Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (457) 2013 (тематический номер)

Одними з найбільш часто застосовуваних препаратів для лікування захворювань печінки є гепатопротектори. Незважаючи на те, що в більшості країн світу не використовується термін «гепатопротектори», вони широко застосовуються в лікуванні хворих із патологією печінки. Які препарати можна віднести до гепатопротекторів? Перш за все це речовини, дія яких спрямована на нормалізацію метаболізму, підвищення стійкості до дії патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності і стимуляцію репаративно-регенераційних процесів у печінці. Єдиної класифікації гепатопротекторів немає, тому їх поділяють залежно від походження: гепатопротектори рослинного, тваринного похо­дження, есенціальні фосфоліпіди, амінокислоти, вітаміни та вітаміноподібні речовини, антиоксиданти, комбіновані середники [2, 4–6, 15, 25, 29].

Гепатопротектори рослинного походження. Найбільш численною є група препаратів рослинного похо­дження, які становлять понад половину всіх наявних на фармацевтичному ринку гепатопротекторів. Серед рослинних гепатопротекторів найкраще вивчені препарати розторопші плямистої. Гепатопротекторний ефект препаратів цієї групи обумовлений антиоксидантними та антитоксичними властивостями силібініну. Основним механізмом дії фенольних сполук рослинних гепатопротекторів є здатність в організмі вступати в оборотні окисно-відновні реакції. Біофлавоноїди проявляють також капіляростабілізуючу дію, стимулюють процеси синтезу в надниркових залозах глюкокортикоїдів, стабілізують клітинні мембрани та підвищують їх стійкість та бар’єрну функцію. Фенольні сполуки рослин, що надходять в організм, активують процеси детоксикації в печінці, підвищують активність ряду ферментів, що беруть участь у біотрансформації ксенобіотиків. Гепатопротекторна дія препаратів розторопші плямистої полягає також у стимуляції РНК-полімерази гепатоцитів, що прискорює транскрипцію та синтез р-РНК, збільшення кількості рибосом, що сприяє підвищенню синтезу структурних та функціональних білків, фосфоліпідів, зменшується проникність клітинних мембран [11, 12, 15].

Одним із достатньо вивчених фітосередників, що використовується як гепатопротектор, є артишок посівний. М’якоть артишоку багата також інуліном, що має позитивний вплив на вуглеводний та ліпідний обміни. Завдяки вмісту каротиноїдів, аскорбінової кислоти, біофлавоноїдів препарати артишоку посівного виявляють антиоксидантні властивості. Доведений також сечогінний ефект препаратів артишоку посівного [15].

На фармацевтичному ринку представлені комбіновані рослинні препарати, але з обережністю слід застосовувати гепатопротектори рослинного похо­дження, що містять екстракти невідомих, мало ви­вчених, нефармакопейних рослин.

Препарати фосфоліпідів зайняли значне місце в лікуванні багатьох захворювань людини, особливо в терапії хвороб печінки. Фосфоліпіди входять до складу клітинних мембран всіх органів і тканин. Розвиток будь-якого захворювання супроводжується по­шкодженням клітини, в першу чергу її мембран. Із цієї точки зору інтерес до препаратів фосфоліпідів значно розширюється й обмежується не тільки застосуванням при патології печінки, але й при порушеннях ліпідного обміну, хворобах багатьох органів і систем [2, 11, 12]. Фосфоліпіди харчових продуктів, біологічно активних добавок та препаратів есенціальних фосфоліпідів у тонкій кишці піддаються дії фосфоліпаз панкреатичного соку — фосфоліпази А і В та розщеплюються на складові частини — жирні кислоти, фосфор, холін, серин тощо. Після ресинтезу в стінці тонкої кишки фосфоліпіди надходять у складі хіломікронів у лімфатичні судини, потім через грудну лімфатичну протоку в загальний кровотік. В організмі людини існують фосфоліпіди, які властиві людині, а в органах — фосфоліпіди, що мають тканинну специфічність даного органа. Ферменти, відповідальні за синтез фосфоліпідів, розташовуються в ендоплазматичному ретикулумі. Ліпідні везикули від ендоплазматичного ретикулуму переміщуються до апарату Гольджі. Таким чином, у плазматичну мембрану вбудовуються фосфоліпіди, синтезовані всередині клітини [3]. Одним із найбільш важливих компонентів фосфатидилхоліну є холін. При захворюваннях печінки потреби у холіні та фосфоліпідах збільшені, тому доцільним є вживання препаратів есенціальних фосфоліпідів.

Середня доза препаратів есенціальних фосфоліпідів повинна становити не менше 2 капсул 3 рази на день під час або відразу після їжі протягом 2–5 місяців. Доза й тривалість прийому препаратів есенціальних фосфоліпідів може бути при необхідності збільшена.

Особливу увагу слід приділяти препаратам амінокислот при призначенні їх як гепатопротекторів. Амінокислоти конкурують за всмоктування і при збільшеному вживанні однієї амінокислоти може порушуватися всмоктування інших і виникати амінокислотний дисбаланс. Амінокислотна формула кожного білка є генетично обумовленою, і відновлення білка буде залежати від кількості тієї амінокислоти, уміст якої найменший. Додаткове збільшення будь-якої амінокислоти буде збільшувати навантаження на печінку та нирки, які беруть участь у процесах метаболізму та виведення невикористаних амінокислот. Особливої уваги вимагають пацієнти, які мають ті чи інші зміни психоемоційної сфери. Це обумовлено тим, що амінокислоти є джерелами синтезу нейромедіаторів. В одних хворих при вживанні препаратів амінокислот психоемоційний стан буде покращуватись, в інших, навпаки, погіршуватись. Реакція центральної нервової системи (ЦНС) буде залежати не тільки від особливостей метаболічних процесів мозку, але й від присутності інших компонентів — вітамінів та мінералів, які є кофакторами метаболізму амінокислот у нервовій системі. Прикладом може бути дія амінокислоти глютаміну, що є основним збуджуючим нейромедіатором ЦНС, і її надмірне надходження може бути причиною підвищеної нер­возності, збудження. Глютамін також є джерелом для синтезу основного гальмівного нейромедіатора ЦНС гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Перетворення глютаміну в ГАМК перебігає при наявності вітаміну В₆. При дефіциті вітаміну В₆ глютамінова кислота — збу­джуючий медіатор — не перетворюється в ГАМК, що призводить до накопичення глютаміну в мозку. Недостатній синтез ГАМК може бути причиною психічного напруження, безсоння, пригніченості, нападів паніки, тривоги, тремору, прискореного серцебиття. Ці особливості слід враховувати при призначенні препаратів, що містять амінокислоту глютамін [1, 16, 21, 22, 28, 30].

Серед амінокислот, що традиційно застосовуються при лікуванні захворювань печінки, значне місце займає амінокислота метіонін та активна форма метіоніну адеметіонін (S-аденозил-L-метіонін). Адеметіонін бере участь у трьох типах біохімічних реакцій: трансметилюванні, транссульфіруванні й синтезі поліамінів. Завдяки вказаним реакціям метіонін бере участь у синтезі фосфоліпідів, глутатіону, поліамінів, служить попередником таких важливих речовин, як цистеїн, таурин, коензим А [3, 11, 12, 18]. Таким чином, лікувальний ефект адеметіоніну обумовлений впливом великої кількості біологічно активних речовин, що позитивно впливають на численні процеси в печінці, нервовій системі, сполучній тканині та ін. S-аденозилметіонін — основний біологічний донор метильних радикалів, синтезується з метіоніну, АТФ у реакції, що каталізується метіонін-аденозилтрансферазою. Реакції метилування ДНК регулюються в першу чергу ферментами та проміжними сполуками, що являють собою так званий однокарбоновий метаболізм. Це складний біохімічний шлях (також відомий як цикл гомоцистеїну), що регулюється наявністю вітамінів групи В (фолієва кислота, В₆, В₁₂) і холіну. Підвищення в крові гомоцистеїну асоціюється з підвищеним розвитком атеросклерозу, тромбоваскулярних ускладнень, дегенеративних захворювань [22, 24, 28].

Аденозилметіонін має позитивний вплив на печінку завдяки його здатності перетворюватися в холін і брати участь у синтезі фосфатидилхоліну та глутатіону. Холін також є джерелом синтезу ацетилхоліну — важливого нейромедіатора синапсів нервової системи. Аденозилметіонін виявляє антидепресивні властивості при депресії, що характеризується високим рівнем гістаміну (гістаделія), проте він протипоказаний при депресії та шизофренії, що перебігають із низьким рівнем гістаміну (гістапенією). Слід утримуватися від призначення адеметіоніну хворим з уродженими порушеннями фолатного циклу, гіпергомоцистеїнемією.

Амінокислота метіонін у надмірній кількості нейротоксична. Адеметіонін підсилює утворення метанолу, формальдегіду й мурашиної кислоти. Указані речовини, особливо формальдегід, можуть призводити до пошкодження нейронів в умовах надлишкового метилування. Підвищений уміст метіоніну має місце у хворих при деяких формах шизофренії. У кишечнику метіонін є попередником токсичних метаболітів — метилмеркаптану, метіонінсульфоксиду, які у хворих із портосистемною енцефалопатією негативно впливають на мозок.

Найбільш суттєвий позитивний вплив на функціональний стан печінки та центральної нервової системи має аденозилметіонін у хворих з алкогольною хворобою печінки. У даної групи хворих має місце нутритивний дефіцит, у тому числі дефіцит метіоніну, холіну, глутатіону, таурину. Амінокислота таурин, яка синтезується з S-аденозилметіоніну, є основною амінокислотою в процесах кон’югації жовчних кислот, що позитивно впливає на процеси секреції жовчі та зменшує прояви холестазу [19, 29].

Урсодеоксихолева кислота. Урсодеоксихолева кислота (УДХК) — речовина, що належить до групи гідрофільних жовчних кислот, що мають виражені антихолестатичні властивості. Механізми дії УДХК зумовлений холеретичним ефектом унаслідок витіснення пулу токсичних гідрофобних жовчних кислот за рахунок конкурентного захоплення рецепторами жовчних кислот у клубовій кишці. Як було нещодавно встановлено, цитопротективний вплив на клітини біліарного епітелію реалізується через запобігання виходу цитохрому С із мітохондрій, що, у свою чергу, блокує активацію каспаз і апоптоз холангіоцитів. УДХК знижує насиченість жовчі холестерином за рахунок пригнічення його абсорбції в кишечнику, зменшення синтезу в печінці і секреції в жовч; підвищує розчинність холестерину; знижує літогенний індекс жовчі.

При первинному біліарному цирозі УДХК є препаратом вибору. Призначення препарату патогенетично обґрунтовано при захворюваннях, що супроводжуються внутрішньопечінковим холестазом: первинному склерозуючому холангіті, хронічному гепатиті з холестатичним компонентом (особливо алкогольному й медикаментозному), муковісцидозі, атрезії жовчних шляхів, посттранс­плантаційному та холестазі при парентеральному харчуванні [7, 8, 18, 34]. Крім того, УДХК застосовується з метою розчинення холестеринових жовчних каменів і при біліарному рефлюкс-гастриті. Слід пам’ятати також про те, що УДХК — це вільна кислота, і, надходячи в печінку, вона трансформується і кон’югується. Близько 70 % УДХК зв’язується в печінці з таурином, а решта — із гліцином. Кон’юговані жовчні кислоти на відміну від вільних не мають гепатотоксичного ефекту. Указаний механізм слід враховувати при відсутності ефекту при вживанні препаратів УДХК. Доцільною є комбінація УДХК із S-аденозилметіоніном або додаткове вживання амінокислоти таурину. Знижений рівень таурину можна передбачити у хворих, які споживають із їжею недостатню кількість білка тваринного походження. Комбінація УДХК із S-аденозилметіоніном є найбільш оптимальною в лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки, які супроводжуються внутрішньопечінковим холестазом [18, 34].

Гепатопротектори органного (тваринного) похо­дження. До цієї групи входять препарати, які отримують із печінки тварин у результаті сублімації й сушіння. Потрапляючи в організм людини, клітина печінки великої рогатої худоби в шлунково-кишковому тракті розпадається, і ростові фактори та амінокислоти, потрапляючи в печінку, діють як стимулятори регенерації. Цей ефект був зареєстрований під час вивчення коротколанцюжкових жирних кислот і пояснюється дією ростових факторів та амінокислот та інших біологічно активних компонентів, якими багата тканина печінки і які містять ці препарати. Ефективна дія органних препаратів відмічена у хворих із різною патологією печінки. При цирозі рекомендовані тривалі курси терапії — до 12 місяців. При цьому відмічено зменшення явищ енцефалопатії. У препаратах, які містять екстракти печінки, є невелика кількість амінокислот, проте вони збалансовані [6].

Комплексні гепатопротектори. Створення комплекс­них гепатопротекторів має свої переваги, оскільки до їх складу входить кілька компонентів, які потенціюють впливи один одного, що може давати більш суттєвий ефект порівняно із вживанням монопрепарату. До найбільш відомих комплексних гепатопротекторів відносять препарати Гепадиф^®, Гепамерц та ін.

Терапевтична ефективність препарату Гепадиф^® зумовлена фізіологічно активними речовинами метаболічної дії, що входять до складу препарату: карнітину оротату, карнітину гідрохлориду, антитоксичної фракції печінкового екстракту, а також вітамінів групи В (В₂, В₆, В₁₂). Карнітин — виступає як переносник комплексів жирних кислот із коферментом А (ацил-КоА) через мембрану мітохондрій [3–5, 9]. Жирова інфільтрація печінки є найбільш частою морфологічною ознакою при гепатитах різного генезу. Наявність великої кількості вільних жирних кислот у цитозолі гепатоциту призводить до підсилення процесів вільнорадикального окислення ліпідів з утворенням вільних радикалів та активних форм кисню, які незалежно від причини гепатиту (віруси, алкоголь, ліки та ін.) призводять до пошкодження всіх біологічних сполук з утворенням великої кількості токсичних альдегідів, кетонів, спиртів, ізопростанів, ізолейкотрієнів та ін. Вони здатні вступати у взаємодію з азотистими основами ДНК, ферментами її реплікації й репарації, викликати появу мутацій і підсилювати ризик розвитку пухлин. Можливий також розрив нитки спіралі ДНК і загибель клітини [2, 3, 15]. Розвиток стеатозу печінки пов’язують із карнітиновою недостатністю, що призводить до мітохондріальної дисфункції [23, 25]. Наявність у складі препарату Гепадиф^® карнітину сприяє покращенню енергетичного обміну, зменшує жирову інфільтрацію печінки. Гепадиф^® можна визнати препаратом вибору в лікуванні хворих на стеатоз печінки та стеатогепатит. Показаннями до застосування препарату Гепадиф^® є стеатоз та стеатогепатит у хворих із метаболічним синдромом, цукровим діабетом 1-го та 2-го типу, ожирінням, атерогенною дисліпідемією, а також у випадках розвитку карнітинової недостатності та при проведенні парентерального харчування [4, 5, 9].

Крім того, карнітин сприяє видаленню кінцевих (токсичних) продуктів розщеплення жирів. На сьогодні при проведенні парентерального й ентерального харчування використовується карнітиновий модуль, що регулює енергетичний обмін в організмі. Як середник карнітинового модуля можна використовувати парентеральну форму препарату Гепадиф^®. Враховуючи наявність в його складі амінокислот, вітамінів групи В, можна досягти більш значних позитивних впливів як на енергетичний обмін, так і на репараційні процеси. Дефіцит карнітину може сприяти відкладенню жирів у печінці з розвитком стеатогепатиту. Застосування карнітину зменшує показники жирової дистрофії печінки [10, 13].

Антитоксична фракція екстракту печінки містить незамінні й замінні амінокислоти в збалансованій кількості, ростові фактори, що сприяє регенерації клітин печінки. Рибофлавін (вітамін В₂), що входить до складу препарату Гепадиф^®, є активною групою флавонових ферментів, які регулюють окисно-відновні процеси в клітинах печінки, сприяючи нормальному обміну білкового, вуглеводного, жирового обмінів. Піридоксин (вітамін В₆) бере участь в обміні амінокислот (особливо триптофану), синтезі глютамінової кислоти, що регулює функцію печінки, нервової системи. Вітамін В₆ виявляє детоксикаційні властивості, вважається антидотом деяких речовин, наприклад ізоніазиду. Ціанокобаламін (вітамін В₁₂) та вітамін В₆ зменшують жирову інфільтрацію печінки, знижують гіпергомоцистеїнемію.

Аденін — похідне пурину, що входить до складу нуклеїнових кислот, бере участь у процесах синтезу білка та регенерації тканин. Аденозин — нуклеозид, що містить аденін та рибозу, входить до складу багатьох ферментів, АТФ та нуклеїнових кислот, бере участь в утворенні макроергічних сполук (АТФ, АДФ, цАМФ), синтезі білка, проявляє протизапальну дію та є нейротрансмітером інгібіторного типу.

Ефективність лікування пацієнтів із захворюваннями печінки перш за все залежить від усунення етіологічних факторів – це ефективне лікування вірусних гепатитів, відмова від алкоголю, зменшення токсичних впливів ліків та факторів зовнішнього середовища, корекції стану імунної системи, кишечника, раціональне повноцінне харчування, нормалізація маси тіла. Доцільним також є використання в лікуванні гепатопротекторів, які є важливими середниками корекції метаболічних порушень, підвищення стану антиоксидантної системи, покращення енергетичних процесів у гепатоцитах. При виборі гепатопротектора слід враховувати не тільки особливості перебігу та стадію захворювання печінки, але й наявність супутньої патології, особливості дії конкретного препарату.