Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(52) 2013

Актуальность

Современную интенсивную терапию отличает возрастающая патофизиологическая обоснованность используемых лечебно-тактических подходов, однако состояние головного мозга, являющегося объектом постоянного внимания врача отделения интенсивной терапии при острой церебральной недостаточности (ОЦН), не имеет методологии оценки [1, 2].

Основными причинами ОЦН являются тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Недостаточно эффективное лечение тяжелой ЧМТ, мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга потребовало пересмотра стратегии нейропротекторной терапии: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление свойств нейроглии [3–5]. Вторичная нейропротекция, влияющая преимущественно на нейроциты, осуществляется только после начала проведения первичной нейропротективной терапии.

Взаимодействия между нейронами и нейроглией, в первую очередь астроцитарного ряда, играют ключевую роль в ходе развития головного мозга [6]. Доказана роль астроцитов как в нейрогенезе, так и в процессах регенерации во взрослом состоянии, особенно при повреждениях центральной нервной системы (ЦНС) [7]. В настоящее время астроциты рассматриваются как активный партнер нейронов, выпускающие ряд глиотрансмиттеров — веществ, модулирующих синаптическую передачу в пределах нейронных сетей (концепция трехпартидного синапса). Важнейшая роль глии в управлении микроциркуляцией обусловлена ее близкими связями как с нейронами, так и с сосудами головного мозга [8]. Изучение глиотрансмиссии важно для поиска новых фармакологических мишеней в мозге при различных заболеваниях [9].

Медленные биоэлектрические процессы мозга, регистрируемые с помощью электроэнцефалографа (ЭЭГ) частотой ниже 1 Гц, рассматриваются в литературе как результат деятельности нейроглиальной популяции, коррелят процессов метаболизма [10–13]. Указывается на связь биоэлектрических процессов этого класса (в первую очередь уровня постоянного потенциала) с церебральным энергетическим обменом [14]. Описаны особенности проявления медленных колебаний потенциала разной длительности в норме и при церебральной патологии [15].

В настоящее время актуальными являются поиски возможностей использования методов количественной ЭЭГ для оценки эффективности первичного нейропротективного воздействия на состояние нейроглии различных групп препаратов.

Препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, структурного аналога витамина B₆ и янтарной кислоты (нейротропин), является антиоксидантом нового поколения. Он способен ингибировать перекисное окисление липидов (ПОЛ) при недостатке аденозинтрифосфата (АТФ), что важно для состояний со снижением перфузии ткани мозга. Так, 1 минута глобальной ишемии мозга сопровождается снижением содержания АТФ на 60 % от исходного [16]. Сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина также активирует эндогенную антиоксидантную систему супер­оксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), в результате чего достоверно уменьшается активность процессов оксидантного стресса. Модулируя активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, GABA, ацетилхолинового) и усиливая их способность связывания с лигандами, препарат способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [17–19]. Он обладает способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий. Ряд исследователей связывает увеличение содержания АТФ с присутствием сукцината, являющегося субстратом окислительного фосфорилирования [20].

Установлено также, что нейропротекторный эффект сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина объясняется не только нейрометаболическим действием, но и циркуляторным цереброваскулярным эффектом (уменьшение вазоконстрикции интракраниальных сосудов, ликвидация асимметрии кровотока, рост скорости венозного оттока, симметричное снижение линейной и систолической скорости кровотока) [21].

Цель исследования. Исследование нейропротективного действия препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза с помощью методов количественной ЭЭГ.

Материал и методы исследования

Было обследовано 39 пациентов с острой церебральной недостаточностью, обусловленной тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ) и мозговым инсультом. Возраст больных — от 30 до 72 лет. С диагнозом «ТЧМТ» обследовали 20 больных (табл. 1). С диагнозом «мозговой инсульт» (МИ) исследовали 19 человек, из них 14 пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), 5 больных — с геморрагическим инсультом (ГИ).

Регистрацию биопотенциалов мозга осуществляли с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением Brain mapping для хранения и обработки электроэнцефалограмм. Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частотах 2, 5, 10, 20 Гц. Изучали показатели абсолютной мощности (АМ, мкВ/Гц), относительной мощности (%) для (1–4 Гц), (5–7 Гц), (8–12 Гц), 1- (9–11 Гц),1- (13–20 Гц), частотных (20–30 Гц) диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна (Деклараційний патент на корисну модель «Спосіб інтегрального кількісного аналізу електричної активності головного мозку». Затвердженно 26 липня 2005 року. — 9648. — А61В5/0476. — Бюл. № 10) [22].

Реактивность ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие оценивалась по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие (Деклараційний патент на корисну модель «Спосіб визначення реактивності головного мозку». Затверджено 10 листопада 2005 року. — 12188. — А61В5/0476. — Бюл. № 1, 2006 р.) [23].

С первых суток поступления в нейрореанимационное отделение ДОКТМО больные получали препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нейротропин) в дополнение к стандартному протоколу лечения [2].

Больным проводились ЭЭГ-исследования за 0,5 часа до и через 0,5 часа после внутривенного капельного введения препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в дозе 50, 100 или 150 мг в разведении на 200 мл физиологического раствора. Продолжительность лечения составляла 14 суток.

Параллельно проводили ультразвуковое допплерографическое исследование экстра- и интракраниальных сосудов, компьютерную томографию головного мозга и магнитно-резонансную томографию.

Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики [24].

Анализ полученных результатов и их обсуждение

При поступлении в отделение выраженный неврологический дефицит у пациентов с ОНМК — 8–12 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), глубокое оглушение — сопор — кома I у больных с ЧМТ — 4–8 баллов по ШКГ, кома I–II — предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГ-паттерна. При визуальной оценке в обеих группах преобладали ЭЭГ-кривые IV–V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием - и активности [13] (табл. 1).

Все исследуемые пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от исходного (первая ЭЭГ-запись) уровня абсолютной спектральной мощности (АСМ) ЭЭГ в диапазоне то 0 до 1 Гц в обеих гемисферах. Статистически значимых различий (критерий ²) по полу, возрасту, диагнозу, уровню неврологического дефицита, уровню дезорганизации ЭЭГ-паттерна ЦНС при сравнении 1-й и 2-й групп выявлено не было (табл. 1).

У каждого исследуемого пациента выделяли преимущественно пораженное полушарие (ППП) и контралатеральное полушарие (КЛП). По данным компьютерной томографии на стороне преимущественного поражения при мозговом инсульте были выявлены зоны ишемии (ИИ), кровоизлияния, внутримозговые и субдуральные гематомы (ГИ). При тяжелой ЧМТ на стороне поражения также были выявлены внутримозговые и субдуральные гематомы, участки размозжения.

Уровни абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне 0–1 Гц в ППП были значительно выше (p < 0,05) в 1-й группе, чем во 2-й, практически во всех исследуемых зонах коры больших полушарий: в проекциях лобных, височных (темпоральных), центральных и окципитальных (затылочных) ЭЭГ-отведений. Аналогичные тенденции сохранялись и в контралатеральной гемисфере.

Вычисляли индекс или относительную спектральную мощность данного диапазона (0–1 Гц) [23]. Значимых различий при сравнении данных в ППП и КЛП выявлено не было.

В ответ на введение препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нейротропин) было выявлено 3 варианта изменений (%) абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц: значимое снижение (p < 0,05) уровня (более чем на 15 %), значимый рост (p < 0,05) данного показателя (более чем на 15 %) и отсутствие значимых изменений (p > 0,05) АСМ в диапазоне до 1 Гц (колебания изменений от –15  до +15 %. У пациентов, отнесенных как к 1-й, так и ко 2-й группам исследования, не было выявлено значимых различий частоты встречаемости всех этих вариантов (табл. 2). Таким образом, особенности изменений абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц в ответ на применение нейротропина у пациентов с ОЦН различного генеза не зависели от исходного уровня АСМ до 1 Гц, отражающего степень активности нейроглии.

  Нами был изучен дозозависимый эффект нейротропина.

Проведено исследование особенностей изменений (%) абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц и, соответственно, функциональной активности нейроглии в ответ на введение нейротропина в различных разовых дозировках: 50, 100 и 150 мг (табл. 3).

Было выявлено три варианта изменений (%) абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц: группа 1 — снижение АСМ (12 исследований), группа 2 — рост АСМ (17 исследований), группа 3 — отсутствие изменений АСМ (10 исследований).

Мы выяснили, что после применения препарата в минимальной дозировке (50 мг) в ППП доминировал (p < 0,05) 2-й вариант изменений АСМ — значимый рост абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц (табл. 3). В контралатеральной гемисфере преобладал 3-й вариант — отсутствие значимых изменений АСМ до 1 Гц.

После применения препарата в разовой дозе 100 мг в ППП доминировал 1-й вариант изменений (%) АСМ — значимое снижение абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности и 3-й вариант — отсутствие значимых изменений АСМ в диапазоне до 1 Гц (табл. 3). После введения препарата в разовой дозе 150 мг в ППП все 3 варианта изменений (%) АСМ встречались одинаково часто, значимых различий (критерий) не выявлено (табл. 3).

Были выявлены различия корреляционных связей между изменениями показателей АСМ в диапазоне до 1 Гц, связанные с дозировкой вводимого нейротропина. Так, если пациентам разово вводили 50 мг препарата, высокие прямые корреляционные связи ((ВПКС) — ранговая корреляция Спирмена (Ro)) были зафиксированы единичными только в контралатеральном полушарии.

В ППП процессы роста и снижения уровня данной АСМ, отражающие соответственно активацию или снижение активности астроцитов, преобладали в различных областях коры, между ними выявлены только низкие или средние прямые корреляционные связи.

При увеличении дозы препарата до 100 мг ВПКС также преобладали в контралатеральном полушарии, но были выявлены также ВПКС между снижением уровня АСМ в диапазоне до 1 Гц в зоне преимущественного поражения и в КЛП (в лобно-височной или окципитальной областях).

При введении максимальной дозы препарата (150 мг) ВПКС изменений АСМ в диапазоне до 1 Гц преобладали в преимущественно пораженном полушарии и высоко коррелировали с аналогичными изменениями в соответствующих областях КЛП. Следует отметить возрастающую плотность корреляционных связей процессов активации/деактивации АСМ в диапазоне до 1 Гц в лобно-височных отделах ППП с изменениями практически во всех исследуемых областях коры больших полушарий.

Доказано, что реактивный астроцит защищает зону пенумбры, в которой уже в первые часы после инцидента (ОНМК или ЧМТ) наблюдается умеренный ацидоз и увеличение уровня калия, что нарушает функцию нейронов и приводит их к гибели. Активные астроциты благодаря мембранному каналу аквапорина-4, который локализуется на ножках астроцитов [25], удаляют избыток ионов калия из внеклеточной среды, ограничивая, таким образом, деполяризацию нейронов [26]. Кроме того, глиоциты делятся своим избыточным АТФ с нейронами [27] и, при необходимости, способны к миграции — их число то увеличивается, то уменьшается вокруг нейрона [28]. Именно эти процессы активации астроцитарной системы в зоне обратимого поражения тканей головного мозга (пенумбры) были зафиксированы нами в ППП в ответ на введение минимальной разовой дозы препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нейротропина) и проявились в виде «мозаичного» роста уровня АСМ в диапазоне до 1 Гц. В контралатеральном полушарии данные процессы при введении препарата в дозе 50 мг зафиксированы не были. В условиях выраженной гипоксии, а значит, и энергодефицита в острейшем периоде ОНМК или ТЧМТ способность нейротропина снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата и активировать энергосинтезирующие функции митохондрий [16] используется в нейроглии наиболее пострадавшей области — в зоне преимущественного поражения ЦНС.

Доказана высокая корреляция уровня метаболизма в ЦНС с мембранными потенциалами именно глиальных клеток [10–13]. Глия ведет себя подобно калиевому электроду: меняет свой потенциал в зависимости от концентрации калия во внешней среде. Энергоемкий (АТФ-зависимый) процесс удаления избытка ионов калия из внеклеточной среды, который обеспечивается астроцитами, также возможен благодаря действию нейротропина. Существует еще один путь активации обратимо измененных нейронов в зоне пенумбры: астроглия образует функциональный синцитий, который позволяет передавать возбуждение экстранейронально между несвязанными синапсами посредством волнообразного повышения концентрации иона кальция [29].

Синтез АТФ и активный гликолиз в нейроглии [30, 31] в этом случае также обеспечивает нейротропин [3, 9], применяемый в более высокой разовой дозе — 100 мг. Необходимо подчеркнуть, что препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина вводят внутривенно, медленно, капельно, в разведении на 200 мл физиологического раствора. Высокая потребность в энергии в зоне пенумбры удовлетворяется уже после введения половины этой дозы (50 мг). Затем при введении последующих 50 мг сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина используется для энергообеспечения других, менее пострадавших зон головного мозга, в том числе для восстановления функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и микроциркуляции. Одной из важнейших функций астроглиоцитов является способность контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера, что связано с их влиянием на динамику плотных контактов [32].

Не менее важной целью в этот период является активация нейронов в зоне поражения. Именно увеличение энергетических затрат нейронов в области их повышенной активности приводит к увеличению скорости локального кровотока в этой зоне (нейроваскулярное сцепление, neurovascular coupling) [33]. Нормализация локального кровотока не только в зоне преимущественного поражения, но и в более отдаленных областях ЦНС, обеспеченная последовательным воздействием нейротропина сначала на нейроглиальном, затем на нейрональном и васкулярном уровнях, была зафиксирована нами после введения препарата в разовой дозе 100 мг. Она проявлялась преимущественным снижением АСМ в диапазоне до 1 Гц, что свидетельствовало об уменьшении напряженности метаболических процессов в нейроглии.

Увеличение разовой дозы нейротропина до 150 мг вызывало, по данным настоящего исследования, разнонаправленные изменения метаболической активности нейроглии: от резкого снижения до значительного роста АСМ в диапазоне до 1 Гц. Но большое число и значительная напряженность ВПКС между уровнями изменения АСМ в диапазоне до 1 Гц в обоих — преимущественно пораженном и контралатеральном — полушариях свидетельствовали о генерализации и синхронизации изменений активности нейроглии. Это вызвано, вероятно, астроцитарным синтезом трофических факторов, глиотрансмиттеров [34], экспрессией рецепторов для многих медиаторов, пептидов, гормонов и цитокинов, поставкой резидентных иммунокомпетентных клеток мозга и модулированием синаптической передачи, так как астроциты являются составной частью синапса. Кроме обеспечения энергетической составляющей данных процессов в глии, нейроне и ГЭБ, нейротропин способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [3, 17].

Выводы

1. При ОЦН различного генеза (мозговой инсульт и тяжелая ЧМТ) показатель абсолютной спектральной мощности ЭЭГ в диапазоне то 0 до 1 Гц характеризует уровень метаболической активности нейроглии. С помощью методов количественной ЭЭГ возможно определение эффективности влияния различных разовых доз препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нейротропина) на уровень функционирования (активации) нейроглии у данной категории пациентов.

2. Варианты изменений абсолютной спектральной мощности ЭЭГ-активности в диапазоне до 1 Гц в ответ на применение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нейротропин) у пациентов с ОЦН различного генеза не зависели от исходного уровня активности нейроглии и были обусловлены количеством вводимого препарата — дозозависимый нейроглиальный эффект.

3. Применение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина у пациентов с ОЦН различного генеза даже в минимальных дозировках (разовая доза 50 мг) активирует нейроглиальные структуры в зоне максимального поражения ЦНС, в более высоких дозах (разовая доза 100 мг и более) обеспечивает восстановление локального кровотока, активацию ГЭБ, глиальный синтез трофических факторов, глиотрансмиттеров и модулирование синаптической передачи.