Международный неврологический журнал 4 (58) 2013

Невропатичний біль, що виникає в результаті пошкодження або дисфункції структур периферичної або центральної нервової системи, на відміну від ноцицептивного (фізіологічного) болю при пошкодженнях тканин організму не має захисного характеру, а є хронічним дезадаптуючим станом із супутніми сенсорними, вегетативними і трофічними розладами. Дотепер вважали, що основну частину больових синдромів становить ноцицептивний біль і лише приблизно 1–1,5 % популяції страждає від хронічного невропатичного болю будь-якої етіології [1, 6]. Однак останні дослідження, проведені в цій галузі, змушують змінити ці уявлення. Масштабне епідеміологічне дослідження, проведене в Європі у 2005 р., показало, що поширеність невропатичного болю в різних країнах коливається в діапазоні 6–7,7 %. Так, у Франції вона становила 6,4 %, у Німеччині — 6 %, у Великобританії — 7,5 % і в Іспанії — 7,7 % [4].

У популяції невропатичний біль зустрічається в 1–1,5 % випадків та об’єднує цілу групу хронічних больових синдромів. Найчастіше болі виникають при діабетичній та алкогольній невропатіях — у 25–45 % випадків [7, 8]. Типовими прикладами невропатичного болю є невралгія трійчастого нерва, фантомні болі, ­постінсультний центральний біль, синдром діабетичної стопи тощо (табл. 1).

Клінічні особливості і диференціальна діагностика невропатичного болю

Невропатичний біль має низку особливостей, що відрізняє його від ноцицептивного болю як клінічно, так і патофізіологічно [4, 9]:

1. Невропатичний біль є варіантом дизестезії і проявляється у вигляді печіння, прострілу, нерідко має тупий, ниючий, пульсуючий або тиснучий характер.

2. Порушення чутливості у вигляді часткової гіпе-стезії і/або гіперпатії (поєднання гіперестезії, гіпералгезії й алодинії).

3. Вегетативні розлади (зниження кровотоку, гіпер- та гіпогідроз у ділянці болю).

4. Біль часто підсилює або сам викликає емоційно-стресові порушення.

5. Порушений сон (прокидання від відчуття сильного болю при нормальному засинанні).

6. Біль підсилюється вночі і послаблюється під час рухів.

7. Неврогенний біль часто нечутливий до морфіну та інших опіатів у звичайних анальгетичних дозах.

Невропатичний біль представлений двома основними компонентами:

— спонтанним (стимулнезалежним) болем постійного чи пароксизмального характеру;

— викликаною (стимулзалежною) гіпералгезією.

Діагностика невропатичного болю часто є для лікарів складним завданням. З метою верифікації невропатичного болю проводиться оцінка чутливості (вібраційної, тактильної, температурної). При цьому інструментальні методи дослідження болю (електронейроміографія, реєстрація викликаних потенціалів, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія, мікронейрографія, дослідження ноцицептивних рефлексів і біопсія) не виявляють суворо специфічних змін, але можуть бути інформативними у вивченні механізмів болю і впливу лікарських препаратів.

Цей тип больового синдрому буває тяжко лікувати, і не завжди вдається повністю усунути больовий синдром. Нерідко в таких пацієнтів порушується сон, розвивається депресія і тривога, знижується якість життя. Багато з них довго страждають, перш ніж отримують адекватну допомогу. Більшість пацієнтів (близько 80 %) більше року відчувають біль до свого першого звернення до фахівця. У таких випадках лікування основного захворювання не завжди призводить до редукції симптоматики, і ми можемо говорити про змішаний характер болю з невропатичним і психогенним компонентами [2, 7].

Не слід забувати і про хронічний психогенний біль, що часто маскується під невропатичний і/або ноцицептивний, може виникати незалежно від соматичних, вісцеральних або нейрональних ушкоджень і більшою мірою визначається психологічними та соціальними чинниками. Хронізація ноцицептивного болю відбувається рідше, ніж невропатичного. При цьому психогенний біль часто проявляється не ізольовано, а нашаровується на невропатичний і ноцицептивний, посилюючи симптоматику. Залишається дискутабельним питання, чи існує психогенний біль у чистому вигляді. Для виявлення ймовірності того чи іншого діагнозу міжнародними експертами запропоновано критерії градації невропатичного і психогенного болю [4, 6] (табл. 2).

Згідно із запропонованим алгоритмом діагноз слід вважати повністю підтвердженим тільки тоді, коли він вірогідний і високоймовірний.

Для полегшення діагностики невропатичного болю у світі було розроблено кілька опитувальників. Слід зазначити, що опитувальники можуть використовуватися тільки як зручний допоміжний метод діагностики (як і інструментальні методи дослідження) та диференціальної діагностики больових синдромів, доповнюючи обстеження пацієнта [5]:

— опитувальник DN4;

— больова шкала LANSS;

— шкала невропатичних порушень (NIS);

— шкала загальної оцінки симптомів невропатії (NTSS-9);

— опитувальник болю Pain Detect.

Лікування

Лікування невропатичного болю складається з 3 основних компонентів:

1. Етіопатогенетична фармакотерапія розладів метаболізму.

2. Фармакотерапія болю.

3. Немедикаментозні методи лікування.

З огляду на те, що кожен другий пацієнт із больовою невропатією є хворим на цукровий діабет, важливість етіопатогенетичної терапії не викликає сумніву. У свою чергу, у більше ніж 50 % пацієнтів із діабетичною невропатією спостерігається виражена декомпенсація вуглеводного обміну [7]. Нормалізація глікемії не тільки запобігає прогресуванню больового синдрому, але і значно зменшує прояви тієї невропатії, що вже є. Часто при виході з декомпенсації невропатичний біль повністю зникає. З іншого боку, коли структурні ураження нервових волокон із часом стають необоротними (склероз та атрофія), повністю відновити функцію часто неможливо. Однак не виключено, що патологічна симптоматика більшою мірою пов’язана з існуючим ушкодженням нервових волокон (яке викликає біль та парестезії). Тому для пацієнта більш важливо зупинити прогресування невропатії, ніж відновити функцію волокон [1].

При використанні лікарських препаратів для лікування невропатичного болю існує два певною мірою протилежних підходи, хоча вони можуть використовуватись і в комбінації:

1) патогенетичне лікування — застосовуються препарати, що покращують метаболізм нервової тканини (цей вид лікування найбільш популярний у Німеччині, Україні, Росії);

2) симптоматичне лікування — проводиться усунення болю та парестезій (застосовується в англомовних країнах).

З-поміж метаболічних засобів виділяють дві основні групи препаратів: a-ліпоєва кислота та вітаміни групи В.

Незважаючи на тривалу історію застосування a-ліпоєвої кислоти, у спеціальній літературі немає інформації про експериментальне чи клінічне обґрунтування механізмів впливу a-ліпоєвої кислоти на позитивні симптоми поліневропатії. Аналіз результатів клінічного застосування a-ліпоєвої кислоти дозволяє вважати, що в разі поглиблення сенсорного дефіциту ефект даного препарату стає більшою мірою симптоматичним і меншою мірою — патогенетичним [8]. У будь-якому випадку, згідно з результатами метааналізу [4, 7], майже в 50 % пацієнтів із больовими формами поліневропатії ефект від застосування a-ліпоєвої кислоти є недостатнім, а в осіб із гострою больовою невропатією взагалі відсутній.

Механізм дії. a-ліпоєва кислота має антитоксичні та антиоксидантні властивості, у хворих на ЦД знижує резистентність до інсуліну і призупиняє розвиток периферичної невропатії [8].

Доза і схема прийому. При утриманні явищ невропатії, незважаючи на стійку компенсацію розладів метаболізму, 600 мг/добу внутрішньовенно краплинно протягом 2–3 тижнів, потім — по 600 мг/добу всередину (за 1 прийом) протягом 2–3 міс.

Популярність вітамінів групи В обумовлена декількома аспектами:

1. Власне аналгетичною дією.

2. Впливом вітамінів на невропатичний компонент болю (відновлення структурної цілісності нервових волокон, антиоксидантні властивості, як кофактор мітохондріального метаболізму).

3. Вплив на астенію, що часто супроводжує хронічні больові синдроми.

В останні роки з’явилися спеціальні дослідження, присвячені вивченню цих питань [10, 12, 13, 20–24, 26, 28–31, 33].

Вітамін B₁₂ (ціанокобаламін). З 1950 року вітамін В₁₂ почав розглядатися в багатьох країнах як анальгетик. З 94 досліджень застосування вітаміну В₁₂ при болях тільки в одному не було показано позитивного результату [10, 24, 33].

Вітамін В₁ (тіамін). За даними великого метааналізу 13 рандомізованих досліджень тіаміну при діабетичній та/або алкогольній поліневропатіях (741 пацієнт), проведених за період 1966–2005 рр., був зроблений висновок про те, що великі дози цього вітаміну можуть дати короткочасне зменшення інтенсивності болю, парестезій, поліпшення температурної і вібраційної чутливості. Підкреслюється хороша переносимість вітаміну В₁ [10, 20].

Вітамін В₆ (піридоксин). Найбільш часто використовується в лікуванні болю при тунельних синдромах. З 14 досліджень піридоксину при синдромі зап’ястного каналу у восьми з них отримано позитивний результат, в інших — або відсутність ефекту, або недоведений ефект [26]. Однак слід зауважити, що піридоксин у великих дозах може викликати токсичний ефект. У даний час для лікування синдрому зап’ястного каналу безпечною вважається доза 200 мг/добу. При більш високій добовій дозі рекомендується проводити контроль його концентрації в крові. Ризик токсичних ефектів (сенсорна невропатія) виникає при добовій дозі понад 500 мг. У лікуванні синдрому зап’ястного каналу рекомендують поєднувати вітамін В₆ із НПЗП протягом 3 міс. [12].

Комплекс вітамінів групи В. У багатьох роботах підкреслюється, що при лікуванні болю комбінація вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ більш ефективна, ніж монотерапія яким-небудь із цих вітамінів [20–23, 28]. Включення вітамінів групи В до комбінованої терапії може скоротити терміни лікування, а також дозволяє обговорювати застосування більш низьких доз анальгетиків [21, 28]. Вітамінотерапія є обов’язковим компонентом лікування стомлюваності і астенії, причому адекватна і своєчасна вітамінотерапія дозволяє нівелювати симптоми ще на донозологічній стадії [3].

Безпека. Безумовно, багатьох лікарів хвилює онкологічна безпека високих доз вітамінів групи В, особливо вітаміну В₁₂. Однак сучасні доказові дослідження показали їх безпеку в цьому відношенні. Так, у дослідженні HOPE-2 (подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження 5522 пацієнтів) не було виявлено жодних відмінностей між 2 групами стосовно захворюваності на рак та смертності від раку. Слід зазначити, що вітамін В₁₂ застосовувався в найбільш ефективній для лікування болю добовій дозі — 1000 мкг протягом 5 років поспіль. Не було виявлено підвищення ризику будь-яких інших несприятливих явищ [3, 33].

Механізм дії. У декількох роботах підкреслюється, що як комбінація, так і роздільне застосування вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ мають аналгетичний ефект [20–23, 28]. Антиноцицептивний ефект комбінованого вітамінного комплексу може бути обумовлений інгібуванням синтезу та/або блокуванням дії запальних медіаторів [6]. В іншій роботі показано, що комплекс вітамінів групи В підсилює дію норадреналіну і серотоніну — головних антиноцицептивних нейромедіаторів. Крім того, в експерименті виявлено інгібування ноцицептивних відповідей не тільки в задньому розі, але і в зоровому горбі [3].

Дози і схема прийому. З протибольовою і ней-ропротекторною метою вітамінні комплекси доцільно підбирати у високих фармакологічних дозах, у яких препарати довели свою ефективність і безпеку. Для вітаміну В₁ — це 100–400 мг/до-бу, В₆ — 50–200 мг/добу, В₁₂ — 1000 мг/добу. Лікування повинно тривати від 2 до 6 тижнів (залежно від вираженості та тривалості хвороби) із використанням чергування парентеральних і ентеральних форм, причому слід дотримуватися зазначених вище доз протягом усього курсу. Початок терапії з ін’єкційної форми дозволяє домогтися швидкого анальгетичного ефекту завдяки більш швидкому включенню компонентів препарату в обмін, що не завжди досягається застосуванням пероральних форм.

Даним критеріям найбільш повно відповідає швейцарський комплекс Нейрорубін, що містить необхідні фармакологічні дози 3 вітамінів як в ампулах, так і в таблетках в одній добовій дозі.

Симптоматична терапія. Для фармакотерапії невропатичного болю використовують місцеві анестетики, опіоїдні препарати, центральні міорелаксанти, антиаритмічні препарати, антидепресанти й антиконвульсанти. Оцінивши результати проведених досліджень ефективності різних препаратів при невропатичному болю, Європейська федерація неврологічних товариств (European Federation of Neurological Societies, EFNS) представила керівництво з фармакотерапії цього синдрому (виключені больова поліневропатія після хіміотерапії та ВІЛ-поліневропатія) (N. Attal et al., 2006) [11]:

1. Доведено ефективність: трициклічних антидепресантів (ТЦА), селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) і норадреналіну (СІЗЗСН) (дулоксетину і венлафаксину), прегабаліну, габапентину, опіоїдів, трамадолу (рівень А).

2. NNT (показник, що являє собою відношення кількості пацієнтів у дослідженні до кількості пацієнтів із 50% і більше зниженням інтенсивності болю, тобто чим нижчий показник NNT, тим ефективніше лікування): ТЦА = 2,1–2,5; венлафаксин = = 4,6; дулоксетин = 5,2; габапентин = 3,9; опіоїди = = 2,6; трамадол = 3,4.

3. Не показані: препарати капсаїцину, мексилетин, окскарбазепін, СІЗЗС, топірамат (рівень А), мемантин, міансерин, місцево клонідин (рівень В); непереконливі/суперечливі результати: вальпроати, СІЗЗС.

Таким чином, враховуючи індекс NNT і можливі побічні ускладнення від прийому препаратів, можна рекомендувати стратегію їх призначення:

1. Препарати першої лінії — ТЦА, прегабалін, габапентин.

2. Препарати другої лінії за відсутності ризику кардіальних ускладнень — СІЗЗСН.

3. Препарати третьої лінії — трамадол або сильні опіоїди.

Лікування невропатичного болю — тривалий процес, що вимагає регулярного контролю стану здоров’я пацієнта й виконання лікарських призначень. На початку терапії особливу увагу слід звертати на правильне титрування дози препаратів і відстежувати можливість розвитку лікарських взаємодій. У процесі лікування потрібно регулярно цікавитися, як пацієнт дотримується схеми лікування, вирішувати питання про необхідність продовження прийому препарату й оцінювати його ефективність. Враховуючи довгостроковість терапії, слід моніторувати і, якщо можливо, запобігати розвитку віддалених небажаних явищ (таких, наприклад, як гепато- і гастротоксичність, зміни з боку системи крові тощо), що виникають на тлі прийому деяких лікарських засобів [9].

Перед початком терапії слід провести роз’яснювальну бесіду з хворим і його родичами про те, що лікування може бути тривалим, і зменшення болю буде відбуватися поступово. При невропатичному болю навіть при правильній програмі лікування рідко вдається досягти 100%-го знеболювання.

Таким чином, лікар повинен певним чином формувати адекватні очікування пацієнта і його близьких із приводу лікування. У спеціальній роботі було показано, що зниження інтенсивності болю на 30 % від початкового рівня за ВАШ оцінюється самими хворими як задовільний результат. Цю цифру слід мати на увазі при оцінці ефективності проведеного лікування і вирішенні питань про перехід на інший препарат або додавання нових ліків.

У табл. 3 наведені зведені дані з рекомендацій Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS) і окремих рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) щодо терапії деяких станів, що супроводжуються невропатичним болем. Експерти цієї федерації провели аналіз всіх клінічних досліджень із невропатичного болю, зареєстрованих у Кокранівській бібліотеці (база даних доказових клінічних досліджень) починаючи з 1966 року [9, 14–19, 25, 27, 29, 32, 34–36].

У результаті були відібрані дослідження з високим рівнем доказовості, і на їх підставі побудовані європейські рекомендації з фармакотерапії.

Оцінка ефективності лікування проводиться за такими критеріями:

— клінічне значення має зменшення болю більше ніж на 30 %;

— зменшення феноменів, що супроводжують невропатичний біль (опитування пацієнта, оцінка алодинії при повторних візитах);

— поліпшення сну і настрою;

— поліпшення функцій (при опитуванні пацієнта уточнюється, що він може робити, оцінюється поведінка і дії пацієнта на прийомі у лікаря);

— підвищення якості життя;

— можливі побічні ефекти.

При неефективності медикаментозного лікування показана нейростимуляція.

Фармакотерапія при лікуванні невропатичного болю є основним методом лікування. Однак якщо на тлі монотерапії препаратами першого ряду не вдається повністю усунути больовий синдром, то призначення комбінованої фармакотерапії дозволяє підвищити ефективність лікування при менших дозуваннях препаратів і знизити ризик розвитку побічних явищ. Цей принцип отримав назву раціональної поліфармакотерапії. Багато пацієнтів із невропатичним болем змушені приймати одночасно кілька лікарських препаратів, незважаючи на відсутність доказових досліджень, що підтверджують користь таких поєднань [1, 4, 9].

Так, ефективною можна вважати комбінацію препаратів для лікування невропатичного синдрому першої/другої лінії з комплексними вітамінами групи В в ефективних дозах, зокрема Нейрорубіном. На думку деяких авторів, ефективною комбінацією в даному випадку є також препарати принципово нового класу, що перевершують за ефективністю багато антиконвульсантів, антидепресантів і наркотичних анальгетиків, не мають небезпечних побічних ефектів. Даний фармакологічний клас називається SNEPCO (Selective Nеuronal Potassium Channel Opener — селективні нейрональні відкривачі калієвих каналів). Механізм їх дії реалізується завдяки селективному відкриттю калієвих каналів нейрона, стабілізації потенціалу спокою нервової клітини — нейрон стає менш збудливим, як наслідок, відбувається гальмування збудження нейрона у відповідь на больові стимули. Першим представником класу SNEPCO є неопіоїдний анальгетик центральної дії — флупіртин (Катадолон).

Висновок

Таким чином, лікування невропатичного болю в даний час залишається складним завданням. Наведені вище принципи та алгоритми лікування можуть допомогти лікарю проводити найбільш ефективне й безпечне лікування пацієнтів із невропатичним больовим синдромом. У майбутньому успіх і перспективи лікування даної патології пов’язують із розробкою препаратів, що впливають на конкретні патофізіологічні механізми даного синдрому і переорієнтацію акцентів із симптоматичного на етіопатогенетичне лікування. Сьогодні до препаратів даного класу можна зарахувати Нейрорубін — комплексний препарат вітамінів групи В, що в ефективній дозі справляє не лише аналгезуючий ефект, а й виступає в ролі нейропротектора.

Для того щоб надати найкращу доказову базу для майбутніх рекомендацій із лікування невропатичного болю, необхідне проведення додаткових РКД, у яких існуючі медикаменти будуть безпосередньо порівнюватися один з одним і призначатися в різних комбінаціях. Крім цього, більше зусиль слід докласти для виявлення нових препаратів, які дозволять більшою мірою зменшити інтенсивність болю, досягти клінічно значущого полегшення болю в більшої кількості пацієнтів, а також будуть мати кращу переносимість і безпеку, більшу користь для фізичного та емоційного функціонування, менш виражені лікарські взаємодії та зручність у застосуванні для пацієнта. Яскравим прикладом у даному разі є препарат Катадолон виробництва компанії «Тева», що має інноваційні можливості в купіруванні НБ.

У майбутніх рекомендаціях із лікування необхідно розглянути питання про те, чи слід використовувати поряд із фармакологічним лікуванням або після нього інші методи терапії в осіб із НБ (наприклад, фізіотерапію, стимуляцію спинного мозку і психосоціальні інтервенції). Традиційні РКД не можуть бути методом вибору, який міг би дати однозначну відповідь на ці питання. Тому слід розробляти й оцінювати альтернативні підходи (наприклад, систематичні порівняльні дослідження ефективності за даними реєстру охорони здоров’я).