Журнал «» 3 (29) 2013

Метаболический синдром (МС) можно назвать заболеванием нового мира, поскольку отмечается увеличение его распространенности среди молодого и взрослого населения индустриально развитых стран [1–3]. Распространенность МС в популяции доходит до 20 % и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов ее роста на 50 % [4, 5]. Не случайно МС признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) «неинфекционной пандемией ХХI века» в связи с его широкой распространенностью, высоким риском развития сердечно­сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью.

МС — это симптомокомплекс, который состоит из следующих компонентов: абдоминально­висцерального ожирения, артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, инсулинорезистентности (ИР) [6, 7]. Сочетание этих компонентов, даже умеренно выраженных, обусловливает значительно более высокий общий риск, чем наличие одного, даже высокого по уровню фактора. По данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) оказался в 2,9–4,2 раза выше, смертность от ИБС — в 2,6–3,0 и от других причин — в 1,9–2,1 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [8].

АГ является одним из ведущих компонентов МС, который неблагоприятно влияет на прогноз этого синдрома [9]. По мнению многих исследователей, патогенез АГ при МС связан с ИР и компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) [10]. ГИ путем активации симпатоадреналовой и ренин­ангиотензин­альдостероновой систем приводит к вазоконстрикции, что способствует становлению и прогрессированию АГ [11]. Также ГИ, способствуя нарушению жирового обмена, приводит к ожирению и гиперлипидемии с преимущественным повышением уровня триглицеридов в крови [12].

При выборе терапии АГ у больных с МС необходимо учитывать ее нейтральность по отношению к другим компонентам МС [12–14]. Одной из наиболее перспективных групп антигипертензивных средств для лечения АГ у пациентов с МС могут стать агонисты I₂­имидазолиновых рецепторов (моксонидин), которые были включены в Российские рекомендации по лечению АГ в список препаратов первой линии для лечения АГ [16]. Действие этого препарата объясняется тем, что, стимулируя I₁­имидазолиновые рецепторы, расположенные в ростро­вентролатеральной области продолговатого мозга, он подавляет активность симпатической нервной системы (СНС), которая является связывающим звеном между компонентами МС [17, 18]. В ряде исследований (CAMUS, MERSY, ALMAZ) доказана его способность повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели углеводного и липидного обмена.

Цель исследования: изучение антигипертензивной и органопротективной эффективности моксонидина и его влияние на липидный и углеводный обмен у больных АГ с МС.

Материалы и методы

В исследование были включены 46 больных мужчин с АГ I–II степени с МС. Средний возраст больных составил 41,7 ± 9,1 года. МС определяли согласно рекомендациям IDF, 2005. Исходно и на 12­й неделе терапии проводили измерения антропометрических показателей (масса тела, окружность талии). Офисное измерение АД проводилось методом Короткова. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование сердца и сосудов с оценкой структурно­функциональных показателей миокарда (EnVisorC^®, Philips, Нидерланды) и общих сонных артерий с измерением толщины комплекса интима­медиа (КИМ ОСА). Для изучения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводился тест с реактивной гиперемией. Наряду с этим проводились пероральный тест толерантности к глюкозе, определение уровня липидов и мочевой кислоты крови. Уровень инсулина определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) наборами Beckman Coulter™. Для определения инсулинорезистентности использовали индекс НОМА. При индексе НОМА > 2,77 пациентов считали инсулинорезистентными.

Больным наряду с изменением образа жизни (физическая активность, гипокалорийная диета) была назначена монотерапия моксонидином (физиотенз, Abbott Laboratories, США) в фиксированной дозе 0,4 мг/сут в течение 12 недель.

Статистическую обработку материала выполняли с использованием программы Statistica 6.0. Определяли: выборочное среднее арифметическое X; выборочное среднее квадратичное (стандартное) отклонение — SD. Результаты представлены в виде X ± SD. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты

Среди обследованных больных 17,4 % имели избыточный вес, 67,4 % — ожирение I степени, 13 % — ожирение II степени и 2,2 % — ожирение III степени. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 32,1 ± 2,7 кг/м², объем талии (ОТ) — 109,1 ± 10,1 см. АГ 1­й степени отмечалась у 82,6 % больных, АГ 2­й степени — у 17,4 %. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) выявлена у 47,8 %, диастолическая дисфунция ЛЖ (ДДЛЖ) — у 32,6 % больных. 73,9 % пациентов имели нарушенную эндотейзависимую вазодилатацию. У 47,8 % больных наблюдалась гиперурикемия.

Анализ антигипертензивной эффективности моксонидина показал, что препарат был высокоэффективным. Так, САД снизилось с 145,1 ± 8,5 мм рт.ст. до 127,9 ± 8,7 мм рт.ст.; р = 0,000, ДАД — с 92,3 ± 4,6 мм рт.ст. до 79,7 ± 4,7 мм рт.ст.; р = 0,000, АД_ср. — со 109,9 ± 4,4 мм рт.ст. до 95,8 ± 5,1 мм рт.ст.; р = 0,000. При этом степень снижения DСАД составила –11,7 ± 4,4 %, DДАД  — –13,4 ± 5,9 %, DАД_ср. — –12,7 ± 4,4 % (табл. 1). Целевые значения САД были достигнуты в 73,9 % случаев, ДАД — в 80,4 %. Достижение же целевых значений и САД  ДАД одновременно наблюдалось в 69,5 % случаев. Следует отметить, что переносимость препарата была хорошей, побочные эффекты не наблюдались.

Необходимо сказать, что на фоне 12­недельной терапии моксонидином отмечено достоверное снижение ИМТ до 30,8 ± 2,8 кг/м² (р = 0,000) и уменьшение ОТ до 105,9 ± 9,9 см (р = 0,000).

Анализ липидного спектра показал, что отмечалось достоверное снижение уровня ОХС и ТГ, но требуемые целевые значения достигнуты не были. По уровню ХС ЛПНП и ХС ЛПВП достоверных изменений не отмечалось (табл. 2). К концу терапии моксонидином уровень гликемии натощак и через 2 ч после приема глюкозы не изменился. При этом применение моксонидина приводило к достоверному снижению уровня инсулина с 9,15 ± 4,60 мкМЕ/мл до 7,4 ± 3,7 мкМЕ/мл; р = 0,017, что сопровождалось достоверным снижением индекса НОМА с 2,27 ± 1,30 до 1,78 ± 0,92 (р = 0,03). Кроме того, на фоне монотерапии моксонидином отмечалось достоверное снижение уровня мочевой кислоты (с 7,26 ± 1,19 мг/дл до 6,74 ± 0,98 мг/дл; р = 0,007).

По результатам исследования терапия моксонидином у больных АГ с МС привела к улучшению структурно­функциональных показателей сердца. Так, на фоне антигипертензивной эффективности отмечалась достоверная регрессия гипертрофии ЛЖ и улучшение диастолической функции ЛЖ (табл. 3). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) снизилась с 274,4 ± 66,9 г до 246,6 ± 60,9 г; р < 0,0001, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) — с 129,8 ± 26,8  г/м² до 118,6 ± 22,9 г/м²; р < 0,0001. Отмечалось улучшение диастолической функции ЛЖ, что выражалось в увеличении соотношения пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка (Е/А) с 1,10 ± 0,28 до 1,2 ± 0,4 усл. ед., р = 0,036, и уменьшении времени изоволюмического расслабления левого желудочка (IVRT) с 0,94 ± 0,25 с до 0,85 ± 0,15 с; р = 0,016.

Терапия моксонидином сопровождалась улучшением ЭЗВД. При этом наблюдался достоверный прирост диаметра плечевой артерии: с 8,3 ± 3,5 % до 11,1 ± 3,9 %; р = 0,0003. Также отмечалось достоверное уменьшение толщины КИМ ОСА (с 0,79 ± 0,25 мм до 0,72 ± 0,26 мм; р = 0,001) на фоне 12­недельной монотерапии моксонидином.

Обсуждение

Проблема рациональной терапии АГ при МС остается актуальной. В последнее время большое значение придается влиянию антигипертензивных препаратов на состояние углеводного и липидного обмена у пациентов с МС.

Одними из препаратов, позитивно влияющих на метаболический профиль пациентов с МС, являются агонисты имидазолиновых рецепторов, а именно моксонидин. Результаты нашего исследования показали хороший антигипертензивный эффект моксонидина. Целевых значений АД достигли 69,5 % больных. Это согласуется с результатами исследования MERSY [20], в котором продемонстрирован хороший гипотензивный эффект комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС. Почти половина пациентов достигли целевого уровня АД после добавления к терапии моксонидина. В группе женщин в постменопаузе целевой уровень АД был достигнут в 41 % случаев, тогда как у пациенток с МС и сохранной менструальной функцией эта цифра была существенно выше — 73 %. В исследовании TOPIC также показана высокая клиническая эффективность моксонидина, который вызывал выраженное снижение АД более чем у половины пациентов при назначении в качестве монотерапии [19].

На фоне терапии моксонидином, низкокалорийной диеты и физических упражнений выявлено достоверное улучшение показателей липидного обмена — снижение уровня общего холестерина с 224,50 ± 43,03 мг/дл до 211,0 ± 40,0 мг/дл; р = 0,004, ТГ — с 225,9 ± 110,9 мг/дл до 178,7 ± 110,8 мг/дл; р = 0,00001. ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, уровень глюкозы существенно не изменились. Данные о влиянии моксонидина на метаболический статус были продемонстрированы в ряде исследований. Так, в исследовании MERSY [20] терапия моксонидином сопровождалась улучшением показателей липидного обмена — снижением уровня общего ХС на 8 %, ХС ЛПНП на 9 % и ТГ на 24 %, что также может свидетельствовать в пользу повышения чувствительности к инсулину. Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют, что через воздействие на имидазолиновые I₁­рецепторы в печени моксонидин тормозит синтез и секрецию триглицеридов печенью — более чем на 75 % от исходного [21].

Показательно, что на фоне лечения моксонидином отмечено также уменьшение массы тела в среднем на 2 кг, ОТ — на 3 см. Полученные результаты сопоставимы с результатами проведенных многоцентровых исследований и данными литературы. Так, по данным исследования CAMUS, помимо гипотензивного эффекта, моксонидин достоверно уменьшал массу тела пациентов. В зависимости от исходного индекса массы тела максимальное уменьшение отмечено в группе больных с ожирением III степени и составило в среднем 4 кг [22]. Кроме того, в исследовании MERSY (24 недели) на фоне лечения моксонидином отмечено уменьшение массы тела в среднем на 3,6 кг, ОТ на 3,4 см [20]. Это объясняется тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных (тип IIВ) волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы [23]. Все это повышает чувствительность к инсулину и улучшает липидный профиль.

На фоне применения моксонидина отмечено достоверное снижение уровня инсулина и индекса НОМА. Эти результаты подтверждают данные Sanjuliani и соавт. [24], а также исследования ALMAZ [25], свидетельствующие об уменьшении инсулинорезистентности на фоне лечения моксонидином. В российском проспективном исследовании ALMAZ сравнивалось влияние моксонидина и метформина на уровень гликемии у пациентов с умеренной артериальной гипертензией, избыточной массой тела и нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом, не требующим медикаментозной коррекции [25]. На фоне лечения моксонидином у больных с метаболическим синдромом отмечено повышение чувствительности к инсулину при проведении стандартного перорального теста толерантности к глюкозе, что проявлялось снижением уровня инсулина плазмы. Этот эффект был наиболее выраженным у пациентов с исходно повышенной активностью симпатической нервной системы.

В нашем исследовании на фоне терапии моксонидином наблюдалась нормализация ЭЗВД, по данным пробы с реактивной гиперемией. Восстановление адекватного дилатационного ответа сосудов в пробе с реактивной гиперемией — необходимое звено в цепи эффективного терапевтического воздействия, направленного на снижение сердечно­сосудистого риска. В исследовании Т.Ю. Демидовой также было отмечено возрастание ЭЗВД с 4,86 ± 5,08 % до 8,72 ± 3,72 % (р < 0,001) через 16 недель терапии моксонидином. ЭЗВД нормализовалась, по данным пробы с реактивной гиперемией, у 30,76 %, улучшение отмечено у 34,61 % пациентов [26].

На фоне терапии моксонидином отмечена достоверная регрессия ГЛЖ и улучшение его диастолической функции. Сходное благоприятное влияние моксонидина на показатели центральной гемодинамики также отмечено в ряде исследований [27, 28]. Так, в исследовании, проведенном Е.Н. Амосовой, терапия моксонидином способствовала оптимизации показателей диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ [28].

Выводы

1. 12­недельная монотерапия моксонидином оказывает хороший антигипертензивный эффект.

2. Применение моксонидина у больных АГ с МС способствует снижению веса и уменьшению ОТ.

3. Терапия моксонидином на фоне изменения образа жизни улучшает липидный профиль, уменьшает выраженность гиперинсулинемии и инсулинорезистентности и снижает гиперурикемию.

4. Применение моксонидина приводит к регрессии ГЛЖ и улучшению диастолической функции ЛЖ.