Международный неврологический журнал 2 (56) 2013

Краткая характеристика Церебролизина

Церебролизин является пептидным препаратом, получаемым с помощью стандартизированного ферментативного расщепления обезжиренных белков головного мозга свиней, и состоит из низкомолекулярных пептидов и свободных аминокислот. Пептиды, содержащиеся в Церебролизине, представляют собой фрагменты ряда нейротрофических факторов головного мозга (цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), глиального нейротрофического фактора (GDNF), инсулинового фактора роста-1 (IGF-1) и инсулинового фактора роста-2 (IGF-2). Было показано, что после внутривенного введения пептиды проникают через гематоэнцефалический барьер и проявляют действие, аналогичное таковому у нейротрофических факторов, — защищают нейроны от повреждений и способствуют их регенерации [1, 2].

По состоянию на сегодняшний день клиническая эффективность Церебролизина подтверждена для лечения ишемического инсульта, деменции (болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция) и травматического повреждения головного мозга [2].

Нейротрофическое действие

Исторически появление термина «нейротрофическое действие» было связано с предположением, что нервная система выделяет специальные «питательные» вещества, от которых были зависимы все остальные органы человека. Несколько позже это определение было дано с точностью до наоборот. Под нейротрофическим действием стали понимать способность иннервируемых органов выделять специальные вещества, которые избирательно ограничивали гибель нейронов в процессе их развития. Таким образом, основным первоначальным значением термина «нейротрофическое действие» можно считать эффекты, направленные на повышение выживаемости нейронов в ходе их развития [3, 4].

В то же время прогресс научных знаний и появление новых терминов заставляли расширять значение термина «нейротрофическое действие» и отличать его от других нововведенных определений. Например, J. Hunsberger и соавт. так определяют понятия «нейротрофическое действие» и «нейропротекция». Нейротрофическое действие — терапевтическая стратегия, направленная на усиление пролиферации, роста и регенерации нейронов. Нейропротекция — комплекс эффектов, замедляющих или останавливающих прогрессирование атрофии или смерти нейронов после начала развития заболевания или его клинического ухудшения [5].

Хорошо известно, что нейротрофическое действие присуще целому ряд регуляторных веществ нашего организма. К ним относят, например, нейромедиаторы, витамины, гормоны, нейротрофические факторы. Среди них именно нейротрофические факторы являются тем маяком, ориентируясь на который можно судить о том, какие же эффекты должны быть включены в термин «нейротрофическое действие». Некоторые из нейротрофических факторов были упомянуты выше (CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2).

В исследованиях, выполненных в последние годы, было показано, что нейротрофические факторы проявляют нейропротективное и нейрорегенераторное (усиливают нейропластичность и стимулируют нейрогенез) действие в нервной ткани. Поскольку в состав Церебролизина входят пептиды, являющиеся фрагментами нейротрофических факторов, то данный препарат также проявляет все перечисленные эффекты. Подобная ситуация привела к тому, что исследователи стали пользоваться следующей формулировкой «Церебролизин проявляет эффекты, подобные эффектам нейротрофических факторов» [1].

В последнее время эта формулировка еще больше упростилась. Стали прямо говорить о том, что Церебролизин проявляет нейротрофическое действие, которое сводится к нейропротекции и нейрорегенерации (усиливает нейропластичность и стимулирует нейрогенез) [2].

Таким образом, благодаря исследованиям нейротрофических факторов значение термина «нейротрофическое действие» было максимально расширено и стало включать в себя как нейропротекцию, так и нейрорегенерацию (нейропластичность, нейрогенез). Именно такое нейротрофическое действие присуще Церебролизину (табл. 1).

Мультимодальное и плейотропное действие

Термин «мультимодальное действие» указывает на то, что Церебролизин проявляет не какой-то один нейротрофический эффект, а именно все вышеперечисленные эффекты — нейропротекцию и нейрорегенерацию (нейропластичность, нейрогенез). Термин «плейотропное действие» говорит о том, что Церебролизин проявляет все компоненты нейропротективного действия.

Для сравнения, другой ноотропный препарат пирацетам — проявляет лишь некоторые из компонентов нейропротективного действия, поэтому о нем не говорят как о плейотропном средстве. Вдобавок он усиливает нейропластичность, однако нет убедительных доказательств того, что этот препарат способен усиливать нейрогенез in vivo. Поэтому его не относят к средствам мультимодального действия [6].

Нейропротекция

Нейропротекция включает в себя защиту нейронов от разнообразных повреждений. Церебролизин проявляет следующие нейропротективные эффекты: антиоксидантный, противовоспалительный, антиапоптотический и антиамилоидный.

Антиоксидантное действие

В исследованиях было показано, что Церебролизин уменьшает ферментативную активность супероксиддисмутазы и каталазы — двух основных ферментов, активирующихся при окислительном (оксидативном) стрессе. Однако делает он это непрямо, за счет уменьшения образования супероксид-аниона и перекиси водорода, являющихся субстратами данных ферментов. Кроме того, была продемонстрирована способность Церебролизина уменьшать образование гидроксильных радикалов [7–9].

Таким образом, антиоксидантные эффекты Церебролизина связаны со способностью препарата уменьшать образование активных форм кислорода.

Противовоспалительное действие

В течение последних двух десятилетий существенно изменились представления о таком патологическом процессе, как воспаление. Длительное время считали, что воспаление сопровождает лишь определенный круг заболеваний, например, инфекционные болезни, системные воспалительные заболевания (такие как ревматоидный артрит) и др. Однако в последние годы было показано, что практически любое заболевание сопровождается развитием воспалительного процесса, хотя его выраженность может быть слабой. К примеру, воспаление развивается даже при таких заболеваниях, как токсикоз беременных (гестоз) и сердечная недостаточность.

Не стала исключением и нервная ткань. Было показано, что развитие патологии сопровождается активацией глиальных клеток (астроцитов) вокруг очагов повреждений, формирующих так называемый глиальный рубец. Его задача — отграничить поврежденную ткань от здоровой и предотвратить дальнейшее прогрессирование повреждений. Несмотря на то, что образование глиального рубца в своей основе носит защитный характер, — чем сильнее оно выражено, тем меньше у организма шансов на хорошее восстановление [2].

Течение воспалительной реакции в нервной ткани и других тканях организма поддерживается специальной группой веществ, называемых провоспалительными цитокинами (например, интерлейкином-1b и др.). В большом количестве их выделяют глиальные клетки и макрофаги. Чем выше уровень провоспалительных цитокинов, тем сильнее выраженность воспаления [7].

В ряде выполненных к сегодняшнему дню экспериментов было показано, что введение Церебролизина сопровождается уменьшением активации глиальных клеток и уменьшением высвобождения провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина-1b), что улучшает восстановление нервной системы после ее повреждения. Следовательно, Церебролизин обладает противовоспалительным действием в нервной ткани [10, 11].

Антиапоптотическое действие

Хорошо известно, что в здоровом организме клетки, отработавшие свой срок, подвергаются апоптозу (запрограммированной клеточной смерти) и заменяются на новые. В патологических условиях клетки гибнут как по причине некроза (индуцированная клеточная смерть), так путем апоптоза. При этом течение апоптоза приобретает неконтролируемый характер, что приводит к гибели большого количества клеток.

Развитие апоптоза начинается с поступления в клетку большого количества ионов Ca²⁺, что, в свою очередь, приводит к активации особой группы внутриклеточных ферментов — кальпаинов. Патологически гиперактивированный кальпаин разрушает белки цитоскелета, такие как МАР-2 (белок, ассоциированный с микротрубочками-2), а также ряд других белков. В результате развивается апоптоз, и клетки гибнут [7, 12–15].

В исследованиях, выполненных in vitro и in vivo, было показано, что Церебролизин уменьшает активность кальпаина примерно на 60 %, что существенно уменьшает апоптотическую гибель нейронов при повреждении нервной ткани (рис. 1) [2].

Об антиапоптотическом действии Церебролизина свидетельствует и тот факт, что данный препарат угнетает активность каспазы-3 (представитель семейства цистеин-зависимых аспартатспецифических протеаз), которая играет важную роль в развитии эффекторной фазы апоптоза [2].

На поздних стадиях развития апоптоза наблюдается фрагментация ДНК, что независимо указывает на прогрессирование дегенерации нейронов. В выполненных исследованиях было показано, что введение Церебролизина приводит к уменьшению количества подобных апоптотических ядер [2].

Вышеописанные результаты свидетельствуют о том, что Церебролизин уменьшает выраженность апоптоза, воздействуя на различные его компоненты, что увеличивает выживаемость нейронов при развитии повреждений в нервной ткани.

Антиамилоидное действие

Болезнь Альцгеймера является одним из нейродегенеративных заболеваний, возникающих в пожилом возрасте и приводящих к развитию слабоумия. Характерным патологическим признаком заболевания является накопление внеклеточных депозитов b-амилоида (Ab) и внутриклеточных TAU-клубков, что ведет к повреждению и гибели нейронов.

Выполненные исследования пролили свет на механизм развития данных патологических изменений. После того как на ДНК образуется белок — предшественник b-амилоида (APP), он подвергается фосфорилированию и в таком виде с помощью аксонального транспорта доставляется к синапсам. Здесь он превращается в Ab, который высвобождается во внеклеточное пространство и образует депозиты (скопления). Кроме того, происходит фосфорилирование tau-белка, ассоциированного с микротрубочками, что приводит к накоплению внутриклеточных клубков [7].

Интересным оказался тот факт, что фосфорилирование APP и tau-белка осуществляется одними и теми же ферментами — GSK3b и CDK5 (соответственно, циклин-зависимая киназа-5 и киназа-3b гликогенсинтазы) [2].

Было показано, что на фоне введения Церебролизина уменьшается активность GSK3b и CDK5, а также снижается содержание р35 и р25, являющихся активаторами CDK5. Поскольку интенсивность фосфорилирования снижается, уменьшается образование депозитов Ab (рис. 2) и tau-клубков. Эти наблюдения подтверждают тот факт, что Церебролизин проявляет антиамилоидное действие [2, 7].

Нейрорегенерация

Нейропластичность

Нейропластичность (также известная как пластичность мозга, или кортикальная пластичность) отражает фундаментальное свойство головного мозга менять свою организацию под влиянием пережитого опыта (учеба, стрессы и т.д.). Нейропластичность зависит от двух основных составляющих: способности нервных клеток образовывать отростки и вступать в синаптические соединения с другими нейронами. Как правило, при повреждении нервной ткани нейропластичность снижается или полностью утрачивается.

В экспериментах in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин усиливает образование нервных отростков и вовлечение их в синаптические контакты (рис. 3, 4). Следовательно, Церебролизин увеличивает нейропластичность головного мозга [2].

Нейрогенез

Длительное время в науке существовало мнение, что у взрослых организмов образование новых нейронов не происходит. Предполагалось, что в течение жизни присутствует стабильный набор нейронов, который может лишь утрачиваться при различных повреждениях нервной ткани (отсюда хорошо известная фраза «нервные клетки не восстанавливаются»).

Однако исследования, выполненные в последние десятилетия, показали, что образование новых нейронов (нейрогенез) происходит и во взрослом возрасте. Пока хорошо идентифицировано две области головного мозга, где образуются новые клетки: субвентрикулярная зона (SVZ; простирается вдоль боковых желудочков) и субгранулярная зона (SGZ; часть зубчатой извилины гиппокампа). Отсюда новые нейроны могут мигрировать в другие участки головного мозга.

В ходе экспериментов было показано, что Церебролизин усиливает нейрогенез как в здоровом мозге, так и при его патологическом повреждении (например, при болезни Альцгеймера (рис. 5)). Таким образом, было выявлено положительное влияние Церебролизина на нейрогенез [2, 7].

Болезнь-модифицирующая терапия

Сегодня при лечении хронических нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз) клиницисты различают два принципиально разных подхода: симптоматическую терапию и болезнь-модифицирующую терапию.

Симптоматическая терапия, как следует из названия, призвана устранить исключительно имеющиеся симптомы заболевания. При этом она лишь ненамного задерживает развитие болезни: вскоре больной достигает выраженных стадий инвалидизации, после чего наступает смерть (рис. 6) [21].

Болезнь-модифицирующая терапия направлена на улучшение долговременного прогноза при нейродегенеративных заболеваниях [22]. Для нее характерны следующие признаки:

— снижение частоты и тяжести клинических рецидивов заболевания;

— уменьшение накапливаемых повреждений внутри головного мозга;

— замедление нарастания инвалидизации на длительное время.

Таким образом, болезнь-модифицирующая терапия на длительное время улучшает качество жизни больных и значительно отсрочивает развитие выраженной инвалидизации (рис. 6) [21].

Выполненные к сегодняшнему дню исследования свидетельствуют о том, что назначение Церебролизина может носить болезнь-модифицирующий характер при лечении болезни Альцгеймера.

Выводы

Церебролизин представляет собой полипептидный препарат, имитирующий действие природных нейротрофических факторов на нервную ткань головного мозга. В ходе исследований in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин оказывает мультимодальное (нейропротективное и нейрорегенераторное) действие на нейроны, что значительно улучшает восстановление головного мозга после острых и хронических повреждений. При болезни Альцгеймера лечение Церебролизином может носить болезнь-модифицирующий характер.