Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013

Candida albicans та інші гриби роду Candida — опортуністичні мікроорганізми, що є частиною нормальної мікрофлори травного тракту, шкіри та слизових оболонок. Інвазивний кандидоз трапляється надзвичайно рідко, може супроводжуватись ураженням різних органів та систем і призводити до тяжких наслідків у імуноскомпрометованих пацієнтів, насамперед у хворих на первинні дефіцити фагоцитарної ланки імунної системи. Гранулоцити, моноцити та макрофаги фагоцитують і знищують гриби роду Candida [8]. Фагоцити відіграють ключову роль у захисті організму від інвазивних форм кандидозу. Водночас самообмежувані і транзиторні кандидозні інфекції слизових оболонок можуть виникати в імунокомпетентних осіб, наприклад, жінок під час вагітності та менструації, а також у дітей у періоді новонародженості.

Хронічний шкірно­слизовий кандидоз — це гетерогенна група захворювань, що характеризуються персистуючими або рецидивними інфекціями нігтів, шкіри, слизових оболонок, викликаних грибами роду Candida, зазвичай Candida albicans [11]. Хронічні неінвазивні кандидозні інфекції часто асоціюються з автоімунними проявами, найчастіше — ендокринопатіями.

Хронічний шкірно­слизовий кандидоз описаний вперше в 1929 році вченими Е.С. Thorpе та Н.Е. Hendley. Широке вивчення цього захворювання відбулося в 50–60­ті роки минулого століття.

Хронічний шкірно­слизовий кандидоз є клінічним фенотипом багатьох захворювань: імунодефіцитів, ендокринологічних та автоімунних хвороб. Унікальною особливістю цих захворювань є порушення клітинно­опосередкованого імунітету проти грибів роду Candida.

1. Хронічний шкірно­слизовий кандидоз як опортуністична інфекція при первинних і вторинних комбінованих імунодефіцитах.

Персистуючі і рецидивні інфекції шкіри та слизових оболонок кандидозної етіології часто проявляються як вторинні захворювання в пацієнтів із ВІЛ­інфекцією, цукровим діабетом, неоплазіями, хворобами з тривалим застосуванням антибіотиків або імуносупресивних препаратів, а також при первинних імунодефіцитах із ураженням Т­клітинної ланки імунітету: тяжкий комбінований імунодефіцит, дефіцит CD25, синдром Ді Джорджи, атаксія­телеангіектазія. Всі ці клінічні стани характеризуються схильністю до тяжких інфекцій, викликаних багатьма іншими збудниками. Окрім кандидозу шкіри та слизових оболонок, у хворих на комбіновані імунодефіцити відзначаються інвазивні форми кандидозної інфекції.

2. Хронічний шкірно­слизовий кандидоз як один із основних проявів інфекційного синдрому при первинних імунодефіцитах.

Хронічний шкірно­слизовий кандидоз може бути клінічним синдромом при первинних імунодефіцитах. Він є основним клінічним проявом інфекційного синдрому у хворих на автоімунну поліендокринопатію з кандидозом та ектодермальною дистрофією (авто­імунна поліендокринопатія 1­го типу), що викликана дефектом гена AIRE і супроводжується продукцією автоантитіл до IL­17A, IL­17F та IL­22 [4, 7]. Цитокіни IL­17A, IL­17F та IL­22 відіграють важливу роль у протигрибковому захисті. Антитіла до IL­17A, ­IL­17F та IL­22 можуть слугувати серологічним маркером автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією, оскільки з’являються ще в ранньому дитинстві задовго до ураження ендокринних органів. Ці антитіла персистують роками до появи антитіл до ендокринних органів та будь­яких клінічних проявів імунодефіциту. Автоімунна поліендокринопатія з кандидозом та ектодермальною дистрофією відома широким розмаїттям клінічних проявів та перебігу захворювання, навіть серед членів сім’ї з однаковою мутацією гена AIRE. Перші клінічні симптоми хвороби з’являються у віці від 2 місяців до 18 років. Класична клінічна тріада включає шкірно­слизовий кандидоз, гіпопаратиреоїдизм та недостатність надниркових залоз. Хронічні або рецидивні кандидозні інфекції з ураженням слизової оболонки ротової порожнини, нігтів, шкіри, рідше — стравоходу, піхви та травного тракту є першою ознакою імунодефіциту в 60 % хворих. Гіпопаратиреоїдизм є другим за частотою клінічним проявом автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією, приводить до розвитку гіпокальціємії та гіпомагнезіємії. Недостатність надниркових залоз виникає в 60 % пацієнтів із дефіцитом AIRE до 15­річного віку. Серед інших ендокринопатій при цьому захворюванні описані також цукровий діабет 1­го типу, гіпотиреоїдизм, дефіцит гормону росту, гіпогонадизм, вітиліго, вогнищева алопеція.

Клінічний фенотип із кандидозними інфекціями шкіри та слизових оболонок відзначається також у пацієнтів з автосомно­домінантним варіантом гіпер­IgE­синдрому [6]. Цей імунодефіцит є наслідком гетерозиготних мутацій гена STAT­3, що спричиняють порушення проліферації субпопуляції CD4+ Т­лімфоцитів Th17, що продукують IL­17A та IL­22. Ці пацієнти мають дуже низьку кількість Th17 унаслідок недостатньої імунної відповіді Т­лімфоцитів на IL­6, IL­21 та IL­23. Хронічний шкірно­слизовий кандидоз у них асоціюється з тяжкими стафілококовими інфекціями шкіри та легень. Автосомно­рецесивний варіант гіпер­IgE­синдрому, нещодавно описаний у Японії, може бути спричинений гомозиготними мутаціями гена TYK2. Ці пацієнти схильні до рецидивних стафілококових інфекцій та інфекцій, викликаних вірусом простого герпесу (HSV), БЦЖ і грибами роду Candida. У них також знижена відповідь Т­лімфоцитів на стимуляцію IL­6 і диференціація CD4+ Т­лімфоцитів Th17.

У пацієнтів із дефіцитом IL­12p40 та IL­12Rb1, які відзначаються схильністю до мікобактеріальних інфекцій унаслідок порушення функції макрофагів, іноді виникають легкі форми хронічного шкірно­слизового кандидозу [4, 12]. Рецидивний орофарингеальний кандидоз описаний у 24 % хворих із дефіцитом рецептора IL­12Rb1. У 7,5 % пацієнтів із дефіцитом IL­12p40 відзначались прояви хронічного шкірно­слизового кандидозу. Т­лімфоцити хворих із дефіцитом IL­12Rb1 не відповідають на IL­12 та IL­23, оскільки відсутній рецептор до цих цитокінів. У пацієнтів із дефіцитом IL­12p40 відсутній один із ланцюгів, спільний для молекул IL­12 та IL­23. Схильність до хронічного шкірно­слизового кандидозу в цих хворих, зумовлена недостатністю функції IL­17­продукуючих Т­лімфоцитів, залежить від IL­23.

3. Хронічний шкірно­слизовий кандидоз як самостійна нозологічна форма первинного імунодефіциту.

У літературі нещодавно описано декілька варіантів хронічного шкірно­слизового кандидозу як самостійної нозологічної форми первинного імунодефіциту. Ці захворювання характеризуються порушенням продукції IL­17 або відсутністю його рецептора. Згідно з останньою класифікацією первинних імунодефіцитів (ВООЗ/IUIS, 2011), хронічний шкірно­слизовий кандидоз як окрема форма первинного імунодефіциту зумовлений мутаціями генів IL17RA, IL17F, CARD9, STAT1 і належить до групи дефіцитів уродженого імунітету [1].

Хронічний шкірно­слизовий кандидоз може бути спричинений автосомно­домінантним дефіцитом IL­17F та автосомно­рецесивним дефіцитом рецептора IL­17RA [2, 4, 9, 10]. Вроджені порушення імунної відповіді, опосередкованої цитокінами ­IL­17A, IL­17F та IL­22, що продукують Th17, призводять до рецидивних інфекцій, викликаних Candida albicans, рідше — Staphylococcus aureus. Перший випадок дефіциту IL­17F повідомлений вченими з Франції в дитини, яка народилась у спорідненому шлюбі вихідців із Марокко. Хлопчик страждав від рецидивного кандидозного дерматиту з періоду новонародженості, у віці 5 місяців приєднались ураження шкіри стафілококової етіології.

У 2011 році вперше описані 12 випадків автосoмно­домінантного варіанта хронічного шкірно­слизового кандидозу [5], який виникає внаслідок мутації в СС­домені гена STAT1, що призводить до підвищення функції цієї молекули (gain­of­function mutation STAT­1). Інші мутації цього гена з втратою функції протеїну STAT­1 (loss­of­function mutation) характеризуються автосомно­домінантною формою спадкової схильності до мікобактеріальних інфекцій унаслідок зниження відповіді на IFN­g. Надмірна активність білка STAT­1 (signal transductor and activator of transcription­1) зумовлює посилення відповіді клітин на цитокіни IFN­a/b, IFN­g та IL­27, які, у свою чергу, пригнічують імунну відповідь, опосередковану IL­17. Зниження продукції Т­клітинами IL­17A, IL­17F та IL­22 призводить до зниження протигрибкового імунного захисту. Один із цих 12 пацієнтів із хронічним шкірно­слизовим кандидозом, спричиненим мутацією з гіперфункцією молекули STAT­1, знаходиться під спостереженням авторів протягом 13 років (випадок 1).

Рецидивні грибкові інфекції характерні для осіб з автосомно­рецесивним дефіцитом CARD9, описаним у 2009 році в п’яти поколіннях сім’ї з Ірану [3]. У 8 членів сім’ї відзначались рецидивні форми орофарингеального кандидозу з перших місяців життя, у декількох — дерматофітози (рис. 6). Три пацієнти померли в підлітковому віці від кандидозного менінгоенцефаліту. У жодного хворого не спостерігались незвичні бактеріальні чи вірусні інфекції. У всіх 8 пацієнтів та їх 18 родичів виявлені гомозиготні мутації гена CARD9. Імунологічне обстеження членів сім’ї, хворих на хронічний шкірно­слизовий кандидоз, показало суттєве зниження кількості Th17 (0,2 % CD4+CD45RO+IL­17+IFN­g­клітин порівняно з 1,2 % Th17 у контролі).

Серед інших генетичних аномалій, які асоцію­ються з проявами хронічного шкірно­слизового кандидозу, нещодавно виявлені мутації лімфоїдної фосфатази Lyp та дектину­1 [12]. Лімфоїдна фосфатаза Lyp є важливим регуляторним білком активації Т­лімфоцитів, яка пригнічує активність внутрішньоклітинних кіназ сімейства Sck. При дефіциті Lyp відбувається посилення активації Т­лімфоцитів, що приводить до порушення центральної і периферичної імунологічної толерантності. Всі пацієнти з мутацією гена PTPN22, який кодує фосфатазу Lyp, відзначались проявами орофарингеального кандидозу та ураження шкіри, які поєднувались з ендокринними аномаліями (гіпотиреоїдизм, гіпогонадизм) та хронічними бронхолегеневими інфекціями з бронхоектазами.

Candida albicans розпізнається рецепторами вродженого імунітету: Toll­подібними рецепторами TLR2, TLR4 та лектиновими рецепторами до компонентів стінки грибів. Лектинові рецептори дектин­1 та дектин­2 відіграють важливу роль в імунній відповіді на Candida albicans. Дектин­1 розпізнає молекулу b­глюкан грибів, стимулює продукцію прозапальних цитокінів. При дефіциті b­глюканового рецептора дектину­1 розвиваються прояви неінвазивних хронічних кандидозних інфекцій шкіри, нігтів, слизових оболонок.

Сьогодні вчені знаходяться лише на початковій стадії вивчення молекулярно­генетичних механізмів та особливостей клінічного фенотипу хронічного шкірно­слизового кандидозу. Різноманітні варіанти первинних імунодефіцитів із комплексними клінічними проявами, що асоціюються з мутаціями генів, що кодують IL­12RB1, IL­12p40, AIRE, є інформативною моделлю для розуміння і визначення факторів захисту організму, які порушені в пацієнтів із первинними імунодефіцитами, що асоціюються з проявами хронічного шкірно­слизового кандидозу. Дефіцити IL­17, рецептора IL­17 та gain­of­function мутація в СС­домені гена STAT1 описані тільки у хворих на хронічний шкірно­слизовий кандидоз. Однак важливо відмітити, що в багатьох випадках первинних імунодефіцитів складно чітко встановити кореляцію генотипу і клінічного фенотипу, оскільки описана невелика кількість пацієнтів (дефіцит CARD9, дефіцит TYK2, дефекти IL­17 та його рецептора).

Клінічна картина. Типовими для хронічного шкірно­слизового кандидозу є грибкові ураження шкіри, слизових оболонок та нігтів, спричинені різноманітними грибами (рис. 1, 2).

У структурі збудників, що виявляються у хворих, провідну роль відіграють гриби роду Candida. Інколи трапляються випадки ураження шкіри грибами іншої природи, наприклад, дерматофітами.

Ураження мають рефрактерний рецидивний характер, погано піддаються протигрибковій терапії. Водночас дисемінація кандидозної інфекції з розвит­ком генералізованого кандидозу відбувається рідко, що пов’язано з інтактною функцією нейтрофільних гранулоцитів. Часто хронічний шкірно­слизовий кандидоз супроводжується дисплазією емалі зубів, синдромом мальабсорбції, кератокон’юнктивітом, дистрофією нігтів.

У багатьох хворих хронічний шкірно­слизовий кандидоз асоціюється з автоімунними ендокринопатіями. Окрім ендокринопатій, у пацієнтів відзначаються інші автоімунні феномени, включаючи автоімунну гемолітичну анемію, імунну тромбоцитопенічну пурпуру, автоімунну нейтропенію, автоімунний гепатит, вітиліго.

Cхильність до бактеріальних і вірусних інфекцій описана в багатьох хворих на хронічний шкірно­слизовий кандидоз. Рецидивні і хронічні бронхолегеневі інфекції з формуванням бронхоектазів відзначались у частини пацієнтів із супутніми гіпогаммаглобулінеміями, іноді навіть у хворих із нормальною кількістю імуноглобулінів, але з порушенням продукції специфічних антитіл до полісахаридних антигенів.

Діагностика. Попередній діагноз можна встановити на підставі типової клінічної картини. Всі пацієнти з хронічним кандидозом підлягають обстеженню з метою виявлення первинних або вторинних імунодефіцитів. Проводиться обстеження на антитіла до ВІЛ, виключається лейкопенія.

Під час визначення кількісних показників імунної системи в більшості випадків не вдається виявити відхилення показників. Однак у частини хворих спостерігається зниження кількості та/або функції Т­лімфоцитів. Шляхом наступних досліджень із вивченням проліферативної активності Т­лімфоцитів на антигени діагностують анергію до грибкових антигенів. У різних хворих спектр імунологічних порушень різний, але спільною є анергія Т­лімфоцитів при стимуляції кандидозним антигеном [11, 12]. Можлива також анергія до інших антигенів. Поглиблене дослідження субпопуляцій лімфоцитів може виявити в частини хворих зниження кількості CD4+IL­17+­продукуючих Т­клітин (Th17) та продукції IL­17 та IL­22. Молекулярна діагностика використовується для верифікації нозологічної форми первинного імунодефіциту, що супроводжується проявами хронічного шкірно­слизового кандидозу.

Скринінгове обстеження пацієнтів із хронічним шкірно­слизовим кандидозом передбачає виявлення асоційованих ендокринних порушень. У хворих визначають рівень глюкози та глікозильованого гемоглобіну, функцію щитоподібної залози, печінкові проби, рівень електролітів, визначення рівня кортикотропіну та кортизолу в сироватці крові. У разі необхідності визначають також рівень інших гормонів: фолікулостимулюючий та лютеїнізуючий гормони, пролактин, тестостерон, паратиреоїд­стимулюючий гормон, а також рівень кальцію, фосфору, магнію. Проводиться базове обстеження хворих та щорічний контроль показників для виявлення ендокринопатії.

У частини хворих було відзначено порушення продукції антитіл, включаючи гіпогамаглобулінемію або селективні дефіцити субкласів IgG — IgG2 і IgG3, дефіцити IgA та IgM, порушення продукції специфічних антитіл на полісахаридні антигени (наприклад, полісахарид пневмококу).

Лікування. Основу лікування становить системна протигрибкова терапія. Пацієнти також отримують лікування асоційованих ендокринних, автоімунних аномалій та інших проявів інфекційного синдрому бактеріальної та вірусної природи. У разі недостатньої ефективності інтенсивних курсів протигрибкової терапії розглядається можливість проведення планових протирецидивних курсів протигрибкової терапії кожні 3–4 міс. тривалістю 4–6 тижнів або безперервної протигрибкової профілактики. Найчастіше застосовуються препарати групи азолів, препаратом вибору є флуконазол. При виникненні резистентності до флуконазолу рекомендуються інші препарати: ітраконазол, вориконазол, позаконазол. У тяжких випадках рефрактерних форм кандидозної інфекції можливе призначення амфотерицину В та ехінокандинів.

У разі виявлення гіпогаммаглобулінемії в поєднанні з тяжкими бактеріальними інфекціями у хворих із хронічним шкірно­слизовим кандидозом рекомендується постійна регулярна замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну.

Клінічний випадок 1 хронічного шкірно­слизового кандидозу (мутація gain­of­function у СС­домені гена STAT1)

Хлопчик І., 20 років, перебуває під спостереженням із 7 років. Із 3,5 міс. — рецидивний оральний кандидоз. До 12 міс. двічі хворів на пневмонію, із 12 міс. — постійний кашель. Негативні результати тестування на ВІЛ і визначення хлоридів поту дали змогу виключити ВІЛ­інфекцію і муковісцидоз. Із 17 міс. — оніхомікоз, часті рецидиви орального кандидозу. Із вогнищ оніхомікозу висіяно С.аlbicans.

У 5 років діагностовано мікроспорію і трихофітію волосистої частини голови, які вдалося ліквідувати шляхом застосування гризеофульвіну. Із 5 років спостерігається безперервно­рецидивний кандидоз шкіри та слизових оболонок із тимчасовою відповіддю на протигрибкові препарати і поступовим розвитком резистентності.

У 8 років хлопчик переніс тяжку форму пневмонії, спричиненої H.infuenzae типу b, що супроводжувалася гнійним ендобронхітом. Дитина не могла відвідувати школу, перебувала на домашньому навчанні. На момент надходження в центр — значне зниження показників зросту і маси тіла (до 25­го центиля), вогнищева алопеція, діагностований автоімунний кератоувеїт. Методом фіброгастродуоденоскопії діагностовано кандидозний езофагіт і стеноз стравоходу.

Методом поглибленого імунологічного дослідження виявлено лімфопенію, зниження рівня субпопуляцій Т­лімфоцитів, В­лімфоцитів, а також NK­клітин.

Під час дослідження функції лімфоцитів відзначено помірне зниження реакції бласттрансформації з мітогенами (фітогемаглютинін, конканавалін), значне зниження проліферативної відповіді на основні антигени (правцевий анатоксин, туберкулін), майже повну відсутність відповіді на антигени інфекційних збудників — віруси (вірус простого герпесу, грипу В) і кандидозний антиген (табл. 2).

Імунологічне обстеження також виявило зниження рівня сироваткового ІgG (табл. 3). Рівень IgE у межах вікової норми — 45 МО/мл.

Дослідження продукції цитокінів IL­17A та IL­22 in vitro виявило повну відсутність продукції IL­17A клітинами пацієнта у відповідь на стимуляцію грибами роду Сandida (табл. 4).

На підставі характерних клінічних проявів і результатів імунологічного дослідження діагностовано хронічний шкірно­слизовий кандидоз.

У віці 18 років під час генетичного дослідження виявлено гетерозиготну gain­of­function мутацію в СС­домені STAT1­гена (D165G), що підтверджує діагноз хронічного шкірно­слизового кандидозу з автосомно­домінантним типом успадкування як самостійної нозологічної форми первинного імунодефіциту. У батьків і молодшого брата мутація відсутня, отже, виникла в пацієнта de novo.

Основним методом лікування залишається протигрибкова й антибактеріальна терапія. У зв’язку з наявністю гнійних вогнищ інфекції (хронічний гнійний ендобронхіт, бронхоектатична хвороба, хронічний гаймороетмоїдит) на тлі помірного зниження рівня сироваткового імуноглобуліну IgG (табл. 3) у віці 13 років вирішено розпочати постійну щомісячну замісну терапію внутрішньовенним імуноглобуліном у дозі 400 мг/кг на місяць, що дало певний позитивний вплив на перебіг захворювання. Але замісну терапію пацієнт отримував нерегулярно через високу вартість лікування.

У віці 14 років переніс тяжку деструктивну пневмонію. Унаслідок хронічного грибкового ураження шкіри і слизових оболонок у хлопчика розвинулась тотальна алопеція (рис. 3, 4), сформувався подвійний стеноз стравоходу. Безперервне рецидивування інфекції дихальних шляхів у вигляді гнійного ендобронхіту призвело до формування бронхоектазів із супутніми ознаками хронічної гіпоксії (рис. 5).

Пацієнт суттєво відстає у фізичному розвитку: у 18 років маса тіла становить 22 кг. Концентрація адренокортикотропного гормону, кортизолу, паратгормону, тиротропного гормону, вільного тироксину, тестостерону й інсуліноподібного фактора росту­1 — у межах норми. Тяжкість стану пацієнта зумовлена тяжкою серцевою і дихальною недостатністю.

Клінічний випадок 2 хронічного шкірно­слизового кандидозу (мутація ДНК­зв’язувального домену STAT1)

Хлопчик О., 1999 року народження. Знаходиться під спостереженням центру з 5 років. Дитина від ІІІ вагітності (I, II — самовільний викидень), перших пологів шляхом кесарського розтину (великий плід). Вага при народженні 4000 г. З моменту народження — постійний кандидоз порожнини рота, хейліт. Відмічалось тривале загоєння пупкової ранки (протягом 1,5 місяця). Упродовж перших 3 місяців життя відзначалися розріджені випорожнення. Вакцинація БЦЖ у віці 4 днів, післявакцинальний період без ускладнень. У віці 1 року ознак вакцинації БЦЖ не виявлено. Реакція Манту негативна, починаючи з віку 1 року.

Із 3­місячного віку — поширений дерматит. У мікробіологічних мазках із слизової оболонки рота і зі шкіри неодноразово виділено Candida аlbicans у великій кількості.

У віці 8 місяців переніс поширений афтозний стоматит, у подальшому відмічається рецидивуючий перебіг афтозного стоматиту з рецидивами кожні 3–4 тижні. Афти асоційовані з вираженим больовим синдромом, виникають переважно на язику і внутрішній поверхні губ, являють собою рани округлої форми від 0,5 до 1 см у діаметрі, вкриті жовто­білим нашаруванням, тривалістю до загоєння 10–14 днів. Загострення в порожнині рота часто супроводжується діареєю, що відповідає на протигрибкові препарати. З метою лікування отримував ністатин, флуконазол із неповним ефектом.

В анамнезі також часті бронхіти, 4 епізоди рентгенологічно підтвердженої пневмонії з позитивним ефектом від лікування антибактеріальними препаратами.

Внаслідок повторних епізодів кандидозного езофагіту до віку 5 років сформувалась стриктура стравоходу діаметром 0,4 см протяжністю 4 см, що супроводжувалась неможливістю ковтання твердої їжі і утрудненням проходження рідкої. За даними фіброгастродуоденоскопії неодноразово виявлялися бляшки білого кольору та виразки слизової оболонки стравоходу. Повторні бужування стравоходу були неефективними. Хірургічне лікування проведене у віці 6 років шляхом пластики стравоходу.

З 9­місячного віку протягом 2 років відзначався оніхомікоз, який зрештою був вилікуваний тривалим застосуванням ітраконазолу (протягом року). У подальшому періодично відмічались грибкові ураження нігтів. У віці 2,5 року — пароніхій.

У 8 років переніс оперативне лікування з приводу фімозу, що сформувався внаслідок рецидивного баланопоститу. З 3­річного віку у пацієнта також відмічаються часті прояви лабіального герпесу із частотою рецидивів 6–10 разів на рік.

У пацієнта мав місце також поширений дерматомікоз (10 років) у вигляді кільцеподібної висипки діаметром до 10–15 см на шкірі тулуба, плечей, ніг. Зі шкірних уражень були виділені гриби роду Trychophyton. Ураження були купірувані системним застосуванням гризеофульвіну.

З віку 12 років — рецидивний синусит, до 6 загострень на рік, добре відповідає на лікування амоксициліном/клавуланатом. При бактеріологічному дослідженні мікрофлори з верхніх дихальних шляхів виділено Str.pyogenes, S.epidermidis, S.аureus.

ВІЛ­інфекція та муковісцидоз виключені. Антитіла до HSV1/2 негативні.

Сімейний анамнез не обтяжений. Має молодшу сестру, здорову.

У загальному аналізі крові патологічних змін не виявлено. Рівень сироваткових IgG та IgM у межах вікової норми, помірно підвищена концентрація IgA (табл. 5). Рівень IgE також у межах норми — 30 МО/мл. Поглиблене імунологічне обстеження проведене вперше у віці 5 років, абсолютна кількість та відносні показники субпопуляцій лімфоцитів у нормі (табл. 6).

При обстеженні на автоантитіла визначені позитивні антитіла до двоспіральної ДНК та антифосфоліпідні антитіла. Антинуклеарні антитіла негативні.

Анти­ДНК антитіла позитивні у віці 9 років — 4,3 Од (норма < 1,1 Од), у віці 12 років — 1,2 Од (норма < 1,1 Од).

Антифосфоліпідні антитіла позитивні у віці 9 років: aCL IgG 14 GPL (норма < 10 GPL), aPS ІgG — 40 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE ІgG — 40 Од/мл (норма < 10 Од/мл) та 11 років: aCL IgG 20 GPL (норма < 10 GPL), aPS ІgG — 30 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE ІgG — 45 Од/мл (норма < 10 Од/мл).

На підставі клінічних даних (рецидивний орофарингеальний кандидоз, кандидозний езофагіт, оніхомікоз) встановлено діагноз хронічного шкірно­слизового кандидозу.

Оскільки хронічний шкірно­слизовий кандидоз може бути одним із проявів автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією (автоімунного полігландулярного синдрому І типу), особливо з огляду на наявність у пацієнта автоантитіл, пацієнту у віці 10 років було проведене молекулярно­генетичне обстеження (кафедра дитячих інфекційних хвороб та клінічної імунології, університет м. Дебрецен) на предмет діагностики автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією. Однак мутацій гена AIRE виявлено не було. Враховуючи наявність клініки стійкого рецидивного шкірно­слизового кандидозу і виключення інших відомих імунодефіцитів, був здійснений подальший діагностичний молекулярно­генетичний пошук. Виявлена мутація Т385М у ДНК­зв’язувальному домені гена STAT1.

На сьогодні хлопчик страждає від хронічного бронхіту із загостреннями 3–4 рази на рік, хронічного синуситу, рецидивного афтозного стоматиту. З метою профілактики рецидивів хронічного шкірно­слизового кандидозу отримує курсами флуконазол, кетоконазол, ітраконазол із нестійким ефектом, розвитком резистентності на 3–4­му тижні прийому препаратів.

При визначенні специфічних антитіл до вакцинальних антигенів виявлено зниження продукції специфічних антитіл на білкові та полісахаридні антигени: аnti­Str.pneumoniae (мкг/мл) 0,38 (норма > 10,00), аnti­H.influenzae типу B (мкг/мл) 1,98 (норма > 0,15), аnti­tetanus (МО/мл) 0,08 (норма > 0,70). З урахуванням рецидивних та хронічних бактеріальних інфекцій виявлене порушення продукції антитіл до специфічних антигенів, хлопчику розпочато замісну терапію препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну.

Висновки

1. Хронічний шкірно­слизовий кандидоз може бути одним із проявів інфекційного синдрому у хворих на первинні та вторинні імунодефіцити і водночас є самостійною нозологічною формою первинного імунодефіциту.

2. Вперше в Україні описані клінічні випадки хронічного шкірно­слизового кандидозу як окремого варіанта первинного імунодефіциту у двох хлопчиків із мутацією гена STAT1, які відзначались порушенням IL­17­опосередкованої імунної відповіді. Ці клінічні випадки підтверджують гіпотезу, що причиною хронічного шкірно­слизового кандидозу можуть бути дефекти захисту поверхні тіла, опосередковані цитокінами, із яких ключова роль належить IL­17.

3. У спостережуваних хворих виявлені різні варіанти мутацій гена STAT1 (gain­of­function мутація в СС­домені та мутація ДНК­зв’язувального домену), хоча вони мали подібний клінічний фенотип хронічного шкірно­слизового кандидозу. Слід відмітити, що мутація в ДНК­зв’язувальному домені гена STAT1 на сьогодні у світі описана лише в декількох пацієнтів із хронічним шкірно­слизовим кандидозом.