Журнал «Вестник Ассоциации психиатров Украины» (02) 2013

1. Введение

Нарушение сна является критерием или одним из основных симптомов депрессии. Более 70 % женщин и 80 % мужчин, страдающих депрессией, испытывают проблемы с засыпанием, сном или ранними утренними пробуждениями [1, 2]. Бессонница также может быть побочным эффектом антидепрессантов, например таких, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Пациенты с депрессией, которые принимают СИОЗС, часто предъявляют жалобы на стойкие нарушения сна. Антидепрессанты этой группы обладают стимулирующим эффектом и, уменьшая другие симптомы депрессии, могут не только не устранять ранее существующие нарушения сна, но и способствовать их ухудшению или провоцировать бессонницу [3, 4]. В общей сложности 35 % больных, которые получают СИОЗС или кломипрамин, принимают также препараты для лечения тревожных состояний и нарушений сна [5].

Тразодон — антидепрессант с седативным эффектом, является производным тиазолопиридина, химически и фармакологически отличается от СИОЗС. Препарат оказывает антидепрессивный, а также противотревожный и гипнотический эффекты. Влияние тразодона на сон было изучено у различных больных, включая пациентов с нарушением сна и депрессией, и здоровых лиц в качестве контроля. Препарат эффективно устраняет депрессивную симптоматику [6] и улучшает архитектонику сна [7, 8]. Кроме того, тразодон является эффективным снотворным препаратом у пациентов с нарушениями сна, возникающими вследствие приема антидепрессантов. В открытом исследовании 48 больных со стойкими нарушениями сна или ухудшающейся бессонницей на фоне приема ингибиторов моноаминоксидазы или других антидепрессантов Jacobsen [9] применял тразодон в дозе 25–150 мг на ночь. По его данным, у 65 % пациентов имела место полная нормализация сна, у 31 % наблюдался частичный ответ на терапию и у 4 % ответа не наблюдалось. Согласно данным Metz и Shader [10], 31 % больных, которые принимали тразодон в дозе 25–75 мг на ночь для лечения бессонницы на фоне терапии флуоксетином, были вынуждены прекратить прием тразодона из­за чрезмерной дневной сонливости. Nierenberg et al. также предоставили данные о клинически значимом улучшении после приема тразодона у больных с нарушениями сна вследствие приема антидепрессантов (флуоксетина или бупропиона) [11]. Вывод был сделан на основании показателя продолжительности сна согласно Питтсбургскому индексу качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index — PSQI) и показателя ранних утренних пробуждений согласно опроснику наличия симптомов депрессии госпиталя Йельского университета (Yale­New Haven Hospital Depressive Symptom Inventory). Также наблюдалась тенденция к улучшению показателей качества и длительности сна по подшкалам PSQI.

Ограничением этих клинических исследований является отсутствие полисомнографических (ПСГ) данных и плацебо­контроля. Целью данного исследования является оценка влияния тразодона на субъективные и объективные показатели сна у пациентов с депрессией и нарушениями сна вследствие терапии различными СИОЗС. С помощью двойного слепого плацебо­конт­ролируемого исследования необходимо выяснить, может ли тразодон улучшить сон у больных с депрессией, получающих антидепрессивную терапию СИОЗС, у которых сон не нормализовался или нарушения сна развились вследствие указанной терапии.

2. Материалы и методы

2.1. Отбор пациентов

Участницы эксперимента в возрасте от 20 до 50 лет были отобраны из числа амбулаторных больных психиатрической клиники. Им был установлен диагноз «депрессивное расстройство» по критериям DSM­IV. Пациентки получали препараты группы СИОЗС в течение по крайней мере 3 недель, принимали антидепрессанты во время исследования, предъявляли жалобы на вновь возникшее, усугубляющееся или нелеченое нарушение сна, терапию которого продолжали в ходе исследования. Необходимым условием включения в исследование был исходный балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale — HDRS) не менее 18.

Критериями исключения из исследования являлись:

1) сопутствующие психические заболевания;

2) злоупотребление алкоголем и зависимость от других наркотических препаратов;

3) беременность или лактация;

4) какие­либо другие причины нарушений сна, такие как периодические движения ног во сне (ПДНС), расстройства дыхания во сне (РДС) и т.д.;

5) ЭКГ­признаки нарушений сердечного ритма и проводимости;

6) развитие неблагоприятных побочных реакций при приеме тразодона в анамнезе.

В исследовании приняли участие в общей сложности 12 пациенток в возрасте 42 ± 9 лет (от 30 до 59 лет; средний возраст 43,5 года).

Восемь больных предъявляли жалобы на трудности с засыпанием и поддержанием сна, четыре описывали только трудности с засыпанием. У десяти пациенток нарушения сна ранее не лечились, в то время как у двух оставшихся нарушения сна возникли во время терапии СИОЗС. Для лечения депрессии применялись различные СИОЗС в среднетерапевтических дозировках. Пять больных принимали пароксетин (20 мг/сут), три — сертралин (50 мг/сут), две — флуоксетин (20 мг/сут) и одна — циталопрам (20 мг/сут). Одна пациентка принимала венлафаксин (37,5 мг/сут), который является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина.

К моменту начала исследования продолжительность лечения препаратами группы СИОЗС составила от 4 недель до 3 месяцев. Средняя продолжительность терапии составила 9,0 ± 2,7 недели (в среднем 9,5 недели). Для группы 1 она составила 9,0 ± 2,6 недели (в среднем 9,5 недели), для группы 2 — 9,1 ± 2,9 недели (в среднем 9,5 недели). Статистически значимых различий между группами 1 и 2 с точки зрения продолжительности лечения СИОЗС выявлено не было (U­критерий Манна — Уитни недостоверен (NS)).

Половина рандомизированных больных получала плацебо в первой фазе лечения, в то время как другая половина получала тразодон, и наоборот — во второй фазе лечения.

2.2. Дизайн исследования

В течение ночи адаптации в лаборатории сна проводилась оценка сна каждой пациентки и контроль наличия других причин бессонницы, таких как ПДНС, РДС и т.д. В течение следующей ночи регистрировались базовые показатели ПСГ (N2). После их записи больным назначали 100 мг тразодона (группа 1) или плацебо (группа 2) в фазе 1, и наоборот — в фазе 2. Каждая фаза длилась 7 дней, с периодом выведения препарата в течение 7 дней между двумя периодами терапии.

ПСГ была проведена на 3­ю (N3), 9­ю (N9), 17­ю (N17) и 23­ю ночи (N23) после начала приема плацебо или тразодона. Для исследования гипнотического эффекта была выбрана дозировка 100 мг тразодона, что существенно ниже диапазона доз, рекомендуемых для получения антидепрессивного эффекта (150–600 мг) [12]. Препарат принимался за 1 час до сна.

2.3. Субъективные данные

Для оценки тяжести депрессии использовалась шкала HDRS [13]. Оценку проводили накануне ночи, в течение которой регистрировались базовые показатели ПСГ, повторную оценку — после 9­й и 23­й ночи. Качество своего сна больные оценивали при помощи PSQI на основании субъективных показателей, поскольку качество сна представляет собой сложную клиническую структуру, с трудом поддающуюся определению и объективному измерению. PSQI — опросник для самооценки качества сна в течение последнего месяца. Во избежание неверного истолкования PSQI некоторые вопросы были изменены таким образом, чтобы соответствовать срокам данного исследования. Поскольку продолжительность каждой фазы лечения составляла только 7 дней, PSQI оценивался в начале и в конце исследования. При таком дизайне исследования подразумевалось, что в организме всех пациентов в начале исследования не будет содержаться снотворных препаратов, а в конце исследования при оценке PSQI у больных будет 50% вероятность приема плацебо. Дизайн исследования и клиническая оценка пациентов показаны на рис. 1.

2.4. Данные полисомнографии

ПСГ включала два канала для электроэнцефало­граммы (C3­A2, C4­A1), два канала для электроокуло­граммы и один канал для электромиограммы (ЭМГ) подбородка. Показатели дыхания регистрировались путем стандартного измерения дыхательного воздушного потока (ороназальные термисторы), дыхательных усилий (брюшные и грудные полоски с тензометрическими датчиками) и кислородной сатурации (пульсоксиметрия с фиксацией датчика на пальце). Для оценки периодических движений ног производилась регистрация ЭМГ правой и левой m. tibialis в течение ночи адаптации.

Больные отходили ко сну в привычное для них время, но время пребывания в постели, в течение которого производилась регистрация всех показателей ПСГ, составляло 8 ч. Оценивались следующие параметры ПСГ: общее время сна (ОВС), относительная продолжительность фаз 1, 2, «3 + 4» и REM­фазы сна, латентность сна, латентность REM­фазы сна, индекс эффективности сна (ИЭС), индекс непрерывности сна (ИНС), количество пробуждений (a­активность < 15 с), количество смен фаз сна и средняя продолжительность цикла сна. ИЭС рассчитывался как отношение ОВС ко времени, проведенному в постели (время между выключением и включением света), ИНС — как отношение ОВС к общему периоду сна (время от первого засыпания до последнего пробуждения). Расшифровка записей ПСГ осуществлялась «слепыми» специалистами.

2.5. Статистика

Лечение назначалось с соблюдением принципов рандомизации. Статистически значимых различий между субъектами фаз 1 и 2 по всем показателям PSQI и количеством баллов по HDRS после приема плацебо выявлено не было (U­критерий Манна — Уитни = NS). По этой причине данные ПСГ и показатели HDRS были сгруппированы исходя из приема тразодона или плацебо, независимо от их последовательности. Количество больных в обеих группах было одинаковым, поскольку ни одна из пациенток не выбыла из исследования.

Данные были разделены на исходные, полученные во время приема препарата и во время приема плацебо. 14­дневная разница во времени между двумя группами не принималась во внимание. Данные о приеме препарата состояли из результатов обследования, полученных в группе, которая первой принимала тразодон (группа 1) на 3–9­ю ночь наблюдения, и в группе, которая первой принимала плацебо (группа 2) на 17–23­ю ночь наблюдения. Данные о приеме плацебо состояли из результатов обследования в группе, которая первой получала тразодон на 17–23­ю ночь наблюдения (группа 1), и в группе, которая первой получала плацебо на 3–9­ю ночь наблюдения (группа 2).

Последующие сравнения проводились с использованием критерия Вилкоксона для парных сравнений. Средний процент снижения по HDRS высчитывался между показателями последней ночи приема плацебо и тразодона и исходными данными. Показатели PSQI были сведены в таблицу в начале и конце исследования и сравнивались между группами 1 и 2. Исходные полисомнографические параметры сна сравнивались с параметрами, полученными в первую и последнюю ночи приема тразодона и плацебо. Параметры сна в первую ночь терапии (первый эффект) сравнивались также с соответствующими показателями в последнюю ночь терапии (краткосрочный эффект), после 7 дней приема тразодона и плацебо.

3. Результаты

3.1. Субъективные данные

Исходный балл по HDRS составил 23,4 ± 3,7. Данный показатель уменьшился до 12,2 ± 3,0 (P < 0,005) балла после приема плацебо и до 11,5 ± 4,5 (P < 0,005) балла после приема тразодона, в среднем на 46,3 и 49,2 % соответственно. Влияние приема тразодона и плацебо на средний балл по HDRS значительно не различалось.

В начале исследования среднее значение PSQI составило 15,0 ± 2,5 (от 9 до 19). Для группы 1 (n = 6) данный показатель составил 14,6 ± 3,4, для группы 2 (n = 6) — 15,5 ± 1,5 (U­критерий Манна — Уитни = NS). После 3 недель приема тразодона или плацебо с последующим периодом выведения препарата среднее значение PSQI снизилось в среднем до 5,0 ± 1,6 (от 2 до 7) (P < 0,005) и составило 4,83 ± 2,14 для группы 1 и 5,17 ± 1,17 для группы 2. Статистически значимых различий между двумя группами в конце исследования выявлено не было. Средние значения PSQI в конце исследования свидетельствуют о сходном улучшении субъективного качества сна в обеих группах, несмотря на то что 50 % пациентов в течение 15 дней получали плацебо. По сравнению с исходными значениями изменение PSQI было статистически значимым для обеих групп (критерий Вилкоксона для парных сравнений = 0,027). Общее количество баллов PSQI составило 5 или меньше у половины больных, 6 — у четырех и 7 — только у двух пациенток. Для группы 1 — 4,8 ± 2,1 и для группы 2 — 5,1 ± 1,1 (рис. 2).

Побочные эффекты: жалобы были минимальными. Во время приема тразодона одна больная сообщила об умеренной и транзиторной изжоге, у двух других в утренние часы наблюдался умеренный седативный эффект. В ходе фазы плацебо жалоб не было.

3.2. Данные полисомнографии

Исходные параметры сна больных приведены в табл. 1. Частые пробуждения (25,1 ± 11,0) и большое количество смен фаз сна (106,2 ± 37,6) привели к снижению ИЭС (79,8 ± 12,4 %) и ИНС (85,0 ± 9,0 %). Средняя продолжительность сна составляла 382,1 ± 57,9 мин, средняя латентность сна — 18,8 ± 28,7 мин. Медленноволновой сон (МВС) сохранялся хорошо (19,5 ± 8,9 %), в то время как наблюдалось сокращение REM­фазы сна (13,2 ± 4,9 %) и удлинение фазы 2 сна (60,7 ± 11,1 %). В ночь, когда проводилась регистрация исходных показателей, латентность REM­фазы сна увеличилась (222,9 ± 93,4 минуты).

Прием тразодона привел к статистически значимому увеличению ОВС (435 ± 34, P < 0,01), относительной продолжительности фаз «3 + 4» (28 ± 14, P < 0,05), ИЭС (90 ± 7 %, P < 0,01), ИНС (94 ± 6 %, P < 0,01) и значимому уменьшению доли фазы 1 (3 ± 1, P < 0,001), количества пробуждений (13 ± 6, P < 0,01) и количества смен фаз (69 ± 21, P < 0,05) в первую ночь терапии (первый эффект) по сравнению с исходными значениями. На момент окончания приема тразодона (краткосрочный эффект) наблюдалась тенденция к незначительному ухудшению параметров сна по сравнению с первой ночью терапии. Значения ОВС, ИЭС и ИНС составили 428 ± 39 (P < 0,05), 89 ± 8 % (P < 0,05) и 93 ± 7 % (P < 0,05) соответственно и все еще значительно превышали исходные значения. Однако в последнюю ночь приема тразодона укорочение фазы 1 (3 ± 2 %, P < 0,001), уменьшение количества пробуждений (12 ± 13, P < 0,05), количества смен фаз сна (64 ± 46, P < 0,01) и увеличение относительной продолжительности фаз «3 + 4» (31 ± 13 %, P < 0,01) были достоверно лучше. Латентность сна сократилась с 17 до 14 мин. Доля REM­фазы сна была несколько меньше в последнюю ночь терапии (16 ± 8 %), нежели в первую (18 ± 9 %), в то время как латентность REM­фазы сна увеличилась с 200 до 230 мин.

 В заключение можно сказать, что значительное улучшение параметров сна, которое наблюдалось в первую ночь терапии тразодоном, сохранилось и после 7 дней лечения по сравнению с ночью сравнения (исходной). Улучшение параметров сна было более заметным в последнюю ночь терапии, но значимых различий между первой и последней ночами приема тразодона не наблюдалось.

Прием плацебо не привел к значимым изменениям параметров сна как в первую, так и в последнюю ночь по сравнению с исходными данными. Латентность сна увеличилась в среднем до 24 и 33 мин в первую и последнюю ночь терапии соответственно. Хотя количество смен фаз сна снизилось до 89 в первую ночь приема плацебо, в последнюю ночь оно достигло 128, что было выше исходного показателя. Единственными значимыми данными при приеме плацебо было увеличение количества смен фаз сна в последнюю ночь (128 ± 3, P < 0,01) по сравнению с первой (89 ± 36). Параметры сна при терапии тразодоном и плацебо приведены в табл. 1.

4. Обсуждение

Результаты данного исследования подтверждают сделанный ранее вывод о том, что прием тразодона в низких дозах объективно увеличивает продолжительность сна у больных, которые получают терапию антидепрессантами, с нарушениями сна [11]. Бессонница может являться побочным эффектом некоторых антидепрессантов, таких как СИОЗС, или симптомом депрессии. Ранее сообщалось о том, что шестидневная терапия флуоксетином приводит к значимому сокращению REM­фазы сна, продлению латентности сна и латентности REM­фазы сна, без значимого повышения числа пробуждений в течение ночи [15]. Hendricks et al. [16] сообщили, что применение флуоксетина привело к удлинению фазы 1, подавлению REM­фазы сна и увеличению латентности REM­фазы сна. Результаты другого исследования флуоксетина подтвердили эти выводы, а также продемонстрировали сокращение МВС [17]. Прием пароксетина в сравнении с плацебо привел к уменьшению ОВС, REM­фазы сна и ИЭС и к увеличению латентности REM­фазы сна и количества пробуждений [18].

Нарушения сна при депрессии хорошо описаны. Они включают увеличение времени, проведенного без сна в результате ночных пробуждений, уменьшение МВС и укорочение латентности REM­фазы сна. В начале данного исследования количество баллов по HDRS составило 23,4 ± 3,7, что свидетельствовало о наличии умеренной депрессии, несмотря на терапию СИОЗС в течение 9 недель (минимум 4 недели). Высокое количество баллов по HDRS у пациенток дает основания предположить, что депрессия могла быть причиной нарушений сна. Жалобы на нарушения сна, возникшие во время терапии СИОЗС, указывают на то, что проблемы со сном являются побочным эффектом приема данных препаратов. Хотя подсчитать процентное соотношение нарушений сна, которые возникли вследствие депрессии и терапии СИОЗС, невозможно, известно лишь, что обе эти составляющие влияют на сон.

Исходные данные ПСГ больных отражают суммарное влияние терапии СИОЗС и депрессии на параметры сна. Было выявлено уменьшение ОВС и ИЭС, увеличение количества пробуждений при сохранении МВС. Продолжительность REM­фазы сна сократилась (13,2 ± 4,9 %), в то время как латентность REM­фазы сна — удлинилась (222,0 ± 93,1 мин).

Mouret et al. [8] изучили полисомнографические изменения, вызванные приемом тразодона в дозе 100–600 мг/сут, у 10 пациентов с депрессией, которые не принимали другие препараты. В первую ночь после приема 100 мг тразодона наблюдалось увеличение ОВС и фазы 2, уменьшение латентности сна и количества пробуждений. После увеличения дозы в течение 4 дней до 400–600 мг на ночь в дополнение к улучшению показателей сна, зафиксированных после однодневной терапии, наблюдалось увеличение фазы 4 и латентности REM­фазы сна. Было отмечено незначительное уменьшение фазы 2 медленноволнового сна (NREM­фазы сна), но в остальном полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований. После приема 100 мг тразодона в течение одной недели все улучшения параметров сна были значимыми, что проявилось в уменьшении продолжительности фазы 1, количества пробуждений, количества смен фаз сна и увеличении МВС. Улучшения показателей сна у пациентов были более выраженными, чем те, о которых сообщили Mouret et al. после одной ночи приема препарата. Scharf и Sachais [19] представили результаты исследования шести больных с депрессией, которые принимали 150 мг тразодона в течение 2 дней, 200 мг в течение 2 дней и 250 мг в конце первой недели. У них наблюдалось сокращение латентности сна и увеличение ОВС, фазы 4 NREM­фазы сна и латентности REM­фазы сна. Описанные изменения параметров REM­фазы сна после первого дня и после 1 недели терапии отличались от тех, которые были отмечены у пациентов данного исследования (у которых первоначально отмечалось увеличение REM­фазы сна с сокращением его латентности). Латентность REM­фазы сна после недельного приема тразодона возросла по сравнению с исходными данными.

Полисомнографических исследований влияния тразодона на параметры сна у больных с депрессией, которые принимают СИОЗС, проводилось недостаточно. В данном исследовании прием тразодона по сравнению с плацебо привел к значимому улучшению параметров сна с увеличением ОВС, МВС, ИЭС, ИНС, укорочением фазы 1, уменьшением количества пробуждений и смен фаз сна после 1 недели лечения. По данным ПСГ значимых различий в эффекте тразодона в первую и последнюю ночи приема выявлено не было. Несмотря на заметное уменьшение количества баллов по HDRS, ни один из параметров сна вследствие приема плацебо значимо не улучшился. Это означает, что прием тразодона привел к нормализации сна у больных с депрессией независимо от других ее симптомов, а также то, что препарат был эффективным уже после первой ночи приема.

Оценка PSQI проводилась в начале и в конце исследования. Ни одна из пациенток не принимала тразодон до начала исследования, субъективные жалобы были достаточно четкими. В конце исследования 50 % больных не получали тразодон в течение как минимум двух недель (в связи с периодами выведения препарата и применения плацебо). Несмотря на описанную ситуацию, отмечалось значительное снижение среднего балла PSQI (с 15 до 5). Ранее сообщалось о том, что общий балл PSQI ≤ 5 позволял правильно определить 89,6 % здоровых лиц среднего возраста контрольной группы [14]. Значимой разницы в количестве баллов PSQI между двумя группами в конце исследования выявлено не было, при этом показатели в обеих группах были значительно лучше, нежели исходные. Тот факт, что показатели PSQI в группе 2 улучшились после 2 недель, в течение которых не принимался тразодон, указывает на важность частой повторной субъективной оценки сна и субъективного эффекта внимания, уделяемого проблеме сна исследовательской группой. Однако может возникнуть вопрос, не наблюдался ли избыточный эффект от начального (первые 7 дней) применения тразодона. Несмотря на то что о таком эффекте никогда не сообщалось, похожие результаты часто наблюдаются в перекрестных исследованиях, даже если они являются плацебо­контролируемыми, как в нашем случае. Тем не менее данные ПСГ ясно указывают на несовпадение субъективных и объективных результатов. В то время как прием плацебо был связан с улучшением субъективных оценок, по данным ПСГ наблюдалось ухудшение. В данной выборке объективное улучшение сна нивелировалось в течение короткого периода времени (максимум 15 дней). Эти результаты ПСГ подтверждают благоприятное влияние тразодона на пациентов с депрессией.

Ранее отмечалось, что стойкая бессонница может провоцировать рецидивы депрессии. Эти данные подчеркивают важность лечения нарушений сна у таких больных. Бессонница может быть как симптомом депрессии, так и побочным эффектом СИОЗС. Результаты исследования свидетельствуют о том, что субъективные отчеты пациентов могут не являться надежным индикатором тяжести нарушения сна, в связи с чем может возникать необходимость проведения полисомнографии.

При применении тразодона возникают менее тяжелые антихолинергические побочные эффекты по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Как седативный антидепрессант, он имеет короткий период полувыведения. Препарат эффективно вызывает и поддерживает сон в течение 5­недельных исследований, однако о результатах более длительной терапии на сегодняшний день известно немного [19].

Прием 100 мг тразодона привел к улучшению объективных показателей сна у взрослых больных с умеренной депрессией, которые принимали СИОЗС в низких или среднетерапевтических дозах, уже после первого приема препарата. Существует необходимость в проведении долгосрочных исследований по сравнению эффективности и профиля побочных эффектов тразодона и стандартных снотворных препаратов в лечении нарушений сна, связанных с приемом антидепрессантов.