Газета «Новости медицины и фармации» 6 (450) 2013

Ничто не кажется нам таким неизбежным, как старение и смерть. Но процесс старения не считается такой неотвратимой реальностью, от которой нет спасения. Еще в первой половине XX века ученые заметили удивительную особенность у животных, вынужденных ограничивать свой рацион: у них отмечалась более высокая резистентность к болезням, обусловленным возрастом (опухоли, заболевания сердца, диабет), а продолжительность их жизни увеличивалась в среднем на 30–50 % по сравнению с хорошо питающимися сородичами. Существует множество доказательств наличия подобного механизма и у людей. Однако лишь немногие могут сознательно существенно уменьшить свой рацион и обречь себя на постоянное чувство голода. Поэтому учеными ведутся поиски других способов замедлить процессы старения. В предыдущей публикации речь шла о новом препарате Эвелор (ресвератрол), который оказывает множество эффектов, воздействуя на определенные гены, регулирующие многие ключевые функции в организме, в том числе ответственные за биологическое старение. Публикация вызвала значительный интерес и множество вопросов. На некоторые из них мы попросили ответить автора — доктора медицинских наук, профессора, заслуженного деятеля науки и техники Украины, заведующего кафедрой физиологии Одесского национального медицинского университета Алексея Антоновича Шандру.

— Каким образом ограничение потребляемых калорий замедляет процессы старения у животных и людей и увеличивает продолжительность жизни? Существует ли взаимосвязь между возрастом перехода животного на диету, степенью ограничения диеты и продолжительностью жизни?

— Сегодня уже ни для кого не секрет, что ограничение потребляемых калорий замедляет процессы старения в организме. Об очевидной роли диетических факторов свидетельствует, например, то, что люди с ожирением, тучные в большей мере страдают различными заболеваниями, в первую очередь атеросклерозом, диабетом, и продолжительность их жизни в целом меньше по сравнению с индувидуумами с нормальной массой тела. Продолжительность жизни экспериментальных животных с ожирением, например крыс, в 2,5 раза короче нормальной. Особенно опасно переедание в раннем детстве. Еще в начале прошлого столетия французский ученый А. Дастр говорил, что «искусство продлить жизнь — это искусство не сократить ее». Однако сегодняшние подходы, основанные на достижениях современной науки, — не только не укорачивать, но и продлевать жизнь. И ограниченная диета влияет именно на темп возрастного развития, старение. Об этом свидетельствует увеличение под ее влиянием не только средней, но и максимальной продолжительности жизни. Чрезвычайно важно, что ограничение калорийности пищевого рациона обладает профилактическим действием, отодвигает сроки наступления основных заболеваний второй половины человеческой жизни, так называемой возрастной патологии — атеросклероза, ишемической болезни сердца и мозга, артериальной гипертензии, диабета, рака, почечных заболеваний, повреждения костной ткани. Уменьшение рациона благоприятно влияло на систему иммунитета и на возникновение так называемых иммуно­дефицитных заболеваний.

Важно подчеркнуть, что существует связь между возрастом перехода животного на диету, степенью ограничения калорийности и продолжительностью жизни. Например, снижение потребления пищи в сосунковом периоде приводило к снижению смертности на 71 %, а после достижения половой зрелости — на 85 %. Чем старше животное, тем меньше был пролонгирующий эффект. При этом важно, что не просто максимальное ограничение, а только определенный оптимум ограничения диеты способствует росту продолжительности жизни. К одним из самых важных открытий последних лет в этом плане следует отнести и то, что на животных и человека голодание или калорическое ограничение действует сходным образом, активируя ген долголетия, который называется сиртуин или SIRT­1. Чрезвычайно важно и то, что активирует ген долголетия не только низкокалорийная диета, но и некоторые природные вещества. Самым активным из них является ресвератрол. Калорическое ограничение и ресвератрол запускают и другие параллельные цепочки механизмов, способствующих продлению жизни, например, они поддерживают высокую активность так называемого гена FoxO, который тоже работает на долголетие, и другие механизмы.

— Наверное, одним из самых важных эффектов ресвератрола является его антиатерогенное и кардиопротекторное действие. Каковы механизмы этих эффектов ресвератрола?

— Как известно, атеросклероз — это болезнь артерий крупных и средних размеров, связанная с повреждением внутренней поверхности их стенок, где появляются жировые отложения, называемые атеросклеротическими бляшками. Важным фактором, вызывающим развитие атеросклероза, является высокая концентрация холестерина в форме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови. Одним из ранее обнаруживаемых нарушений, которое позднее приведет к атеросклерозу кровеносных сосудов, является повреждение эндотелия сосудистой стенки. Точнее, речь идет о ранних сдвигах, обусловленных специфическими биохимическими изменениями и клеточными сигнальными путями, а не структурными изменениями эндотелиального слоя. Так, показано увеличение адгезии некоторых молекул на поверхности эндотелиальных клеток, снижающей их способность выделять оксид азота, и другие механизмы, препятствующие осаждению крупномолекулярных веществ, тромбоцитов и моноцитов на поверхности эндотелия, формированию заметных жировых полосок. Кроме того, макрофаги выделяют вещества, вызывающие воспаление и дальнейшую пролиферацию фиброзной и гладкомышечной ткани на внутренней стенке сосудов. Таким образом, как основу патогенеза атеросклероза сегодня рассматривают несколько ключевых механизмов, включающих нарушения липидного обмена (гиперхолестеринемия), эндотелиальные дисфункции и хронические воспалительные процессы в сосудистой стенке. Антиатерогенное действие ресвератрола обусловлено, по­видимому, воздействием на различные важнейшие звенья патогенеза атеросклероза. Так, показано, что ресвератрол снижает уровень холестерина в составе липопротеинов низкой плотности, ингибирует синтез эндогенного холестерина путем торможения активности ключевого фермента, определяющего скорость синтеза холестерина, — гидроксиметилглутарил­КоА­редуктазы (ГМГ­КоА­редуктаза). В этом плане действие ресвератрола сходно с действием группы препаратов — статинов. Однако он лишен тех побочных эффектов, которые свойственны статинам. Одновременно ресвератрол увеличивал содержание антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. Кроме того, данные экспериментальных исследований убеждают, что ресвератрол оказывал ингибирующее действие на экспрессию молекул адгезии эндотелия сосудов, тормозил пролиферацию гладкомышечной ткани сосудов, стимулировал активность эндотелиальной синтазы оксида азота и угнетал агрегацию тромбоцитов, являющуюся не только одним из первых этапов образования кровяного сгустка, но и важным звеном сосудистых нарушений при воспалении. Важными являются также данные о том, что ресвератрол оказывал ингибирующее действие на активность таких провоспалительных ферментов, как циклоокси­геназа и липоксигеназа. Ресвератрол также может ингибировать провоспалительные факторы транскрипции, такие как NFkB или АР­1. Таким образом, антиатерогенное действие ресвератрола обусловлено его двояким влиянием — снижением уровня холестерина в крови и противовоспалительным действием. Кроме того, ресвератрол оказывал блокирующее действие на химическую модификацию липопротеинов в субэндотелиальном пространстве, например окисление, гликозилирование. Оказавшись внутри интимы, ЛПНП скапливаются в субэндотелиальном пространстве, связываясь с компонентами внеклеточного матрикса. Попадание в эту «ловушку» удлиняет время нахождения ЛПНП внутри сосудистой стенки, где они могут подвергаться химическим модификациям, которые, по­видимому, являются решающими в развитии атеросклеротических поражений. Ресвератрол блокировал основной вид модификации ЛПНП — их окисление под действием присутствующих там свободных радикалов и ферментов. Таким образом, ресвератрол, предотвращая прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, в том числе коронарных и мозговых, тем самым способствует снижению количества инфарктов, инсультов и других сердечно­сосудистых заболеваний. Кроме того, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что введение ресвератрола вызывало существенное уменьшение объема некротизированного миокарда у животных, обусловленного перевязкой коронарных сосудов. Данные клинических и экспериментальных исследований показывают также, что введение ресвератрола предотвращает рестенозирование коронарных сосудов после коронарного шунтирования, эндоваскулярного стентирования и других операций у пациентов.

— Какие еще положительные влияния на другие системы и при каких заболеваниях оказывает ресвератрол?

— Важнейшим действием ресвератрола является гепатопротекторное влияние. В специальных исследованиях с использованием диеты, содержащей большое количество жиров, а также в условиях алкогольной интоксикации показано, что ресвератрол защищает гепатоциты от губительных воздействий. Под влиянием ресвератрола отмечалась нормализация биохимических показателей, свидетельствующих об улучшении одной из важнейших и чувствительных к повреждающим воздействиям функций печени — белковосинтетической. Гистологическая картина также подтвердила отсутствие морфологических изменений со стороны клеток печени в условиях приема ресвератрола.

В последние годы показано также, что под влиянием ресвератрола происходит перестройка нейрогормональной регуляции — изменяется концентрация в крови гормонов щитовидной, поджелудочной железы, коры надпочечников, а также изменения метаболизма глюкозы. Отмечено снижение концентрации глюкозы и активация зависимых от инсулина транспортеров глюкозы. Другим важным эффектом ресвератрола является усиление синтеза оксида азота, играющего важную роль в регуляции кровотока в органах и тканях. С активацией синтеза оксида азота и активацией АМФ­киназы связывают также способность ресвератрола существенно замедлять развитие дисфункции сердечно­сосудистой системы в условиях сахарного диабета. Кроме того, под влиянием ресвератрола отмечалось увеличение поступления глюкозы и усиление ее метаболизма в мышцах и снижение ее уровня в крови. Одновременно ресвератрол усиливал репаративные процессы, обусловливающие структурную и функциональную целостность эндотелия сосудов при сахарном диабете. Эндотелиальная дисфункция наряду с многообразным влиянием высокой концентрации глюкозы в крови в сочетании с нарушениями метаболизма белка играют важную роль в механизмах повреждения тканей при сахарном диабете.

— Как можно объяснить благоприятные эффекты ресвератрола при столь различных заболеваниях, имеющих разные патогенетические механизмы?

— Несмотря на различие клинических проявлений при многих заболеваниях, можно выделить общие изменения в разных звеньях саморегуляции физиологических процессов, общие патогенетические механизмы. К их числу можно отнести окислительный стресс, воспаление, нарушение (дефицит) образования энергии и другие. Например, сегодня известно, что свободнорадикальное повреждение имеет значение в развитии не только старения, но и ряда таких патологических процессов, как атеросклероз, опухоли, нейродегенеративные заболевания, которые особенно часто возникают в старости. Терапевтическая стратегия при этом должна состоять в подавлении свободнорадикальных реакций и активации системы антиоксидантов. Ресвератрол является сегодня наиболее мощным природным соединением, превосходящим по своей антиоксидантной активности витамин Е в 50 раз, витамин С — в 20 раз. Можно полагать также, что действие ресвератрола связано с перестройкой механизмов нейрогормональной регуляции и активацией ключевых механизмов предотвращения повреждения и разрушения структуры отдельных клеток. Так, недавно группа специалистов в лаборатории Дэвида Синклера из Гарвардского университета показала, что под влиянием ресвератрола наблюдалось повышение скорости образования митохондрий и усиление их функций, а также увеличение содержания кофермента никотинамидадениндинуклеотида в мышечной ткани. Одним из важных последствий таких изменений является увеличение синтеза макроэргических соединений, необходимых для большинства физиологических процессов (работа ионных каналов, сокращение мышц, синтез белка, БАВ и др). Выявленные эффекты обусловлены активностью гена SIRT­1, кодирующего фермент из семейства сиртуинов, регулирующих многие ключевые функции организма, в том числе ответственные за биологическое старение. Эти эффекты ресвератрола не наблюдались у животных, лишенных указанного гена. Результаты исследований ученые опубликовали в весьма авторитетных и консервативных журналах Cell Metabolism, Mechanisms of Aging and Development, не публикующих статьи с сомнительными результатами.

По­видимому, ресвератрол является представителем нового класса миметиков калорического ограничения, которые являются многообещающими в профилактике заболеваний и увеличении продолжительности жизни без побочных эффектов.

Подготовила Наталия Куприненко