Международный неврологический журнал 4 (58) 2013

Эффекты Церебролизина при ишемическом инсульте

Все клинические исследования эффективности Церебролизина при лечении ишемического инсульта, цитируемые в обзоре N. Bornstein и W.S. Poon (Drugs of Today. 2012, 48 (Suppl. A): 43-61), были выполнены как проспективные рандомизированные двойные слепые контролируемые. Во всех исследованиях ишемического инсульта, кроме одного [31], Церебролизин назначали в дополнение к антиагрегантам и реологически активным средствам, таким как аспирин и пентоксифиллин. Дозы, используемые в этих исследованиях, варьировали от 10 до 50 мл и назначались в течение 10 или 30 дней. В качестве плацебо использовался физиологический раствор. В одном исследовании [31] пациенты контрольной группы получали только стандартную терапию. Длительность исследования составила 28 [31, 39], 30 [30, 32] и 90 дней [33–36], в двух исследованиях клиническое обследование выполняли на 21-й день и после периода наблюдения на 90-й день [37, 38]. Одно исследование [32] носило дозопоисковый характер.

В большинстве из этих исследований пациенты находились в возрасте 40–85 лет, переносили первый ишемический инсульт с клиническими симптомами окклюзии средней мозговой артерии, имели легкие/умеренно тяжелые неврологические симптомы и были госпитализированы в течение 3 [34], 12 [32, 33, 35, 36, 39], 24 [30, 38] или 48 [31, 37] часов.

В двойном слепом плацебо-контролируемом много­центровом исследовании Ladumer и соавт. [38] 146 пациентов в возрасте 45–85 лет с первым острым ишемическим инсультом и клиническими симптомами инсульта средней мозговой артерии (окклюзия не была подтверждена), а также умеренными неврологическими симптомами в соответствии с Канадской неврологической шкалой (CNS) и шкалой комы Глазго (GCS) были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 78) или плацебо (n = 68) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал пентоксифиллин 300 мг/день в/в и аспирин 250 мг/день перорально в течение 21 дня, после чего лечение было продолжено пентокcифиллином 2 х 400 мг/день перорально и аспирином 250 мг/день перорально до конца исследования (90-й день). Лечение было инициировано в течение 24 ч после появления первых симптомов (в среднем в течение 12,3 ± 6,5 ч для Церебролизина и 13,5 ± 9,6 ч для плацебо). Период активной терапии заканчивался на 21-й день, после чего следовал период наблюдения до 90-го дня.

Исходная демографическая характеристика была одинаковой между обеими группами в исходных условиях. Для Церебролизина было характерно более быстрое начало действия, что проявлялось более быстрым улучшением двигательных функций по данным Канадской неврологической шкалы (рис. 1). Наиболее выраженные различия в лечебном эффекте по сравнению с плацебо-группой наблюдались в первые недели лечения. Достоверные улучшения по сравнению с исходным уровнем были сообщены во время фазы активной терапии, и тенденция (p < 0,10) продолжала сохраняться даже по окончании периода наблюдения на 90-й день.

Аналогичный паттерн ускоренного восстановления в группе Церебролизина был отмечен и по шкале общего клинического впечатления, хотя достоверное улучшение со временем наблюдалось только в том случае, когда лечение начинали в течение 6 ч после развития инсульта. Что касается повседневной активности, то ее улучшение с течением времени (p < 0,001), оцененное с помощью индекса Бартел (BI), наблюдалось только в том случае, если инсульт развивался в правом полушарии (рис. 2, 3). Это может быть объяснено отсутствием афазии у пациентов с правосторонним инсультом и тем фактом, что большинство пациентов были правшами, что усиливало повседневную активность.

Аналогичные результаты наблюдались и по краткой шкале оценки психического статуса, которая характеризует когнитивные функции.

В целом исходные значения по шкале комы Глазго, Канадской неврологической шкале и индексу Бартел указывали на очень легкие нарушения у пациентов в настоящем исследовании. Это значительно уменьшает вероятность обнаружить более отчетливый лечебный эффект в данной популяции пациентов. Не было отмечено каких-либо эффектов по шкале депрессии Гамильтона и шкале самооценки. Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что клинический исход, оцененный по Канадской неврологической шкале, индексу Бартел и шкале общего клинического впечатления, был лучшим в группе Церебролизина. Для Церебролизина было характерно быстрое начало действия в острой фазе, наибольшие улучшения были отмечены в первые дни после развития инсульта, и применение данного препарата приводило к ускорению времени восстановления пациентов. Наиболее выраженными эффекты были в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 6 ч после развития инсульта.

Исследование, выполненное Haffner и соавт. [33, 40], носило двойной слепой плацебо-контролируемый характер и включало 48 пациентов, страдающих от первого острого ишемического инсульта с клиническими симптомами инсульта средней мозговой артерии и легкими или умеренными неврологическими симптомами в соответствии с градуированной неврологической шкалой (GNS) и шкалой оценки инсульта. Пациенты в возрасте 45–75 лет были рандомизированы к приему Церебролизина 20 мл/день в/в (n = 24) или плацебо (n = 24) в течение 20 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 300 мг/день перорально. Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов инсульта (в среднем 8,2 ± 3,9 ч для Церебролизина и 7,7 ± 4,1 ч для плацебо). Период активной терапии заканчивался на 20-й день, после чего за пациентами продолжали наблюдать до 90-го дня.

Неврологическая оценка, выполненная на 20-й день, выявила тенденцию к более благоприятным исходам в группе Церебролизина (рис. 4).

По шкале оценки инсульта Церебролизин превосходил плацебо как в общей популяции пациентов, так и среди тех, которые имели левосторонний инсульт. При лечении Церебролизином выраженность двигательного дефицита достоверно уменьшалась на 10-й и 20-й день, о чем свидетельствовали изменения по шкале физиологической оценки гемиплегии, и тенденция все еще продолжала сохраняться по окончании периода наблюдения (на 90-й день). Несмотря на то, что группы пациентов были малыми, в исследовании было обнаружено улучшение клинического исхода и отчетливый положительный эффект Церебролизина в отношении восстановления двигательных функций (шкала физиологической оценки гемиплегии).

В исследовании D.F. Muresanu (1999) 60 пациентов в возрасте 40–75 лет с инсультом в бассейне средней мозговой артерии без тяжелых нарушений сознания были рандомизированы к приему Церебролизина 30 мл/день в/в в течение 30 дней в дополнение к стандартной терапии (n = 30) или только к приему стандартной терапии (n = 30). Лечение начинали в течение 24 ч после развития инсульта. В конечной точке исследования — на 30-й день — у пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалось улучшение по шкале общего клинического впечатления. Мышечная сила увеличивалась до более высокого уровня, чем во второй группе, с достоверным улучшением в рубриках «сгибание предплечья к плечу» и «соединение большого и указательного пальцев». Более того, Церебролизин уменьшал выраженность нарушений вибрационной чувствительности, стереогнозиса и дермолексии. Анализ компьютерной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) выявил достоверное снижение отношения мощности и, следовательно, усиление ритма ЭЭГ в группе Церебролизина начиная с 7-го дня исследования и далее. На 30-й день уровень бодрствования был немного выше в группе применения Церебролизина по сравнению со второй группой. Достоверно лучшие результаты по краткой шкале оценки психического статуса наблюдались в группе Церебролизина для подрубрик «восприятие», «память» и «концентрация внимания и счет». В дополнение к этому в группе Церебролизина были отмечены более высокие баллы когнитивных функций в тесте на афазию ван Аллена, как в экспрессивную, так и в рецептивную стадии. Таким образом, Церебролизин улучшал двигательные функции, общий клинический статус, когнитивные функции и электрофизиологические параметры.

Исследование, выполненное Herrschaft (1998), включало 69 пациентов в возрасте 40–85 лет с первым острым ишемическим инсультом с клиническими симптомами супратенториального инфаркта или инфарктов в терминальных сосудах или пограничной зоне, который характеризовался умеренно тяжелыми неврологическими симптомами в соответствии с Канадской неврологической шкалой. Все пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 35) или плацебо (n = 34) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал пентоксифиллин 300 мг/день в/в в течение первых 10 дней, пентоксифиллин 600 мг два раза в день перорально и аспирин 500 мг два раза в день перорально до 90-го дня. Лечение инициировали в течение 48 ч после появления первых симптомов инсульта (в среднем 10,8 ± 10,4 ч для Церебролизина и 11,3 ± 10,5 ч для плацебо). Период активной терапии длился 21 день, затем за пациентами продолжили наблюдение до 90-го дня. При оценке эффективности лечения на 21-й день было выявлено улучшение двигательных функций по градуированной неврологической шкале: количество изменений в группе Церебролизина составило 54,1 %, в плацебо-группе — 46,4 %. Однако различия не были статистически достоверными. Оценка эффективности лечения на 90-й день выявила дальнейшее улучшение двигательных функций по градуированной неврологической шкале. Отчетливая тенденция к достоверным улучшениям на фоне лечения Церебролизином наблюдалась среди пациентов с левосторонним инсультом и более высоким уровнем тяжести в исходных условиях.

Z. Hong и соавт. (2005) провели исследование с участием 287 пациентов в возрасте 45–75 лет с острым ишемическим инсультом в бассейне каротидной артерии и умеренными/умеренно тяжелыми неврологическими симптомами по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Все пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в в течение 10 дней (n = 147) или только стандартной терапии (n = 140). Лечение инициировали в течение 48 ч после развития инсульта. Период активной терапии (конечная точка исследования) заканчивался на 28-й день.

Исходная демографическая и клиническая характеристика была сравнимой между обеими группами. В целом тенденции к снижению значений по шкале инсульта Национального института здоровья наблюдали в обеих терапевтических группах к 28-му дню исследования относительно исходного уровня, с достоверным преимуществом в пользу Церебролизина во всех контрольных точках (рис. 5). В конце исследования у пациентов из группы Церебролизина наблюдались достоверно лучшие результаты в отношении повседневной активности (шкала общего жизненного статуса) по сравнению с пациентами из второй группы.

Влияние Церебролизина на объем инфаркта по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) исследовали V.I. Skvortsova и соавт. (2004) в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 пациентов в возрасте 40–85 лет. Все пациенты перенесли первый острый ишемический инсульт с клиническими симптомами окклюзии средней мозговой артерии. Их рандомизировали к приему Церебролизина 10 мл/день в/в (n = 20), или 50 мл/день в/в (n = 20), или плацебо (n = 20) в течение 10 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 100 мг/день перорально в течение 10 дней. Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов инсульта. Первичной конечной точкой исследования был процент изменения объема инфаркта по данным МРТ с 3-го по 30-й день.

Исходная демографическая и клиническая характеристика была сравнима между обеими терапевтическими группами. Было выяснено, что доза Церебролизина 50 мл была наиболее эффективной и снижала объем инфаркта на 37 % по сравнению с 27 % в плацебо-группе и 26 % в группе с дозой Церебролизина 10 мл (рис. 6).

Аналогичные результаты были получены и в отношении неврологического исхода (шкала инсульта Национального института здоровья) и повседневной активности (индекс Бартел): наиболее высокий процент изменений от исходного уровня к 30-му дню наблюдался в группе пациентов, получавших 50 мл Церебролизина. Более того, 12 % пациентов в группе получавших 50 мл Церебролизина и 11 % пациентов — 10 мл Церебролизина достигали значения по шкале Ранкина, равного 0, что указывает на отсутствие резидуального дефицита, в то время как ни у одного пациента из плацебо-группы не было отмечено улучшения до этого уровня. И хотя ни одно из этих улучшений или значений показателей общего исхода не достигало статистической значимости, подобные данные указывают на дозозависимый характер действия Церебролизина, поскольку доза Церебролизина 50 мл описательно превосходила во всех отношениях плацебо, хотя такое превосходство не было отмечено для дозы Церебролизина 10 мл. Динамика лечебного эффекта с течением времени также свидетельствует о том, что доза Церебролизина 50 мл приводит к более быстрому восстановлению неврологических функций и повседневной активности.

W. Lang (2009) исследовал эффективность Церебролизина в комбинации с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA) у 119 пациентов в возрасте 18–80 лет с ишемическим полушарным инсультом и легкими/умеренно тяжелыми симптомами. Rt-PA назначался в период первых 3 ч после появления симптомов. Лечение Церебролизином 30 мл/день в/в (n = 60) или плацебо (n = 59), длившееся 10 дней, начинали в течение 1 ч после тромболитической терапии. Антиагреганты и реологически активные средства были запрещены в течение 24 ч после развития инсульта. Первичной конечной точкой исследования служило значение по модифицированной шкале Ранкина к 90-му дню: количество пациентов без симптомов увеличивалось более быстро в группе Церебролизина и было наиболее выраженным на 5-й и 10-й день. Эти результаты были подтверждены при оценке доли пациентов, ответивших на лечение (респондеров) (рис. 7).

Более быстрое улучшение с течением времени в группе Церебролизина было отмечено также по шкале инсульта Национального института здоровья (рис. 8).

Среднее значение индекса Бартел составляло около 76 в обеих терапевтических группах к 90-му дню. В группе Церебролизина по этой шкале было больше респондеров (пациенты со значением ≥ 95 баллов из 100 возможных) на 5-й и 10-й день исследования. Результаты по шкале исходов Глазго были одинаковыми в обеих группах.

В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CASTA [35, 36] было включено 1067 пациентов в возрасте 18–85 лет с клиническим диагнозом острого полушарного ишемического инсульта. Локальный неврологический дефицит и исходное значение по шкале инсульта Национального института здоровья составляли 6–22 балла. Пациенты были рандомизированы к лечению Церебролизином 30 мл/день в/в (n = 527) или плацебо (n = 540) в течение 10 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 100 мг/день перорально до конца исследования (90-й день). Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов (в среднем 7,7 ± 6,0 ч для Церебролизина и 7,6 ± 3,7 ч для плацебо). В качестве первичной конечной точки исследования выступала комбинированная оценка изменений значений индекса Бартел, модифицированной шкалы Ранкина и шкалы инсульта Национального института здоровья к 90-му дню исследования.

В ходе предварительного анализа было показано, что обе группы пациентов не различались по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Неожиданностью стал тот факт, что обе группы пациентов характеризовались большим числом случаев инсульта легкой и умеренной тяжести с медианой по шкале инсульта Национального института здоровья на уровне 9 баллов. Соответственно, к 90-му дню исследования для первичной конечной точки был получен «эффект насыщения», и исход исследования был нейтральным. При этом подгрупповой анализ, стратифицированный по значениям шкалы инсульта Национального института здоровья в исходных условиях, выявил некоторое превосходство Церебролизина над плацебо в подгруппе пациентов с исходным баллом по этой шкале > 12 (отношение шансов (ОШ) = 1,2724; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,9719–1,6657), даже несмотря на малое количество участников (Церебролизин: n = 126; плацебо: n = 126) (рис. 9).

Еще одной неожиданностью стал тот факт, что время от начала развития инсульта до госпитализации было очень коротким — в среднем 5,6 ч в каждой из групп. Все вместе — много случаев с легким инсультом, очень быстрая госпитализация и оптимальная тактика ведения инсульта в лечебном учреждении — привели к нейтральным результатам исследования CASTA. Необходимо отметить, что, несмотря на подобные результаты, Церебролизин также показан для лечения легких инсультов, особенно с учетом хорошего клинического опыта применения данного лекарственного средства у таких пациентов. Более того, благодаря способности Церебролизина ускорять выздоровление после развития инсульта его с успехом применяют даже в случаях поздней госпитализации.

Таким образом, результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют об эффективности адъювантной терапии Церебролизином у пациентов с ишемическим инсультом в случаях как ранней, так и поздней госпитализации. Церебролизин ускоряет восстановление общих, неврологических и двигательных функций, когнитивных функций и повседневной активности, для него характерно быстрое начало действия и длительное поддержание лечебного эффекта в течение последующих недель. Эти данные свидетельствуют о том, что длительное или периодическое назначение Церебролизина после инсульта может приводить к более быстрому выздоровлению пациентов. Во всех вышеперечисленных исследованиях лечение Церебролизином было безопасным и хорошо переносилось, даже если данный препарат назначался в виде дополнительной терапии к rt-PA.

Применение Церебролизина у пациентов с геморрагическим инсультом

Три пилотных клинических испытания [41–43] были выполнены с целью исследовать эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с геморрагическим инсультом (Shi Y. (1990), Maksimova M. (2009) и Bajenaru O. (2010)). Пациенты в возрасте 35–85 лет получали Церебролизин в течение 6–12 ч [42], 48 ч [43] или 1–3 дней [41] после развития инсульта.

Исследование Y. Shi и соавт. [41] было нацелено на оценку эффективности и безопасности Церебролизина у пациентов с острой церебральной геморрагией, подтвержденной компьютерной томографией (КТ). Пациентов рандомизировали к приему Церебролизина 30 мл/день в/в (n = 41) или плацебо (n = 41) в течение 10–15 дней. Дополнительно пациенты получали дегидратационную и гомеостатическую терапию. Введение Церебролизина и плацебо начинали в течение 1–3 дней после развития инсульта. Клиническое обследование было выполнено до и после лечения. Эффективность лечения в отношении функционального дефицита оценивали по единому национальному стандарту, при этом было обнаружено достоверное превосходство Церебролизина над плацебо. У пациентов, получавших Церебролизин, также было зафиксировано большее увеличение повседневной активности: частота респондеров составила 68,3 % в группе Церебролизина и 51,2 % в плацебо-группе.

В исследовании O. Bajenaru [42] пациенты 40–85 лет с первым геморрагическим инсультом в области базальных ганглиев были рандомизированы к лечению Церебролизином 50 мл/сут в/в (n = 51) или плацебо (n = 49) в течение 10 дней. Лечение инициировали в течение 6 и 24 ч после появления первых симптомов, первичную конечную точку регистрировали на 21-й день. Результаты показали, что у пациентов из группы Церебролизина наблюдалось более быстрое улучшение по унифицированной неврологической шкале инсульта и набору нейропсихологических тестов (краткий синдромальный тест) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Лечение Церебролизином приводило также к более выраженному уменьшению объема кровоизлияния по данным стандартного КТ сканирования на 21-й день по сравнению с плацебо (рис. 10), что могло вносить вклад в более быстрое восстановление пациентов с геморрагическим инсультом.

Maksimova и соавт. [43] сообщают, что введение Церебролизина 30 мл в/в в течение 14 дней помогало эффективно бороться с супратенториальными интракраниальными кровоизлияниями. Результаты исследования свидетельствуют о более высокой эффективности и хорошей переносимости Церебролизина со статистически достоверными лечебными различиями по сравнению с плацебо в отношении общего балла по шкале инсульта Национального института здоровья, индекса Бартел и модифицированной шкалы Ранкина. В дополнение к этому у пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалась тенденция к снижению объема внутричерепного кровоизлияния (13–15 см³ в группе Церебролизина по сравнению с 18–25 см³ в плацебо-группе по данным МРТ в T1-, T2- и FLAIR-режимах).

Для получения статистически достоверных доказательств эффективности Церебролизина при геморрагическом инсульте необходимо провести исследования с большим размером групп.

Церебролизин в лечении травматического повреждения головного мозга

Идеальный терапевтический подход при лечении травматического повреждения головного мозга должен сводиться к ограничению первичного повреждения и ранней идентификации возможных вторичных повреждений, поэтому неотъемлемой частью этой стратегии является нейропротекция, которая присуща Церебролизину.

Эффективность Церебролизина при травматическом поражении головного мозга изучалась в ряде пилотных исследований [46, 51–56]. Все они были выполнены как проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые, за исключением открытых исследований, выполненных Alvarez и соавт. [54, 55] и Wong и соавт. [56]. Во всех случаях, за исключением работ He и соавт. [53] и Wong и соавт. [56], Церебролизин назначали в качестве дополнительной терапии к стандартной схеме лечения.

В исследовании Zhou и Yang [51] пациенты мужского и женского пола (n = 60) с острым травматическим повреждением головного мозга были рандомизированы к приему 20–30 мл Церебролизина в/в (n = 30) или плацебо (n = 30) в течение 10–15 дней. Каждый пациент помимо этого получал 20% маннитол 250 мл 2–4 раза в день и дексаметазон 10–20 мл/день в течение того же периода времени. Лечение инициировали в течение 24 ч после повреждения. После проведения лекарственной терапии у пациентов из группы Церебролизина наблюдалось достоверное улучшение по шкале комы Глазго по сравнению с пациентами из плацебо-группы. Аналогичные результаты были получены и в отношении вызванных потенциалов головного мозга, которые были наиболее выражены при легких повреждениях.

В дополнение к шкале комы Глазго Fei и соавт. [52] исследовали влияние Церебролизина на уровень свободных радикалов в плазме пациентов с травматическим повреждением головного мозга. Пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 10 мл/день в/в и традиционной терапии (n = 20) или только традиционной терапии (n = 20) в течение 7 дней. Традиционное лечение включало прием дегидратирующих, психоактивных и общих нейротропных средств. Лечение инициировали в течение 24 ч после повреждения. Период активной терапии заканчивался спустя 7 дней. Затем за пациентами наблюдали 6–9 месяцев.

По окончании курса лечения (7-й день) у большинства пациентов, получавших Церебролизин, было отмечено достоверное улучшение по шкале комы Глазго по сравнению со второй группой. Аналогичная картина наблюдалась и при повторном проведении анализа спустя 6–9 месяцев. Снижение уровня свободных радикалов к 7-му дню наблюдалось в обеих группах, но было наиболее выраженным в группе Церебролизина (p < 0,05). Активность супероксиддисмутазы — еще одного индикатора уровня свободных радикалов — была достоверно снижена в обеих группах в те же самые сроки.

He и соавт. [53] сообщили о результатах исследования пациентов (n = 63), получавших лечение Церебролизином 10–30 мл/день в/в (n = 48) или традиционную терапию (n = 34) в течение 4 недель. Традиционные средства включали эмбол, цитидиндифосфат-холин и энергизирующие смеси. Лечение начинали в течение 2–8 ч после повреждения. Период активной терапии заканчивался на 28-й день. Показателями эффективности лечения служили симптоматические изменения нервных нарушений и афазии.

Результаты исследования продемонстрировали более выраженное клиническое улучшение в группе Церебролизина по сравнению со второй группой, с достоверным влиянием на восстановление сознания, паралич, афазию и другие нарушения мозговых функций. Спустя 4 недели лечения у достоверно большего числа пациентов было отмечено улучшение в группе Церебролизина (93,7 %) по сравнению со второй группой (80,0 %) (рис. 11).

В исследовании, выполненном Konig и соавт. [46], пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 22) или плацебо (n = 22) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал 15% маннитол 500 мл/день и дексаметазон (стартовая доза 100 мг/день, с последующим снижением до 40 и 0 мг/день по ходу исследования). Лечение инициировали в течение 6 ч после повреждения. Показатели эффективности оценивали в течение 9 недель после повреждения. В соответствии со шкалой комы Глазго и шкалой общего клинического впечатления восстановление пациентов было более выраженным и более быстрым при лечении Церебролизином по сравнению с плацебо (p = 0,059) (рис. 12).

У пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с плацебо-группой; наиболее выраженные изменения отмечены в течение первых двух недель после повреждения (рис. 13).

Положительное влияние Церебролизина на функциональное восстановление при назначении этого препарата в острой фазе после умеренного или тяжелого травматического повреждения головы было сообщено в исследовании, выполненном Wong и соавт. [56]. Пациенты получали Церебролизин 50 мл/день в/в (n = 21) в течение 20 дней. Лечение инициировали в течение 48 ч после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 6 месяцев. Полученные данные сравнивали с исторической когортой пациентов из больничной базы данных. Несмотря на то, что эта когорта представляла собой более молодую популяцию пациентов (35 лет против 64 лет в группе Церебролизина), у 42 % пациентов наблюдался хороший функциональный исход (значение по шкале комы Глазго 3–5 баллов) в обеих группах при проведении оценки спустя 6 месяцев после травмы.

В поисковом исследовании Alvarez и соавт. [54] изучали влияние Церебролизина на ЭЭГ-активность, когнитивные функции и клинический исход при под­остром травматическом повреждении головного мозга. Пациенты (n = 20) получали стабильную пероральную дозу цитиколина 500–1000 мг/день и перорально пирацетам 2,4–4,8 г/день, а также проходили длительную стандартизированную программу нейрореабилитации. Церебролизин (30 мл/день в/в) вводили в течение 4 недель, лечение начинали в течение 23–1107 дней после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 32 дня. Средняя исходная  оценка по шкале комы Глазго составила 6,1 балла. Показателями эффективности лечения выступали изменения по крат­кому синдромальному тесту, шкале комы Глазго и ЭЭГ. Их оценивали в исходных условиях, после лечения Церебролизином и спустя в среднем 3 месяца после лечения.

Введение Церебролизина приводило к достоверному снижению отношения мощности ЭЭГ ((6 + 0) / (a + b)). Активирующий эффект не зависел от длительности и тяжести болезни и снова возвращался к исходному уровню спустя 3 месяца. Достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем наблюдалось также в отношении клинического исхода (шкала комы Глазго) и когнитивных функций (краткий синдромальный тест), причем эффект был специфически направлен на скорость исполнительных функций и скорость обработки информации — наиболее поражаемые функции у пациентов с травматическим повреждением головного мозга. В ходе исследования была отмечена достоверная корреляция между когнитивными функциями (краткий синдромальный тест) и ЭЭГ (величина отношения мощности), причем оба параметра улучшались при введении Церебролизина.

Изменения количественной ЭЭГ, отношения мощности и их корреляция с тяжестью травматического повреждения головного мозга были оценены в следующей работе Alvarez и соавт. [55]. В ходе исследования 39 пациентов получали стабильную пероральную дозу цитиколина 500 мг/день, пирацетам 2,4–3,2 г/день и проходили длительную стандартизированную программу нейрореабилитации. Церебролизин (30 мл/день в/в) вводили в течение 4 недель, лечение начинали в среднем спустя 21 месяц после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 30 дней. Среднее значение по шкале комы Глазго в исходных условиях составило 5,4 балла. Когнитивные функции были оценены по краткому синдромальному тесту. Количественную ЭЭГ оценивали в подгруппе пациентов (n = 20; исходное значение по шкале комы Глазго 5,3 балла) в среднем за 2 месяца до включения в исследование, в момент включения в исследование (исходный уровень), сразу после окончания лечения Церебролизином и спустя 3 месяца. Данные количественной ЭЭГ на фоне лечения Церебролизином сравнили с данными 1-летнего наблюдения за контрольной группой (n = 20), получавшей цитиколин или пирацетам, но не Церебролизин (исходное значение по шкале комы Глазго 5,5 балла).

Анализ количественной ЭЭГ выявил достоверные длительные улучшения частоты и достоверное снижение отношения мощности у пациентов с умеренным и тяжелым травматическим повреждением головного мозга во время восстановительного периода, причем в наибольшей степени они были выражены спустя 2 года после повреждения (рис. 14). У пациентов, получавших Церебролизин, улучшение биоэлектрической активности головного мозга наблюдалось уже спустя 1 месяц лечения и не зависело от тяжести и длительности болезни.

Очень важно, что эти активирующие эффекты коррелировали с улучшением когнитивных функций при выполнении задач на внимание и память, что указывает на существование более длительного временного окна для осуществления успешного терапевтического вмешательства при травматическом повреждении головного мозга, нежели общепринятые 6–12 месяцев.

Таким образом, вышеприведенные исследования свидетельствуют об эффективности адъювантной терапии Церебролизином в острую и последующую фазы травматического повреждения головного мозга. У пациентов, получавших Церебролизин, наблюдался достоверный положительный эффект в отношении восстановления сознания, уменьшения выраженности паралича и афазии и коррекции других мозговых нарушений [53]. Церебролизин оказывал активирующее влияние на мозг и улучшал когнитивные функции, независимо от тяжести повреждения и временного окна между повреждением и лечением [54, 55]. Церебролизин достоверно улучшает клинический исход [54, 56], с более быстрым и более выраженным эффектом по сравнению с плацебо-группой [46, 51, 52]. Эти данные свидетельствуют о том, что Церебролизин приводит к более быстрому восстановлению после травматического повреждения головного мозга, что позволяет раньше начинать реабилитацию и таким образом уменьшать количество дней госпитализации.

Безусловно, в дальнейшем необходимо проводить дополнительные клинические исследования с вовлечением большего количества пациентов, однако уже сегодня можно сделать вывод о том, что Церебролизин, действующий подобно нейротрофическим факторам, безопасен и потенциально эффективен при остром ишемическом и геморрагическом инсульте и травматическом повреждении головного мозга.