Журнал «Здоровье ребенка» 1 (44) 2013

Сердечно-сосудистые заболевания на протяжении последних десятилетий являются ведущей причиной смерти населения во всем мире, в том числе и в Украине. В настоящее время гипертоническая болезнь остается одним из самых распространенных заболеваний и является основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве экономически развитых стран [1, 2, 5]. Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности [4–7]. Коварство гипертонии заключается в том, что длительное время артериальная гипертензия (АГ) может протекать бессимптомно, малосимптомно или с неспецифическими жалобами [8]. Недостаточная эффективность профилактических программ у взрослых диктует необходимость поиска новых ранних превентивных мероприятий и их смещения в более ранние возрастные периоды [9]. В настоящее время существует обоснованное представление о том, что значительная часть взрослого контингента больных гипертонической болезнью формируется из детей и подростков с повышенным артериальным давлением (АД) [3, 7, 10]. Исследования показали, что длительные отклонения АД у подростков часто переходят в артериальную гипертензию взрослых [17, 18]. Распространенность артериальной гипертензии у мальчиков в возрасте от 12–13 до 15 лет составляет от 2,5 до 3 %. После 15-летнего возраста распространенность артериальной гипертензии у юношей увеличивается в геометрической прогрессии, так что к 19–20 годам достигает 18 %, а к зрелому взрослому возрасту — 35 %. У девушек до 19–20 лет артериальная гипертензия встречалась относительно редко (от 1,5 до 4 %), а после этого возраста ее распространенность увеличивалась постепенно и к 34–35 годам составляла около 9 % [8–10, 13, 15, 17, 18]. Увеличение распространенности АГ именно в подростковом возрасте характеризуется максимальной скоростью процессов роста и акселерации, структурными и функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы, обостренной чувствительностью к антропогенным факторам [11–13]. Среди факторов риска развития первичной АГ рассматриваются традиционные факторы внешней и внутренней среды, связанные с частотой сердечно-сосудистых заболеваний. К наиболее важным модифицируемым факторам риска относят гиподинамию, избыточную массу тела, стресс, курение. Немодифицируемыми являются наследственность, мужской пол и возраст. Влияние перечисленных факторов многопланово, они присутствуют у конкретного пациента в различных сочетаниях и варьируют по выраженности [13, 16, 20].

В 2007 году Американская ассоциация сердца определила одним из важных научных достижений в области кардиологии исследование, которое установило факт гиподиагностики АГ и предгипертензии в детской популяции [7]. В настоящее время диагностика АГ у детей и подростков базируется на основе Рекомендаций Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии (2008) и рекомендации ESH (2009) [2, 3, 20]. После подтверждения диагноза артериальной гипертензии должна быть произведена клиническая оценка повреждения органов-мишеней, включающая обследование сердца, крупных сосудов, почек, центральной нервной системы. Это необходимо выполнить для выявления субклинического повреждения органов-мишеней как промежуточной стадии в сердечно-сосудистом континууме, что в последующем может привести к развитию осложнений — инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности [12, 14, 18].

В рамках традиционных представлений АГ рассматривалась как состояние с четкой патофизиологической детерминантой в виде повышенного общего периферического сосудистого сопротивления. На современном этапе изучения АГ акцент делается на уровнях систолического АД и пульсового АД. Данные MRFIT и Фрамингемского исследований не только продемонстрировали зависимость риска ишемической болезни сердца от уровня АД, но и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического и диастолического АД. Исследования С. Rodrhguez и соавт. в 1998 г. выявили, что на показатели суточного мониторирования артериального давления влияет наследственный фактор. Высокое АД приводит к повышению пульсовой нагрузки на миокард, способствуя гипертрофии левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка является наиболее изученным критерием поражения органов-мишеней у детей и подростков, но патологические изменения происходят и в сосудистой стенке других органов [15, 22–24]. Высокое АД включает процесс ауторегуляции церебрального кровотока, что приводит к ремоделированию сосудов на всех трех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга (интрацеребральном, экстрацеребральном, экстракраниальном) [12, 21, 22]. Патологические изменения приводят к перестройке мышечных и эластичных элементов сосудистой стенки, изменению просвета артерий, формированию деформаций магистральных артерий головы и шеи. Морфологические изменения стенок артерий, утолщения комплекса интима-медиа могут быть выявлены по результатам дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов. В настоящее время толщина интимы-медии общей сонной артерии более 0,9 мм включена в критерии стратификации риска у лиц старше 18 лет [20]. Толщина интимы-медии коррелирует с наличием атеросклероза, уровнем гликемии и атерогенным липидным профилем [22]. M.D. Sinha, C.J. Reid сообщают, что повышенная ригидность артерий чаще встречается у детей с гипертензией, чем с нормальным АД [16]. С. Jourdan и коллеги обнаружили, что у 38,8 % детей с артериальной гипертензией толщина интимы-медии сонных артерий превышает нормальные показатели на величину более 2 стандартных отклонений. Однако массив данных исследований у детей и подростков значительно меньше, чем в случае со взрослыми [24].

Ремоделирование сосудов является неизменным атрибутом гипертонической болезни, являясь, с одной стороны, осложнением артериальной гипертензии, а с другой — фактором ее прогрессирования [27–29, 37]. Изменения в сосудах протекают незаметно на протяжении нескольких десятилетий и приводят к сердечно-сосудистым осложнениям уже во взрослом возрасте. Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии. В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [12, 23, 24]. Таким образом, задолго до клинических изменений органов-мишеней в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования дисфункции эндотелия.

В 1998 г., после получения Нобелевской премии в области медицины Феридом Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была создана теоретическая основа для нового направления исследований — изучения роли дисфункции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и поиск способов эффективной ее коррекции [26, 36]. Основная суть концепции патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, которые развиваются на основе эндотелиальной дисфункции, заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами с одной стороны и вазодилататорами — с другой не происходит адекватное расслабление сосудов. Дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток (основного механизма стабилизации или «закрепления» АГ) сосудов и кардиомиоцитов, а кроме того, приводит к развитию склеродегенеративных процессов, что играет очень важную роль в атерогенезе и в развитии сердечной патологии. Наиболее важной функцией эндотелия с точки зрения регионарной гемодинамики является его вазорегулирующая активность, связанная с эндотелийзависимым расслабляющим фактором — оксидом азота (NO) и вазоконстрикторами, и в первую очередь эндотелином-1 [26–30]. Сосудистый NO обладает широким спектром биорегуляторных эффектов: оказывает сильное сосудорасширяющее действие, опосредует эффекты эндотелийзависимых вазодилататоров (ацетилхолин, брадикинин), препятствует сужению сосудов эндотелином-1, высвобождению норадреналина окончаниями симпатических нейронов. Кроме того, NO тормозит пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток, апоптоз и синтез внеклеточного матрикса, подавляет стимулируемую цитокинами экспрессию адгезивных молекул эндотелия и хемотаксических пептидов моноцитов; уменьшает их прилипание к сосудистой стенке и превращение в макрофаги; тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов; обладает антиоксидантными и другими свойствами [26, 28–30]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным и вазодилатирующим фактором. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов донаторов оксида азота [27, 28]. Показателем функционирования системы NO является уровень метилированных производных L-аргинина — монометиларгинина (MMA), асимметричного (AДMA) и симметричного (СДMA) диметиларгининов. AДMA и MMA являются конкурентными блокаторами NO-синтазы. СДMA, изомер АДMA, не влияет на активность фермента NO-синтазы, согласно данным R.H. Boger, М.А. Гилинского регулирует трансмембранный транспорт аргинина [31, 34, 37, 39]. АДMA является сильным эндогенным регулятором синтеза NO и считается одним из наиболее интригующих маркеров риска прогрессирования болезней сердечно-сосудистой и почечной систем [35, 38, 39]. Исследования АДМА начаты относительно недавно и являются пока весьма немногочисленными. При этом в тех исследованиях, результаты которых опубликованы, рассматривается вопрос о присвоении АДМА роли прогностического маркера дисфункции эндотелия при АГ независимо от традиционных биомаркеров, и измерение концентраций АДMA может дать надежную предикторную информацию о сосудистых катастрофах [31, 32, 39]. Введение АДМА животным вызывает повышение среднего АД и сосудистого сопротивления, в соответствии с этим у чувствительных к соли крыс с артериальной гипертензией (линии Dahl) было обнаружено увеличение экспрессии АДМА. Изменения АДМА и образования NO, а также снижение активности фермента, разрушающего АДМА, обнаружены у пациентов с эссенциальной АГ. Значительное повышение уровня АДМА наблюдается при атеросклерозе и тесно коррелирует с выраженностью заболевания, а также со снижением экскреции NO. Повышение концентрации АДМА является причиной дисфункции эндотелия, о чем свидетельствует снижение эндотелийзависимой вазодилатации [37, 39]. Таким образом, АДМА нарушает синтез оксида азота, способствует нарушению функции эндотелия, ускорению атерогенеза. Однако эндотелиальная ауторегуляция сосудистого тонуса обеспечивается не только вазодилататорами, но и эндотелийзависимыми вазоконстрикторами, и в первую очередь эндотелином-1 (ЭТ-1), который является одним из основных контрагентов NO. Yanagasava и соавт. опубликовали исследование о новом эндотелиальном пептиде, активно сокращающем сосудистые клетки [40]. ЭТ-1 — самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии. ЭТ-1 синтезируется в эндотелиальной клетке из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента. В физиологических концентрациях ЭТ-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких — активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эффекты эндотелина, направленные на сосудистую систему, позволили сделать предположение о большой роли этого вещества в патогенезе различных типов АГ. Вероятно, при гипертонии нарушено ингибирование эндотелием констрикторного эффекта эндотелина. Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме. Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов. Дисбаланс эндотелийзависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов и появлению сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что ЭТ-1 имеет прогностическое значение при инфаркте миокарда, является маркером атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, снижения функции почек [36].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что проблема эндотелиальной дисфункции имеет доказанное клиническое и экономическое значение и требует более глубокого изучения именно у детей. Выявление данного состояния и своевременное устранение его последствий позволит предотвратить более тяжелые заболевания у взрослых, значительно улучшить качество жизни и уменьшить расходы на лечение населения. И в связи с этим эндотелий и его функции становятся новыми целями терапии и профилактики артериальной гипертензии.