Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(52) 2013

Введение

Нефопам был разработан в начале 1970-х годов как антидепрессант и препарат для лечения спастичности. Некоторое время спустя были выявлены его анальгетические свойства за счет обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина в тормозных нисходящих бульбарно-спинальных антиноцицептивных путях, которые берут начало от нейронов ядер шва, ретикулярного гигантоклеточного ядра центрального серого вещества. Это дало возможность классифицировать его как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Проблема непреднамеренной интраоперационной гипотермии и послеоперационного озноба неоднократно обсуждалась в медицинской литературе. Факторами риска являются: длительное хирургическое вмешательство, низкая температура в операционной, объемная инфузия холодных растворов и др. Отрицательными последствиями этого термогенеза являются: повышение метаболических потребностей организма, в т.ч. потребности миокарда в кислороде, гипоксемия, гиперпродукция СО₂, лактат-ацидоз, увеличение работы сердца.

Оказывая центральное холинолитическое действие, нефопам может предупреждать возникновение м-холиномиметических эффектов ингибиторов холинэстеразы, которые используются в процессе проведения декураризации в конце операции и общей анестезии с использованием миорелаксантов.

На данный момент не существует золотого стандарта профилактики и лечения синдрома послеоперационной мышечной дрожи. Чаще других в европейской практике используют клонидин. Основными недостатками использования этого препарата являются значительный седативный эффект, гипотензия и брадикардия, что существенно ограничивает его применение после пробуждения пациента. На пороге второго тысячелетия в клинических исследованиях было показано, что использование нефопама позволяет лечить и предупреждать синдром послеоперационной мышечной дрожи, снижает пороговую температуру возникновения дрожи почти на 1 °С и при этом не оказывает существенного влияния на пороги вазоконстрикции и потоотделение [1, 2]. Механизмы влияния нефопама на терморегуляцию малоизучены. Анальгетические свойства препарата, обусловленные торможением обратного синаптосомального захвата нейромедиаторов, также принимают участие и в терморегуляции. Кратковременная адаптивная модификация ответа организма на охлаждение и согревание, возможно, обусловлена изменением баланса между модулятором серотонином и норадреналином [3].

Материалы и методы исследования

С момента регистрации в Украине препарат Акупан (нефопам) стабильно используется в Главном военно-медицинском клиническом центре «Главный военный клинический госпиталь» Министерства обороны Украины (ГВМКЦ «ГВКГ»). Сначала мы использовали этот препарат исключительно для борьбы с синдромом послеоперационной мышечной дрожи, а со временем — и в схемах мультимодальной анестезии и послеоперационной анальгезии.

За продолжительный период применения Акупана мы приобрели значительный опыт при назначении его пациентам хирургического профиля.

Оригинальный французский препарат Акупан (нефопам) относится к группе ненаркотических анальгетиков с выраженной антиноцицептивной активностью, обусловленной снижением высвобождения глутамата на пресинаптическом уровне и активацией рецепторов N-метил-D-аспартата на постсинаптическом уровне. Центральное действие препарата заключается в ингибировании обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина на уровне синапсов. Следует отметить, что наряду с мощным анальгетическим эффектом Акупан оказывает выраженный положительный эффект при профилактике и купировании послеоперационной дрожи. Особое внимание при клиническом применении следует обратить на то, что, обладая незначительным антихолинергическим эффектом, Акупан не оказывает противовоспалительного или антипиретического действия, не угнетает дыхания и не влияет на перистальтику кишечника.

Для лечения синдрома послеоперационной мышечной дрожи мы применили Акупан у 368 больных. Доза препарата составляла 20 мг, его вводили внутривенно медленно (в течение 1–2 минут), чтобы предупредить нежелательные побочные эффекты — тошноту, тахикардию, рвоту. Средний возраст пациентов был 54,0 ± 12,1 года, среди них подавляющее большинство составляли мужчины — 68,5 %. Операции проводились как по плану, так и по неотложным показаниям по поводу:

— острого и хронического холецистита;

— переломов костей верхних конечностей;

— доброкачественных и злокачественных опухолей матки и придатков;

— острого аппендицита;

— хирургической патологии лор-органов;

— злокачественных новообразований толстой кишки;

— доброкачественных и злокачественных новообразований почек и т.п.

Всем больным была проведена общая многокомпонентная анестезия с интубацией трахеи и тотальной миоплегией.

В раннем послеоперационном периоде после введения нефопама мы оценивали влияние препарата на состояние больных по следующим показателям:

— срок исчезновения мышечной дрожи;

— уменьшение ощущения боли по 100-балльной шкале;

— гемодинамические показатели (частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление);

— потливость;

— тошнота;

— кожная эритема;

— рвота.

Применение препарата Акупан (нефопам) основывалось на результатах литературного поиска. Так, во время проведения исследования с участием здоровых волонтеров F. Guirimand, X. Dupont, D. Bouhassira получили данные, которые характеризуют механизм действия нефопама на ноцицептивный флексорный (Rm) рефлекс [4]. Рефлекс Rm — это полисинаптический спинальный рефлекс, который может быть вызван электрической стимуляцией чувствительного нерва (например, малоберцового) и зарегистрирован с мышцы сгибателя той же конечности. Порог и амплитуда Rm-ответа непосредственно связаны с интенсивностью болевого синдрома, вызванного электростимуляцией.

В указанном выше исследовании нефопам значительно угнетал взвешенность Rm-рефлекса, повышая его порог (8,5 ± 0,5 мА в начале, 11,5 ± 0,9 мА — через 30, 60 и 90 мин после инъекции 20 мг препарата), а также снижал интенсивность болевых ощущений. ­Угнетение Rm-рефлекса было максимальным через 30 минут после инъекции и сохранялось на протяжении 90 минут.

Полученные данные свидетельствуют о значительном ограничении передачи ноцицептивных сигналов на спинальном уровне, т.е. о центральных механизмах действия препарата. Они, очевидно, обусловлены усилением моноаминергических функций за счет блокирования обратного захвата [5, 6].

Именно эти исследования побудили нас к использованию нефопама в схемах мультимодальной анестезии — комбинации этого препарата с местными анестетиками во время проведения спинальной (аксиальной) анестезии. Тем более что поддержание интраоперационного температурного гомеостаза представляет особые трудности у пациентов, которые оперируются в условиях нейроаксиальной анестезии. Это обусловлено быстрым перераспределением тепла от центра к периферии за счет симпатической блокады и обусловленной ею значительной вазодилатации. При этом быстрее достигается порог возникновения мышечной дрожи. Именно поэтому мы отметили ее возникновение не только в послеоперационном, но и в интраоперационном и даже в дооперационном периодах после выполнения нейроаксиальной блокады.

Мы провели рандомизированное исследование с целью определения эффективности применения нефопама для предупреждения мышечной дрожи во время нейроаксиальной анестезии при операциях по поводу:

— грыжи передней брюшной стенки;

— доброкачественных гиперплазий предстательной железы;

— переломов нижних конечностей и удаления металлоконструкций;

— повреждения менисков и связок коленного сустава;

— осложнений диабетического поражения нижних конечностей;

— протезирования тазобедренного и коленного суставов;

— литиаза нижней трети мочеточника.

Больные были рандомизированы в три группы методом пакетов. Больным всех групп проводилась премедикация за 30 мин до транспортировки в операционную внутримышечно 20 мг 2% раствора промедола и 10 мг 1% раствора димедрола. Предварительная инфузионная поддержка проводилась одинаковыми растворами из расчета 10–15 мл/кг массы тела. Пациенты всех групп оперировались под спинальной анестезией 0,5% раствором бупивакаина в дозах 10–20 мг. Уровень пункции субарахноидального пространства — L₁-L₅.

Больные первой группы (278 человек) получали нефопам в дозе 20 мг внутривенно капельно в ходе проведения предварительной инфузионной терапии перед выполнением спинальной анестезии. Больные второй группы (253 пациента) получали 20 мг нефопама внутримышечно в составе премедикации, а больные третьей группы (318 больных) не получали нефопам.

Как анестезиологов сначала нас больше всего интересовала способность нефопама быстро и надежно нивелировать синдром послеоперационной мышечной дрожи, однако нужно помнить, что нефопам — это прежде всего анальгетик центрального действия, что ставит его особняком среди многих обезболивающих препаратов ненаркотического происхождения. Большинство препаратов, которые используются для анальгезии в послеоперационном периоде, относятся к нестероидным веществам с широким спектром побочных отрицательных действий, наиболее существенным из которых является влияние на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

Включение нефопама в схемы мультимодальной анальгезии базируется также на его опиоидсберегающем действии. Так, ретроспективный анализ 154 историй болезней пациентов, которым в раннем послеоперационном периоде назначался нефопам в качестве одного из компонентов анальгезии наряду с полусинтетическим наркотическим анальгетиком промедолом, дал возможность оценить анальгетическое действие препарата как компонента мультимодального обезболивания в первые сутки после оперативного вмешательства. Нефопам назначался внутримышечно по 20 мг трижды в сутки, при этом промедол назначался по требованию. Контрольную группу составили 160 больных, у которых для обез­боливания использовался исключительно промедол, также назначавшийся по требованию.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования результатов лечения препаратом Акупан (нефопам) синдрома послеоперационной мышечной дрожи мы установили, что после восстановления сознания через 1 минуту проявления этого синдрома развились у 11,4 % больных, через 2 минуты — у 15,8 % больных, через 3 минуты — у 19,8 %, через 4 — у 20,9 %, через 5 минут — у 20,4 %, от 5 до 10 минут — у 11,7 % больных. В среднем срок развития признаков синдрома послеоперационной мышечной дрожи составил 4,0 ± 3,5 мин.

Во всех случаях при применении нефопама синдром послеоперационной мышечной дрожи был ликвидирован. У подавляющего большинства (96,7 %) больных послеоперационная дрожь была купирована в течение 2 минут после введения препарата.

Данные относительно сроков ликвидации проявлений дрожи представлены в табл. 1.

Уменьшение боли оценивали после лечения дрожи по 100-балльной шкале, что позволило определить анальгетический эффект в процентном отношении: подавляющее большинство больных (89,9 %) отметили уменьшение боли более чем на половину и только 1,4 % больных жаловались, что боль уменьшилась менее чем на 40 %. Данные относительно уменьшения ощущения боли после введения нефопама представлены в табл. 2.

Введение нефопама у 37 больных (10,1 %) сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений на 10 %, а у 18 (4,9 %) больных — на 20 % от исходного уровня. Такие изменения данного показателя гемодинамики не требовали коррекции. У 4 больных (1,1 %) после введения нефопама на фоне исходной тахикардии ЧСС увеличилась на 30 %, что требовало коррекции внутривенным титрованием блокаторов короткого действия или блокаторов кальциевых каналов. Через 5 минут после внутривенного введения нефопама у 28 больных (7,6 %) отмечалось повышение систолического артериального давления на 10 % от исходного уровня, а у 72 пациентов было зарегистрировано снижение артериального давления до нормальных величин. Мы считаем, что данный эффект возник вследствие устранения синдрома послеоперационной мышечной дрожи и благодаря анальгетическому действию нефопама. Во время введения нефопама также наблюдалось 12 случаев потливости больных (3,3 %), 8 пациентов (2,2 %) жаловались на тошноту, но рвота зарегистрирована лишь в четырех случаях, когда больные жаловались на тошноту (1,1 %). Покраснение кожных покровов отмечалось у 10 больных, что составило 2,7 % от общего числа. Все вышеупомянутые нежелательные явления возникали из-за антихолинергического действия нефопама и в большинстве случаев не требовали симптоматической терапии.

Данные касательно частоты возникновения нежелательных явлений на фоне введения нефопама представлены в табл. 3.

В ходе проведения рандомизированного исследования способности нефопама предупреждать мышечную дрожь мы не выявили групповых различий по тяжести состояния больных, их возрастным и половым признакам. Полученные результаты представлены в табл. 4.

Объем оперативного вмешательства оценивался по внутренней шкале, которая принята в ГВМКЦ «ГВКГ»:

— 1 балл — небольшие операции на поверхности тела и органах брюшной полости (операции по поводу грыжи брюшной стенки, неосложненная аппендэктомия);

— 2 балла — операции средней степени тяжести, требующие расширенного вмешательства;

— 3 балла — большие оперативные вмешательства (радикальные операции на органах брюшной полости, грудной клетки, головном мозге, ампутации конечностей);

— 4 балла — операции на сердце, больших сосудах и другие вмешательства, которые проводились в особых условиях (гипотермия, гипотония).

В первой группе исследования только у одного больного мы зарегистрировали возникновение мышечной дрожи в раннем послеоперационном периоде (через 15 минут после окончания операции). Во второй группе невыраженная дрожь во время проведения инфузионной терапии перед выполнением спинальной анестезии отмечена у 3 больных, что было связано нами с недостаточно быстрым действием нефопама при внутримышечном методе введения препарата на фоне недостаточно удовлетворительного температурного режима в операционной и согревания инфузионных растворов. В третьей группе мышечная дрожь была зарегистрирована у 138 пациентов, что составило 43,39 %. Данные рандомизированного исследования представлены в табл. 5.

Данные наблюдений свидетельствуют о том, что различия между группами І и ІІ, І и ІІІ статистически достоверны, а между группами І и ІІ — недостоверны.

Все признаки мышечной дрожи были ликвидированы медленным внутривенным введением 20 мг нефопама, а в случаях, зарегистрированных в первой и второй группах исследования, терапевтический эффект был достигнут при введении лишь 10 мг нефопама.

В случае, когда мы включали нефопам в схемы мультимодальной анальгезии, различий в тяжести состояния больных, тендерных признаках и объеме оперативного вмешательства между группами также не было. При анализе полученных данных мы зафиксировали результаты и представили их в табл. 6.

Различия между группами статистически достоверны. Как мы видим из данных, приведенных выше, больной первой группы в раннем после­операционном периоде нуждался для достаточной анальгезии в среднем в 59,20 ± 21,76 мг Акупана (нефопам) и 36,49 ± 7,65 мг промедола, в то время как больной второй группы — в 57,125 ± 20,030 мг промедола, т.е. на 20,6 мг больше, чем в первой группе исследования. Таким образом, включение анальгетика Акупан в схему мультимодальной анальгезии имеет довольно высокий, больше чем на треть, опиоидсберегающий эффект.

Выводы

1. Акупан (нефопам) является высокоэффективным препаратом для лечения синдрома послеоперационной мышечной дрожи.

2. Нефопам показал высокую (96,7 %) эффективность для профилактики мышечной дрожи во время проведения нейроаксиальной анестезии, как при внутривенном, так и при внутримышечном пути введения, в течение 2 минут после введения препарата.

3. Акупан — достаточно эффективный препарат для мультимодального послеоперационного обезболивания, имеющий довольно высокий опиоидсберегающий эффект.