффективен.

В ходе исследования было выявлено множество положительных эффектов рамиприла. Применительно к инсультам [7] было показано, что, несмотря на малое снижение артериального давления (группа с рамиприлом: снижение систолического давления на 3,8 мм рт.ст., диастолического на 2,8 мм рт.ст.; плацебо­группа: 0,66 и 1,1 мм рт.ст. соответственно), рамиприл снижал относительный риск развития всех инсультов (первичных и вторичных; фатальных и нефатальных; ишемических, геморрагических и неизвестной этиологии) на 32 % (156 пациентов (3,4 %) в группе с рамиприлом и 226 пациентов (4,9 %) в плацебо­группе; относительный риск (ОР) 0,68, доверительный интервал (ДИ) 0,56–0,84). Было также подсчитано, что рамиприл снижал риск развития всех фатальных инсультов на 61 % (17 пациентов (0,4 %) в группе с рамиприлом и 44 пациента (1,0 %) в плацебо­группе; ОР 0,39, ДИ 0,22–0,67).

Для формирования тех рекомендаций, которые были приведены в начале настоящего обзора, большое значение имел подгрупповой анализ, выполненный в рамках исследования HOPE [7]. В частности, все пациенты, принимавшие участие в исследовании (9297 человек), были разделены на две подгруппы: те, которые ранее не переносили инсульт или транзиторную ишемическую атаку (8284), и те, которые ранее переносили какую­либо из этих патологий (1013). И когда заново оценили способность рамиприла предупреждать развитие инсультов в выделенных подгруппах, данные оказались аналогичны вышеописанным для всей популяции. Отсюда был сделан вывод о том, что рамиприл высокоэффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики инсультов.

Полученные данные замечательны тем, что для большинства других ингибиторов АПФ не была продемонстрирована хорошая эффективность при вторичной профилактике инсультов.

Причины эффективности в предупреждении инсультов

Нельзя пройти мимо того факта, что большинство пациентов, включенных в исследование HOPE, были нормотензивными. Так, среди пациентов, у которых развился инсульт, среднее исходное (на момент включения в исследование) артериальное давление составило 143/79 мм рт.ст., аналогичный показатель среди пациентов без инсульта составил 139/79 мм рт.ст. [7]. Кроме того, в ходе исследования было зафиксировано малое снижение артериального давления (группа с рамиприлом: снижение систолического давления на 3,8 мм рт.ст., диастолического на 2,8 мм рт.ст.). Ранее же было показано, что снижение систолического артериального давления на 3,3 мм рт.ст. и диастолического давления на 1,4 мм рт.ст. было связано лишь с 13% снижением частоты развития инсультов [8]. Это заставляет думать о том, что 32% снижение частоты развития всех инсультов, зафиксированное в исследовании HOPE, не может быть объяснено только антигипертензивным действием рамиприла. Исследователи предположили, что выраженная способность рамиприла предупреждать развитие инсультов может быть связана либо с другими, не зависимыми от снижения артериального давления, эффектами рамиприла, либо с недооценкой величины снижения артериального давления, вызываемого рамиприлом.

Предположение о том, что в ходе исследования HOPE был недооценен антигипертензивный эффект рамиприла, было сформулировано исходя из результатов исследования [9]. В этой работе у 38 пациентов с болезнью периферических артерий, включенных в исследование HOPE, было измерено офисное артериальное давление (ОАД) и 24­ч амбулаторное артериальное давление (ААД) до рандомизации и спустя 1 год после этого. В результате было выяснено, что через 1 год рамиприл недостоверно снижал ОАД (снижение систолического/диастолического давления составило 8/2 мм рт.ст.) и дневное ААД (6/2 мм рт.ст.) по сравнению с исходным уровнем. В то же время было отмечено достоверное снижение 24­ч ААД (10/4 мм рт.ст., p = 0,03) главным образом за счет более выраженного снижения артериального давления в ночное время суток (17/8 мм рт.ст., p < 0,001). Был сделан вывод о том, что рамиприл, назначаемый 1 раз в сутки перед сном, более эффективно снижает ААД, особенно в ночное время суток, и что, возможно, именно этим можно объяснить положительные эффекты рамиприла в отношении предупреждения сердечно­сосудистых осложнений (включая инсульты), зафиксированные в рамках исследования HOPE.

Ниже описаны другие эффекты рамиприла, которые не связаны со снижением артериального давления, но могут вносить вклад в уменьшение частоты развития инсультов.

Уменьшение прогрессирования атеросклероза

Подысследование SECURE [10] было выполнено в рамках исследования HOPE и включало в себя 732 пациента с исходной характеристикой, аналогичной описанной выше. Дизайн исследования SECURE носил факториальный дизайн 3 х 2 (рамиприл 2,5 мг/сутки, рамиприл 10 мг/сутки, плацебо рамиприла, а также витамин Е 400 МЕ/сутки и плацебо витамина Е). Средняя длительность исследования составила 4,5 года. Цель исследования сводилась к тому, чтобы изучить влияние проводимого лечения на динамику развития атеросклероза. Для этого с помощью ультра­звукового исследования (УЗИ) общей сонной артерии, места бифуркации и внутренних сонных артерий оценивали ежегодное среднее максимальное изменение толщины интимы­медии (ТИМ). В результате было обнаружено, что в плацебо­группе среднее максимальное изменение ТИМ сонных артерий составило +0,0217 мм/год, на фоне лечения рамиприлом в дозе 2,5 мг/сут — +0,0180 мм/год, рамиприлом в дозе 10 мг/сут — +0,0137 мм/год (p = 0,033 для общего эффекта рамиприла). Хотя абсолютная разница в прогрессировании атеросклероза между пациентами, получавшими рамиприл и плацебо, была небольшой, относительное снижение средней максимальной ТИМ на фоне лечения рамиприлом в дозе 10 мг/сутки составило 37 % по сравнению с плацебо, что было сравнимо с 32% снижением риска развития инсультов, полученным в исследовании HOPE. Из полученных цифр изменения средней максимальной ТИМ видно, что замедление скорости развития атеросклероза носило дозозависимый характер: максимальный эффект выявлен у пациентов, получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут, в то время как была отмечена тенденция к улучшению среди пациентов, получавших рамиприл в дозе 2,5 мг/сут. Таким образом, по результатам исследования был сделан вывод о том, что лечение рамиприлом приводило к снижению скорости прогрессирования атеросклероза.

Подавление воспалительной реакции (?)

У 3182 пациентов исследования HOPE [10] в исходных условиях были оценены такие маркеры воспаления, как высокочувствительный С­реактивный белок (hsCRP), фибриноген, растворимые межклеточные молекулы адгезии­1 (sICAM­1) и интерлейкин­6 (IL­6). Все полученные значения были разделены на 3 интервала: нижний, средний и высокий. При этом для каждого показателя использовали в качестве группы сравнения показатели пациентов, имеющих самые низкие значения (нижняя 1/3). При проведении статистического анализа до внесения каких­либо поправок было обнаружено, что более высокие значения (верхняя 1/3) hsCRP, фибриногена, sICAM­1 и IL­6 были достоверно связаны с риском развития сердечно­сосудистых осложнений по сравнению с более низкими значениями (нижняя 1/3). После внесения поправок на основные факторы риска развития атеросклероза более высокие значения (верхняя 1/3) показателя hsCRP (отношение рисков (ОРи) по сравнению с нижней 1/3 составило 1,24, 95% ДИ 1,02–1,52), фибриногена (ОРи 1,40, 95% ДИ 1,17–1,69) и sICAM­1 (ОРи 1,46, 95% ДИ 1,21–1,77) продолжали быть независимо связаны с риском развития сердечно­сосудистых осложнений, в то время как для IL­6 этот эффект зафиксирован не был. Интерес представляет тот факт, что положительные эффекты рамиприла были более выражены при более высоких значениях (верхняя 1/3) hsCRP, фибриногена и sICAM­1 по сравнению с более низкими значениями (нижняя 1/3) этих показателей. Полученные данные указывают на возможную взаимосвязь между более выраженным «воспалительным состоянием» и вазопротекцией, осуществляемой рамиприлом. В настоящее время вопрос о том, как ингибиторы АПФ влияют на маркеры воспаления, продолжает изучаться.

Предотвращение развития сахарного диабета и улучшение метаболизма глюкозы

Хорошо известен тот факт, что выраженность гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, а также инсулинорезистентность и дислипидемия у пациентов без сахарного диабета связаны с повышенным риском развития атеросклероза. Это, в свою очередь, увеличивает риск развития сердечно­сосудистых осложнений.

В ходе исследования HOPE [10] было показано, что лечение рамиприлом приводит к достоверному снижению риска развития новых случаев сахарного диабета. Данное заболевание было впервые выявлено у 102 пациентов (3,6 %) в группе рамиприла и 155 пациентов (5,4 %) в группе плацебо (ОР 0,66, 95% ДИ 0,51–0,85; p < 0,001).

Уменьшение числа новых случаев развития сахарного диабета, наблюдаемое в исследовании HOPE, было подтверждено в одном из его метаболических подысследований [10]. В данной работе у 400 пациентов без сахарного диабета оценивали уровень глюкозы натощак, инсулин и проинсулин в исходных условиях и спустя 2 года. В результате было выявлено более выраженное повышение уровня глюкозы натощак у пациентов из группы плацебо (+0,41 ммоль/л) по сравнению с теми пациентами, которые получали рамиприл (+0,25 ммоль/л) (р = 0,029). Была также отмечена тенденция к снижению уровней инсулина и проинсулина в группе рамиприла, которая не достигала статистической значимости.

У пациентов c сахарным диабетом в исследовании HOPE [10] на фоне лечения рамиприлом был отмечен лучший гликемический контроль, о чем свидетельствовали более низкие значения гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

В еще одном исследовании [11, 12], получившем название DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and/or rosiglitazone — «Оценка уменьшения выраженности диабета на фоне лечения рамиприлом и/или розиглитазоном»), которое включало 5269 пациентов и длилось 3,5 года, назначение рамиприла в дозе 15 мг/день не пред­отвращало развитие новых случаев сахарного диабета. Однако лечение рамиприлом было связано с достоверным увеличением на 16 % (ОРи 1,16, 95% ДИ 1,07–1,27; р = 0,001 по сравнению с плацебо) случаев конверсии нарушенного уровня глюкозы натощак и нарушенной толерантности к глюкозе до нормогликемии. Кроме того, препарат достоверно снижал уровень глюкозы в плазме крови спустя 2 ч после ее перорального приема на 0,3 ммоль/л (7,5 ммоль/л в группе рамиприла и 7,8 ммоль/л в группе плацебо, р = 0,01).

Таким образом, совокупные результаты двух процитированных исследований свидетельствуют о том, что лечение рамиприлом предотвращает развитие сахарного диабета и способствует улучшению гликемического контроля у тех пациентов, которые уже имеют сахарный диабет.

Влияние на агрегацию, коагуляцию и мозговое кровообращение

В одном из исследований оценили способность ингибиторов АПФ уменьшать агрегацию тромбоцитов ex vivo [13]. В результате было выяснено, что коллаген­индуцированная агрегация тромбоцитов была в значительной степени ослаблена рамиприлом (35 %, p < 0,01) и каптоприлом (27 %, p = 0,01), но не эналаприлом. В ответ на аденозиндифосфат­индуцированную агрегацию тромбоцитов было обнаружено уменьшение этого феномена в присутствии каптоприла на 46 % (p < 0,05). Была отмечена также недостоверная тенденция к уменьшению агрегации тромбоцитов в присутствии рамиприла (32 %). Эффект у эналаприла выявлен не был. Авторы пришли к выводу, что обнаруженная способность ингибиторов АПФ уменьшать агрегацию тромбоцитов может вносить вклад в способность данных препаратов предупреждать развитие сердечно­сосудистых осложнений.

В другом исследовании [14] оценили влияние рамиприла на коагуляционный каскад. В ходе исследования было выяснено, что рамиприл уменьшал образование тромбин­антитромбинового комплекса (маркер образования тромбина), проявлял тенденцию к уменьшению образования фибриногена и не влиял на конвертин. И снова полученные данные были интерпретированы таким образом, что они могут вносить вклад в предупреждение тромбоэмболических осложнений, наблюдаемое при лечении рамиприлом.

Некоторые из антигипертензивных средств могут ухудшать мозговой кровоток у пациентов с выраженным стенозом сонных артерий. В связи с этим еще в одном исследовании [15] было показано, что однократное назначение рамиприла в дозе 5 мг не приводило к достоверному снижению мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией (бессимптомное течение) и стенозом внутренней сонной артерии ≥ 70 %. Этот эффект не зависел от возраста. Авторы пришли к выводу о том, что назначение таким пациентам рамиприла со стартовой дозы 5 мг/сут следует признать, по­видимому, безопасным. Кроме того, эти данные вносят вклад в понимание способности рамиприла предупреждать развитие сердечно­сосудистых осложнений.

Экономия прямых затрат на здравоохранение

Нашему вниманию было доступно только одно зарубежное исследование, в котором была оценена экономия прямых затрат на здравоохранение при назначении рамиприла с целью профилактики инсульта [16]. При анализе пациентов, принимавших участие в исследовании HOPE, было показано, что экономия затрат в расчете на 1 предупрежденный инсульт между 1 и 2 годами после рандомизации составила $13 766, между 2 и 3 годами — $12 281, между 3 и 4 годами — $52 861. Был сделан вывод о том, что назначение рамиприла в дозе 10 мг/сутки приводило к экономии прямых затрат на здраво­охранение за счет предупреждения развития первичных и вторичных инсультов.

Сочетание с другими препаратами

Имеются данные о том, что эффекты ингибиторов АПФ в отношении вторичной профилактики инсультов могут быть более выраженными при их совместном назначении с тиазидными диуретиками (такими, как индапамид) [2].

Заключение

В группе ингибиторов АПФ рамиприл является одним из препаратов первого выбора для вторичной профилактики инсультов. Эффективность препарата отчасти связана с его антигипертензивной активностью, а также со способностью уменьшать прогрессирование атеросклероза, противовоспалительными эффектами (предположительно), положительным влиянием на углеводный обмен, антиагрегантными и антикоагуляционными свойствами, а также щадящим влиянием на мозговой кровоток.


Bibliography

1. Using ACE Inhibitors to treat High Blood Pressure and Heart Diseaset Disease: Comparing Effectiveness, Safety, and Price, 2011. — http://consumerhealthchoices.org.

2. ACE inhibitors and ARBs: Prescribing advice, 2008. — www.warringtonandhaltonhospitals.nhs.uk.

3. Becker R.A., Schölkens B. Ramipril: review of pharmacology // Am. J. Cardiol. — 1987. — V. 59, № 10. — P. 3D­11D.

4. Meisel S., Shamiss A., Rosenthal T. Clinical pharmacokinetics of ramipril // Clin. Pharmacokinet. — 1994. — V. 26, № 1. — P. 7­15.

5. Effects of an angiotensin­converting­enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high­risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 342, № 3. — P. 145­153.

6. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study // FDA briefing document. — 2000. — www.fda.gov.

7. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial / Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. // BMJ. — 2002. — V. 324, № 7339. — P. 699­702.

8. Hankey G.J. Angiotensin­converting enzyme inhibitors for stroke prevention: is there HOPE for PROGRESS After LIFE? // Stroke. — 2003. — V. 34, № 2. — P. 354­356.

9. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE Substudy / Svensson P., de Faire U., Sleight P. et al. // Hypertension. — 2001. — V. 38, № 6. — E28­E32.

10. Mechanisms of cardiovascular risk reduction with ramipril: insights from HOPE and HOPE substudies / Lonn E., Gerstein H.C., Smieja M. et al. // European Heart Journal Supplements. — 2003. — V. 5 (Supplement A). — P. A43­A48.

11. Effect of ramipril on the incidence of diabetes / Bosch J., Yusuf S., Gerstein H.C. et al. // N. Engl. J. Med. — 2006. — V. 355, № 15. — P. 1551­1562.

12. McFarlane S.I. Diabetes prevention between the HOPE and DREAM // Therapy. — 2007. — V. 4, № 1. — P. 1­4.

13. Differential antiplatelet effects of angiotensin converting enzyme inhibitors: comparison of ex vivo platelet aggregation in cardiovascular patients with ramipril, captopril and enalapril / Skowasch D., Viktor A., Schneider­Schmitt M. et al. // Clin. Res. Cardiol. — 2006. — V. 95, № 4. — P. 212­216.

14. Long­term angiotensin­converting enzyme inhibition with ramipril reduces thrombin generation in human hypertension / Ekholm M., Wallén N.H., Johnsson H. et al. // Clin. Sci. (Lond). — 2002. — V. 103, № 2. — P. 151­155.

15. Effects of ramipril and enalapril on cerebral blood flow in elderly patients with asymptomatic carotid artery occlusive disease / Patel R.V., Ramadan N.M., Levine S.R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1996. — V. 28, № 1. — P. 48­52.

16. Carroll C.A., Coen M.M., Rymer M.M. Assessment of the effect of ramipril therapy on direct health care costs for first and recurrent strokes in high­risk cardiovascular patients using data from the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study // Clin. Ther. — 2003. — V. 25, № 4. — P. 1248­1261.


Back to issue