Газета «Новости медицины и фармации» 7 (455) 2013
Вернуться к номеру
Опыт применения донаторов оксида азота у больных ИБС
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется наличием дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и питательных веществ и их доставкой по коронарным артериям. Причиной такого дисбаланса является формирование атеросклеротических бляшек, обусловливающих нарушение коронарного кровотока, тяжесть которого определяется размерами и локализацией бляшек, нарушением эндотелийзависимой релаксации сосудов (способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока).
Давним оружием врача в борьбе с ИБС являются нитраты, в частности нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат. Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканьо Собреро в поисках нового взрывчатого вещества. В 1856 году саксонский доктор Константин Геринг впервые применил нитроглицерин от головной боли, а через 23 года лондонский врач Вильям Меррелл — для купирования приступов стенокардии. Концепция о прямом коронарном эффекте нитроглицерина начала формироваться в 1930е годы. Ученые пытались установить принцип действия нитратсодержащих веществ in vitro, однако, несмотря на усилия, значительного сдвига в понимании фармакокинетики данных препаратов не произошло. Только в 1977 году Ферид Мурад установил принцип высвобождения оксида азота (NO) из нитроглицерина и его действия на гладкую мускулатуру сосудов. В 1998 году Фемид Мурад совместно с Луисом Игнарро и Робертом Ферчготтом был награжден Нобелевской премией по медицине за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечнососудистой системы. Насыщение клетокмишеней оксидом азота и связанные с этим вазодилататорные эффекты являются ведущими характеристиками механизма действия нитратов. Высвобождая NO в гладкомышечных и эндотелиальных клетках, препараты оказывают сосудорасширяющий эффект, перераспределяя приток крови к ишемическим участкам поврежденных тканей.
Основным патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических симптомов является дисфункция эндотелия, проявляющаяся недостаточной продукцией вазодилатирующих (NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, NO, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Нитраты могут оказывать вазодилатирующий эффект, несмотря на прогрессирующий атеросклероз, и препятствуют агрегации тромбоцитов. Благодаря высвобождению NO и активации гуанилатциклазы нитраты оказывают некоторое антитромбоцитарное действие, уменьшая агрегацию и адгезию тромбоцитов у части больных. Кроме того, исследования свидетельствуют, что эндогенный оксид азота устраняет последствия ишемии миокарда, а назначение фармакологических средствдонаторов NO ускоряет этот процесс. С NO связывают также такие важнейшие физиологические функции, как регуляция сосудистого тонуса, апоптоз, влияние на адгезию лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных элементов. Органические нитраты могут частично восполнить недостаток NO, образующегося из Lаргинина под влиянием NO синтетазы при наличии эндотелиальной дисфункции.
Существенным недостатком традиционно применяемых нитратов является, вопервых, кумулятивный эффект, то есть их действие на клетки уменьшается при многократном применении, вовторых, наличие индивидуальной непереносимости у части пациентов, особенно пожилых. Регулярный прием, особенно больших доз, препаратов может привести к развитию толерантности к нитратам, что сопровождается снижением клинической эффективности лекарственного средства. Сведения о том, что терапевтическое действие нитратов со временем может уменьшаться, появились еще в конце ХIХ века. Механизм этого явления до конца не выяснен. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности снижением концентрации сульфгидрильных радикалов (SH), активацией ренинангиотензинальдостероновой системы, повышением внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента Старлинга, образованием свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Риск возникновения толерантности к нитратам в значительной степени варьирует у разных пациентов.
Молсидомин (Сиднофарм) является антиангинальным средством из группы сиднониминов. Не являясь нитратом по химическому строению, молсидомин оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота.
В настоящее время сиднонимины и нитраты нередко объединяют в группу донаторов оксида азота. Гемодинамические эффекты активного метаболита молсидомина SIN1 близки к таковым у органических нитратов. Последние также подвергаются процессу денитрозирования с высвобождением NO групп, что способствует реализации их терапевтических эффектов, в частности, за счет благоприятного влияния в отношении функции эндотелия сосудов. Продемонстрировано, что при приеме молсидомина внутрь отмечается редукция систолического и конечного диастолического давлений в левом желудочке, ударного объема, системного среднего артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также умеренное повышение частоты сердечных сокращений и объемного коронарного кровотока. Внутривенное или интракоронарное введение SIN1 оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания.
При атероматозном поражении коронарных сосудов в ряде клинических исследований было показано отчетливое снижение частоты приступов стенокардии и недельное снижение частоты потребности в нитроглицерине при применении молсидомина. Так, C. van Hove et al. в открытом клиническом исследовании (172 больных со стабильной стенокардией) показали, что уже после 4 нед. применения молсидомина наблюдалось существенное снижение частоты ангинальных атак и потребления нитроглицерина. Важно отметить, что достигнутый антиангинальный эффект молсидомина не только сохранялся в течение последующих 11 мес., но и повышался.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном G. Sutsch и соавт., установлено, что назначение сиднониминов на протяжении 7 сут. позволяет предупредить развитие толерантности к терапии нитроглицерином, по данным венозной окклюзионной плетизмографии, продемонстрировавшей сохранение вазодилатирующих свойств и, таким образом, протекторных свойств в отношении сосудистого эндотелия.
Лечение ИБС — это не только антиангинальное или антиишемическое воздействие, но в первую очередь лечение, ставящее себе целью продлить жизнь больного как можно дольше путем воздействия на основные факторы и механизмы прогрессирования коронарного атеросклероза. Обязательными условиями терапии хронической ИБС являются: борьба с факторами риска, нормализация артериального давления, назначение аспирина всем, кому он не противопоказан, снижение концентрации липидов до максимально допустимых уровней. Параллельно должно проводиться лечение, направленное на устранение частоты и выраженности ангинального синдрома. Молсидомин (Сиднофарм) является препаратом с очень хорошей переносимостью и надежным средством для лечения больных со стенокардией. Молсидомин используется в клинической практике с 70х годов прошлого века, и длительный клинический опыт его применения доказывает, что он имеет установленный уровень эффективности и безопасности при лечении стенокардии.
Список литературы находится в редакции
Подготовила Т. Брандис