Журнал «Вестник Ассоциации психиатров Украины» (02) 2013

Введение

Тиоридазин — пероральный антипсихотик из группы пиперидиновых фенотиазинов, к которой также относится аминазин. Препарат был синтезирован в 50­е годы (Bain, 1998). В первые годы своего клинического использования тиоридазин обнаруживал схожую эффективность с аминазином при лечении шизофрении (Cole et al., 1964), по крайней мере при лечении позитивных симптомов.

Тиоридазин часто рассматривался как препарат выбора для лечения пациентов пожилого возраста, поскольку реже вызывал экстрапирамидные побочные эффекты (тремор, скованность мышц) (BNF, 1998). Однако у пожилых пациентов он с большей вероятностью мог вызывать когнитивные побочные эффекты, например делирий или ухудшение памяти (Moreau, 1986). Также сообщалось о кардиотоксическом риске при сочетании препарата с трициклическими антидепрессантами (BNF, 1998; Heiman, 1977; Lipscomb, 1980) и о большей способности тиоридазина снижать артериальное давление по сравнению с другими нейролептиками. В редких случаях тиоридазин вызывал пигментную ретинопатию (проявляется тем, что предметы видятся в коричневом цвете, расплывчатыми, недостаточно резко) в дозах выше 1000 мг в день (Rennie, 1993). Ранее при длительном назначении тиоридазина в дозе более 800 мг в день (BNF, 1998) рекомендовалось проводить офтальмологические обследования. В 2000 году Комитет по безопасности медицинских препаратов рекомендовал использовать тиоридазин как препарат второй линии лечения шизофрении (MHRA). В настоящее время тиоридазин присутствует на рынке во многих странах под разными генерическими названиями.

Тиоридазин обладает бóльшим сродством к холинергическим рецепторам, чем аминазин; с этим могут быть связаны побочные эффекты со стороны сердечно­сосудистой системы. Этим, вероятно, также объясняется меньшая частота экстрапирамидных побочных эффектов. Профиль прогнозированных побочных эффектов со стороны сердечно­сосудистой системы характеризуется пролонгацией интервала QT на ЭКГ (Hollister, 1995; Drolet, 1999) и вентрикулярной аритмией torsades de pointes (Roden, 1993).

Было заявлено, что тиоридазин обладает высокой степенью лимбической селективности (Borison, 1983; King, 1995; Seeman, 1983). Это означает, что препарат может более избирательно связываться с рецепторами дофаминовой системы среднего мозга. Эти рецепторы могут быть причастными к развитию шизофрении. Таким связыванием с дофаминовыми рецепторами обусловлено терапевтическое действие тиоридазина и аминазина, но оба эти препарата не столь селективны к D2­рецепторам, как, например, галоперидол (Assie, 1993; Bowers, 1975; Sedvall, 1995). Препарат также может связываться со многими рецепторами других нейротрансмиттеров — серотонина, норадреналина и гистамина (King, 1995). Этим может быть обусловлен широкий спектр других побочных эффектов, в частности седация, вызванная связыванием с рецепторами гистамина.

Традиционно тиоридазин рассматривается как типичный антипсихотик первого поколения. Однако репутация препарата как способного вызывать меньше экстрапирамидных побочных эффектов позволяет его с некоторой долей уверенности классифицировать как антипсихотик второго поколения, поскольку последние также редко вызывают экстрапирамидные побочные эффекты (King, 1995; Trevitt, 1998).

Использование нейролептиков при деменции вызывает дискуссии, поскольку препараты этого класса могут ухудшать когнитивное функционирование у пациентов (McShane, 1997). Несмотря на такую обеспокоенность, их часто назначают больным с деменцией при тревоге, ажитации, беспокойстве, агрессии и других нарушениях поведения.

Тиоридазин обладает выраженным седативным действием, которое, как полагают, успокаивает пациента и дает возможность управлять поведением. У пожилых пациентов препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительного лечения при деменции с выраженной тревогой, ажитацией и беспокойством в дозах от 30 до 100 мг в сутки; эта доза намного меньше, чем рекомендуемая доза при психозах (150–600 мг в сутки) (BNF, 1999).

Применение тиоридазина в лечении больных шизофренией

В Кокрановском обзоре (Fenton, 2007) проанализировано 43 РКИ лечения тиоридазином пациентов с шизофренией (3498 участников). Сравнение препарата с плацебо показало, что тиоридазин не вызывал ухудшения в РКИ с короткой, средней и длительной продолжительностью.

У пациентов, получавших плацебо, со значимо большей вероятностью обнаруживался отрицательный результат лечения («без перемен» или «ухудшение»), чем в группах тиоридазина при кратковременном лечении. Лечебный эффект был более очевидным при средней продолжительности лечения (до шести месяцев).

Антипсихотическое действие препарата более отчетливо отмечалось в подгруппах пациентов пожилого возраста, что проявлялось уменьшением количества рецидивов.

Косвенные данные (действие препарата на общее состояние) свидетельствуют о приемлемости и хорошей переносимости тиоридазина пациентами этой группы. Небольшое количество пациентов прекращали испытание в ранние сроки лечения, что указывало на улучшение их состояния. В редких случаях прежде­временное прекращение испытаний было обусловлено рецидивом.

Удивительно, но в плацебо­контролируемых РКИ тиоридазина более частые побочные эффекты не были очевидными. РКИ поддерживают данные клинических наблюдений о невыраженном антихолинергическом действии препарата. В РКИ с короткой и средней продолжительностью проявлялся седативный эффект препарата. В кратковременных испытаниях (до четырех недель) не наблюдалось значимых различий в частоте кардиотоксических эффектов, слабости, усталости и головокружения. Частота побочных эффектов со стороны ЦНС была практически одинаковой и в испытаниях средней продолжительности. При сравнении с плацебо в группах тиоридазина чаще отмечался тремор и использовались антипаркинсонические средства, но только в исследованиях с большей продолжительностью. Схожие данные сообщались и о желудочно­кишечных симптомах (тошнота, запоры), вызванных тиоридазином. В кратковременных испытаниях не сообщалось о значимых гематологических нарушениях или изменениях в сетчатке (Rennie, 1993).

РКИ, сравнивавшие тиоридазин с другими типичными антипсихотиками, указывали на схожую эффективность препаратов, оценивая их влияние на психическое состояние, частоту рецидивов или ухудшения состояния, а также в одном испытании указывалось, что тиоридазин превосходил аминазин по оценкам шкалы BPRS, хотя результаты других методик оценки значимо не отличались (Chen, 1995).

Частота прекращения испытаний при сравнении тиоридазина с другими типичными антипсихотиками к третьему месяцу среди пациентов, страдающих шизо­френией, была практически одинаковой и составляла около 16 %; она значимо не различалась и в испытаниях с большей продолжительностью. Отсутствие различий по этому показателю может свидетельствовать о том, что препарат не превосходит другие типичные антипсихотики, но в то же время и не уступает им. Как правило, переносимость тиоридазина сравнивалась по косвенным показателям, в первую очередь по количеству участников, прекращавших испытания по причине побочных эффектов. В испытаниях тиоридазина обнаруживалось лишь несколько побочных эффектов, которые встречались в группах тиоридазина значимо чаще, чем в группах лечения другими типичными антипсихотиками. Наиболее заметными были побочные эффекты, обусловленные антихолинергическим действием тиоридазина; так, в трех испытаниях продолжительностью один год пациенты чаще сообщали о сухости во рту в первые три месяца, хотя к окончанию испытаний частота этого эффекта значимо не различалась. С одинаковой частотой пациенты, принимавшие тиоридазин и другие типичные антипсихотики, сообщали о головокружении и седации. Среди прогнозированных побочных эффектов со стороны сердечно­сосудистой системы у тиоридазина чаще отмечались аритмии на ЭКГ (Psychotropics, 2006), незначимо, но чаще отмечалась артериальная гипотензия, но ее тяжесть не отличалась от гипотензии, вы­званной другими типичными антипсихотиками.

При сравнении тиоридазина с атипичными анти­психотиками у больных шизофренией не было выявлено значимых различий в краткосрочных РКИ для отсутствия улучшения или ухудшения состояния. На влияние тиоридазина на психическое состояние указывал лишь один косвенный показатель с предпочтением для тиоридазина — дополнительное использование бензодиазепинов, которые применялись значимо реже.

Отсутствовали статистически значимые различия в частоте прекращения испытаний в группах лечения тиоридазином и атипичными антипсихотиками. Также не наблюдалось различий в частоте различных побочных эффектов, хотя следует отметить, что число выборок испытаний, сравнивавших тиоридазин с атипичными антипсихотиками, было небольшим для того, чтобы уверенно говорить об отсутствии статистически значимых отличий.

Принимая во внимание данные РКИ, существует достаточно оснований утверждать, что тиоридазин обладает схожей эффективностью с аминазином при лечении пациентов, страдающих шизо­френией. Профиль побочных эффектов тио­ридазина схож с таковым у других типичных антипсихотиков, но препарат намного реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты. Именно это отличает препарат от других нейролептиков, делая его профиль атипичным. Последнее может влиять на предпочтение самих пациентов принимать именно тиоридазин, а не другие анти­психотические средства.

Применение тиоридазина в лечении больных деменцией

Использование тиоридазина при лечении пациентов с деменцией изучалось в значительно меньшем количестве РКИ. При сравнении с плацебо позитивным эффектом было противотревожное действие тиоридазина; так, по шкале тревоги Hamilton тиоридазин статистически значимо в 4–5 раз чаще, чем плацебо, уменьшал значения оценок тяжести симптомов тревоги. При сравнении с другими антипсихотиками (локсапин, зуклопентиксол) и седативными средствами (диазепам) тиоридазин не обнаруживал значимых отличий во влиянии на общее состояние, поведение, также отсутствовали значимые отличия в частоте побочных эффектов.

Следует учесть, что пациенты, страдающие деменцией, — это, как правило, лица пожилого возраста; доступные данные указывают, что у них могут чаще наблюдаться побочные эффекты тиоридазина как при кратковременном, так и при длительном приеме препарата. Однако, несмотря на недостаточные данные об эффективности и переносимости препарата, полученные в РКИ, тиоридазин широко используется у пациентов с деменцией. Так, если большинство РКИ тиоридазина у пациентов пожилого возраста с деменцией ограничивалось периодом приема от одной до двух недель, то на практике препарат может назначаться таким пациентам и более продолжительное время (Kirchner, 2001).

Таким образом, данные многочисленных клинических исследований подтвердили эффективность и высокий профиль безопасности тиоридазина (Сонапакс^®, ПФ «Ельфа» АТ) в лечении пациентов с шизофренией, а также при применении у больных деменцией, что позволяет широко назначать препарат у этих категорий пациентов.