Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) — системне захворювання з численними позалегеневими проявами, що досить часто і визначають прогноз для пацієнтів. В основі позалегеневих проявів лежить формування системного запалення, що характеризується порушенням співвідношення концентрацій про­ та протизапальних цитокінів у бронхолегеневій тканині [8, 15]. Системне запалення при ХОЗЛ може мати різні наслідки, у тому числі втрату ваги, атрофію та дисфункцію скелетних м’язів, ендотеліальну дисфункцію і серцево­судинні захворювання, остеопороз і депресію, анемію та цукровий діабет 2­го типу [8]. Особливості функціонування підшлункової залози (ПЗ) (її ендокринного й екзокринного апарату) при ХОЗЛ, патогенетичні механізми розвитку інсулінорезистентності залишаються відкритими.

За даними метааналізу, проведеного W. Gan і спів­авт. [29], пацієнти з ХОЗЛ мають вищі рівні циркулюючих нейтрофілів, С­реактивного білка (СРБ) [16], фібриногену та туморнекротичного фактора a (TNF­a). Показано, що підвищений рівень СРБ може бути пре­диктором частоти госпіталізації і смертності при ХОЗЛ [21, 29, 32].

Високий рівень СРБ може виступати як фактор ризику для розвитку ХОЗЛ серед курців [42, 45]. Той факт, що лише в невеликої кількості курців розвивається ХОЗЛ, може бути заснований на генетичних змінах прозапальних цитокінів, таких як СРБ і ІЛ­6. Відтак генетично опосередкований прозапальний стан у деяких пацієнтів із ХОЗЛ може лежати в основі клінічного фенотипу хворих із частими загостреннями ХОЗЛ. Зазначені результати можуть допомогти в розумінні збільшення серцево­судинної захворюваності та смертності, а також підвищеного ризику метаболічних змін при ХОЗЛ [35].

Важлива роль належить СРБ і в розвитку інсулінорезистентності (ІР), цукрового діабету 2­го типу [28]. Великий метааналіз, результати якого опубліковані у 2007 р., підтвердив, що підвищений рівень hsСРБ — 2,3 (1,3–4,2) мг/мл незалежно від індексу маси тіла, загального холестерину й артеріального тиску пов’язаний із ризиком ЦД 2­го типу [22]. Встановлено, що одна з мутацій в гені СРБ (ГПСлотип 4) створює умови для підвищення ризику розвитку ЦД 2­го типу [3]. Як відомо, при ІР клітини не реагують на інсулін через порушення передачі сигналу від інсуліну, що проходить через трансмембранний інсуліновий рецептор (IR), який далі передається від IR до білка — субстрату інсулінового рецептора (IRS), що знаходиться всередині клітини, і так далі. Встановлено, що підвищений рівень hsСРБ порушує передачу такого сигналу. СРБ стимулює активність внутрішньоклітинних протеїнкіназ JNK і ERK 1/2, формуючи патологічне фосфорилювання IRS в амінокислотних залишках Ser (307) та Ser (612). Після цього такий «невірно» фосфорильований IRS погано фосфорилюється за допомогою IR, пов’язаного з інсуліном. Як наслідок, знижується чутливість клітин до інсуліну [18].

Зміни інших запальних маркерів, таких як VEGF (васкулоендотеліальний фактор росту), інтерлейкін­6 (IЛ­6), схожі на СРБ і в пацієнтів із загостренням ХОЗЛ, циркулюючі концентрації цих маркерів вищі порівняно з показниками стабільної ХОЗЛ і здоровими [34]. У дослідженні W. Perera і співавт. [39] виявлено, що у пацієнтів із частими загостреннями ХОЗЛ спостерігалося стійке підвищення маркерів запалення. Через 14 днів після загострення у хворих виявлялася висока концентрація CРБ сироватки. Протягом 50 днів у цих осіб спостерігали періодичні загострення. Це дослідження показує, що стійке підвищення маркерів запалення можна розглядати як предиктор періодичних загострень ХОЗЛ у майбутньому. Тобто органи та системи, у тому числі підшлункова залоза, знаходяться під впливом постійної хронічної запальної реакції.

Патологічно підвищена індукція прозапальних цитокінів, а саме підвищення рівня hsСРБ, пов’язане з ХОЗЛ, сприяє зростанню рівня HbA1с (глікозильованого гемоглобіну) [22]. До того ж, за даними В.А. Корольова [7], глікозильований гемоглобін є маркером глікування білків і оксидативного стресу та може підвищуватися при різних захворюваннях внутрішніх органів, коли порушується вуглеводний обмін і розвивається стан хронічної гіперглікемії. Важливо, що показник HbA1с вірогідно корелює з показниками фібриногену, С­реактивним білком, зі станом сорбційної здатності еритроцитів, що підтримують хронічну запальну реакцію при метаболічних порушеннях, у тому числі при порушеннях вуглеводного й ліпідного обміну (за участі інсуліну).

Інсулін відіграє важливу роль у регуляції вуглеводного й жирового обміну в легенях, де виявлені специфічні рецептори інсуліну, які розміщені на пневмоцитах ІІ типу [6].

Механізми регулюючого впливу інсуліну на запальний процес саме при ХОЗЛ і ХОЗЛ із супутнім хронічним панкреатитом (ХП) недостатньо вивчені, але тим не менше показано його стимулювальну дію на активність макрофагів і продукування ними кислої фосфатази, ферменту, що є одним із маркерів активності запального процесу [14]. На молекулярному рівні прозапальний ефект інсуліну пов’язують з активацією циклічного гуанозинмонофосфату, стимуляцією активності фосфодіестерази і посиленням розпаду циклічного аденозинмонофосфату. Мабуть, цей механізм лежить в основі контрефекту інсуліну щодо таких гормонів, як катехоламіни і глюкокортикоїди. Відомо також, що інсулін підсилює утворення продуктів пероксидного окиснення ліпідів, що спричиняють ушкодження клітинних мембран, і підтримує активність запального процесу. Крім того, показано стимулювальну дію інсуліну на імуногенез у хворих на бронхіальну астму, про що свідчило підвищення в них рівня інсуліну в крові, кількості Т­лімфоцитів та їх субпопуляцій (СD3+, СD4+, СD8+), а також умісту IgA, IgM, IgG. Це дозволяє припустити участь інсуліну в реалізації імунного механізму запалення як відповідь на хронічний стрес. Проте не тільки гіперінсулінемія, але і зниження вмісту інсуліну в крові (і його секреції) може підтримувати запальний процес у легенях і, можливо, у ПЗ.

При вивченні біологічних ефектів інсуліну — одного з найсильніших анаболічних гормонів, дія якого спрямована на накопичення організмом енергії і структурних матеріалів [27], було показано, що інсулін виконує функцію протизапального гормону: пригнічує декілька прозапальних факторів транскрипції, таких як ядерний фактор (NF­kB), активуючий білок­1 (АР­1), а також відповідні гени, що регулюють діяльність цих факторів [5].

Встановлено, що вживання їжі запускає оксидативний стрес, прозапальну реакцію і викликає макронутрієнт­індуковане запалення [11].

Оскільки у хворих на ХОЗЛ уже є дисбаланс у системі «протеоліз — антипротеоліз», гіперінсулінемія може потенціювати активацію протеолізу і призводити до більш виражених деструктивних процесів у бронхолегеневій системі [12].

Важливим фактором у розвитку ІР у хворих на ХОЗЛ із супутнім ХП є нікотин [4]. Так, Г.Е. Ройтбергом та співавт. [9] показано, що нікотин є основним агентом, що викликає оксидативний стрес, прогресування ІР і дисфункції ендотелію. Ці процеси відбуваються не тільки в курців, які курять лише кілька пачок сигарет на рік, а й у пасивних курців [36].

Накопичується все більше даних про можливу асоціацію ХОЗЛ і цукрового діабету 2­го типу [40]. Дані епідеміологічного дослідження Nurses’ Health Study показали, що у хворих на ХОЗЛ відносний ризик цукрового діабету підвищений в 1,8 раза (95% ДІ 1,1–2,8). За даними когортного дослідження Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), що включало 11 479 учасників, низькі показники FVC були асоційовані з ризиком розвитку діабету: HR 1,6 (1,3–2,0) у чоловіків і HR 1,7 (1,3–2,1) у жінок [46]. Постійне підвищення маркерів запалення та їх циркуляція призводять до розвитку ЦД 2­го типу та метаболічного синдрому, а в пацієнтів із цукровим діабетом 2­го типу підвищення циркулюючих рівнів TNF­a, інтерлейкіну 6 (ІЛ­6) і CРБ також є фактором ризику розвитку серцево­судинних подій та підтримання хронічного запалення у хворих на ХОЗЛ за супровідного ушкодження підшлункової залози, що в подальшому зміцнює асоціацію. Тобто часту асоціацію ХОЗЛ і цукрового діабету 2­го типу можна також пояснити з позиції системного запалення [44]. B. Vozarova і співавт. [43] показали, що більш висока кількість лейкоцитів у крові була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2­го типу.

На стан вуглеводного обміну потужний вплив чинить наявний при гіпоксії дефіцит кисню [6]. Відбувається перебудова енергетичного метаболізму за анаеробним шляхом, мають місце порушення біохімічних механізмів внутрішньоклітинної утилізації глюкози. Одним із важливих чинників при розвитку розладів глюкозного метаболізму у хворих із синдромом дихальної недостатності є вплив дихального і метаболічного ацидозу на якість тканинної утилізації глюкози, оскільки лактат блокує її окиснення в циклі трикарбонових кислот, а також гальмує окиснення жирних кислот. Одночасно під впливом контрінсулярних гормональних систем (які мають безпосереднє відношення до реакції ПЗ) активізується глікогеноліз і глюконеогенез, що є типовою адаптаційною реакцією при стресі за умов хронічних захворювань внутрішніх органів, гіпоксії та інтоксикації, які також викликають хронічний стрес. Внаслідок оксидативного стресу ушкоджуються клітинні мембрани з розвитком інсулінорезистентності [1].

М. Pallayova і співавт. вважають, що b­клітини підшлункової залози можуть також пошкоджуватися під час гіпоксії [38]. Автор зазначає, що різні тканини мають різні метаболічні реакції на гіпоксію. Цікаво, що скелетні м’язи в умовах гіпоксії використовують більше глюкози, а під час фізичних вправ спостерігається підвищена чутливість скелетних м’язів до інсуліну [31]. Виявлено, що у пацієнтів із ХОЗЛ чутливість м’язів до інсуліну зменшена [33]. Це можна пояснити тим, що тривала постійна гіпоксія може негативно впливати на чутливість до інсуліну скелетних м’язів порівняно з гострою м’язовою гіпоксією під час фізичних вправ.

Важливі результати, що випливають із дослідження, проведеного K. Oltmanns і співавт., які створили умови гіпоксії на здорових добровольцях [37]. Ці дослідники виявили, що гіпоксія зумовила порушення толерантності до глюкози і це явище можна частково пояснити збільшенням адреналіну. Адже відомо, що у відповідь на стрес збільшується секреція адреналіну та норадреналіну [2]. Підвищена і пролонгована секреція адреналіну викликає значні зміни у вуглеводному обміні, оскільки адреналін різко зменшує чутливість тканин до інсуліну, зменшує опосередковане інсуліном використання глюкози на 60–90 %, навіть на фоні інсулінемії, у дозах, які ще не знижують секрецію інсуліну підшлунковою залозою. Адреналін зменшує периферичну утилізацію глюкози приблизно у 20 разів сильніше, ніж норадреналін, викликаючи стресорну гіперглікемію [5]. При тривалому впливі стресорного фактора на організм у міру виснаження резервів катехоламінів компенсаторно активується адренокортикальна система — підвищується рівень кортизолу. Гідрокортизон пригнічує утилізацію глюкози в циклі Кребса через зменшення утворення глюкозозалежної АТФ, пригнічує синтез РНК, що гальмує синтез білка у м’язовій, кістковій та сполучній тканинах, стимулює глікогеноліз, звільнюючи глюкозу з печінки. Як наслідок, розвивається безбілкова атрофія, астенізація, імунодепресія [19].

Загальновідомо, що хворі під час загострення ХОЗЛ або ХП знаходяться під впливом оксидативного стресу. Отже, необхідно констатувати, що між стресом і розвитком соматичної патології є зв’язок [1]. Формування того чи іншого захворювання визначається ступенем вираженості різних типів компенсаторних реакцій, тобто індивідуальними особливостями адаптаційного синдрому. Дослідження Г. Сельє довели, що в патогенезі всіх захворювань розрізняють пошкодження і компенсаторно­пристосувальні реакції організму на пошкоджувальний фактор. Таку оцінку він дав комплексу змін і назвав цей стан «загальним адаптаційним синдромом» [5]. Адаптаційний синдром не є сам по собі патологічною реакцією, навпаки, це необхідна фізіологічна реакція на пошкодження як така, що має захисний характер.

Вплив гіпоксії на функцію адипоцитів, здається, простий. B. Chen і співавт. показали [24], що гіпоксія скорочує продукування адипонектину та збільшує секрецію інгібітора активатора плазміногену­1, що може сприяти підвищенню кардіометаболічного ризику.

На молекулярному рівні ключову роль у пристосуванні клітин до низького вмісту кисню відіграють транскрипційні фактори, що стимулюються гіпоксією (HIF, hypoxiainducible factors).

Індуковане збільшення субодиниць a гіпоксії індуцибельного фактора­1 (HIF­1a) гіпоксією може спричинити фіброз жирової тканини і резистентність до інсуліну [30]. З іншого боку, гіперглікемія здатна пригнічувати HIF­1a, що спричинює ангіопатію у хворих на ЦД 2­го типу [23]. З огляду на вищевикладені висновки цілком імовірно, що гіпоксія може виступити посередником у своєму згубному впливі на метаболізм глюкози та ІР, принаймні через вплив на чутливість до інсуліну на рівні жирової тканини і скелетних м’язів.

Експресія HIF­1a збільшується за умов гіпоксії і в підшлунковій залозі та може впливати на унікальну b­клітину. K. Cheng і співавт. [25] показали, що HIF­1a має значний і позитивний вплив на функцію b­клітин підшлункової залози.

В умовах нормоксії синтез HIF­a відбувається, проте новоутворений протеїн дуже швидко деградує. Як вміст протеїну HIF­a, так і його транскрипційна активність можуть посилюватися в умовах нормоксії у відповідь на дію численних стимулів. Фактори росту, у тому числі EGF (epidermal growth factor), iнсулін, IGF1/2 (insulinlike growth factors 1/2) та ангіотензин II, й цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини альфа (TNF­a) й iнтерлейкін 1b (ІЛ­1b), впливають на функціонування HIF1­a шляхом посилення його експресії в умовах нормоксії до рівня, за якого кисеньзалежні механізми деградації втрачають свою ефективність, або пригнічують активність домену пролілгідроксилази та фактора інгібіції HIF­1. Крім того, важливу роль у регулюванні експресії HIF1­a за дії фактора росту гепатоцитів, ­IЛ­1b та TNF­a відіграє активування NF­kB. Як правило, цитокіни та фактори росту самі по собі спричиняють значно слабшу індукцію HIF­1a порівняно з гіпоксією, проте вони можуть істотно підсилювати ефект гіпоксії на експресію багатьох генів [10].

Гіпоксія може активувати TNF­a, що стимулює синтез молекул ICAM­1, активуючи фактор транскрипції (NF­kB) у гладком’язових клітинах бронхів, реалізуючи цитокін­опосередковану NF­kB­залежну хронізацію запального процесу при ХОЗЛ [13, 17].

Слід згадати, що лікарські засоби (особливо глюкокортикостероїди), що використовуються для терапії ХОЗЛ, можуть чинити негативний вплив на метаболічні процеси. Добре відомо, що системне застосування кортикостероїдів призводить до небажаних ефектів, у т.ч. зміни рівня глюкози [41]. M. Burt і співавт. [20] показали, що у пацієнтів із ХОЗЛ лікування системними кортикостероїдами спричиняло добовий ріст рівня глюкози переважно в другій половині дня та ввечері.

Отже, результати наведених літературних джерел і досліджень дають право вважати, що довготривала системна запальна реакція, притаманна ХОЗЛ, сприяє розвиткові ІР (у тому числі за рахунок пошкодження ендокринного й екзокринного апарату ПЗ). При цьому ІР у ряді випадків може передувати розвитку ожиріння й інших складників метаболічного синдрому.