Газета «Новости медицины и фармации» 15 (466) 2013

Невпинне поширення останніми роками жовчнокам’яної хвороби (ЖКХ) й захворюваності на неї та обмеженість терапевтичних можливостей хімічного літолізу актуалізують проблему раннього виявлення й медикаментозного лікування фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу [15, 21]. Це викликано високою потенційною здатністю утворення істинних конкрементів у жовчному міхурі (8–32 %), що виступає однією з найчастіших причин госпіталізацій та холецистектомій у країнах Північної Америки та Європи з одночасним збільшенням ­летальності в старших вікових групах у зв’язку з ускладненим пере­бігом захворювання [2, 10, 20].

Як свідчать дані Інституту гастроентерології НАМН України, жовчно­кам’яна хвороба належить до гіперендемічних хвороб та широко представлена в усіх вікових групах. Її поширеність, включаючи фізико­хімічну стадію захворювання, у загальній популяції досягає 45,1 %, а серед осіб молодого віку — 43,1 %. Слід відмітити, що кількість осіб із кам’яною стадією ЖКХ значно перевищує дані офіційної статистики: у загальній популяції — у 14 разів, в осіб молодого віку — майже в 7 разів [21].

Основними факторами ризику розвитку ЖКХ є жіноча стать, похилий вік, національність, надмірна маса тіла, вагітності й пологи в анамнезі, лікування фібратами й естрогенами. На розвиток хвороби значний вплив має порушення обміну холестерину (ХС) і характер харчування. Захворювання органів травлення, що супроводжуються порушенням всмоктування та зменшенням пулу жовчних кислот (ЖК), сприяють зниженню холато­холестеринового коефіцієнта й утворенню холестеринових камінців. Порушення обміну білірубіну при гемолітичних анеміях, частих інфекціях біліарного тракту сприяють утворенню пігментних конкрементів [5, 6, 8].

Суттєву роль у формуванні ЖКХ відіграють хронічні дифузні захворювання печінки, що сприяють синтезу й секреції колоїдно­нестабільної жовчі, функціональні порушення жовчного міхура і сфінктера Одді, що призводять до моторно­евакуаторної дисфункції біліарного тракту, широке застосування медикаментозних середників, що порушують біохімічні властивості жовчі (фібрати, естрогени, препарати кальцію, октреотид, цефтріаксон), та зловживання алкоголем [2, 6, 10].

Певна роль відводиться мікробно­асоціативним порушенням кишечника з підвищенням умісту протеолітичної флори (клостридій, бактероїдів) та зниженням цукролітичної флори (біфідо­ й лактобактерій), що призводить до порушення ентерогепатичної циркуляції ЖК, підвищення частки пролітогенної дезоксихолевої й токсичної для гепатоцитів літохолевої жовчних кислот та зменшення виведення холестери­ну [29].

У 80–90 % американської та європейської популяцій виявляють холестеринові жовчні конкременти (з масовою часткою ХС  50 %); рідше — змішані (при вмісті ХС від 20 до 50 %) та пігментні (< 20 %). Такий розподіл пов’язують із порушенням обміну холестерину, підвищенням частоти метаболічного синдрому й ожиріння на тлі збільшення енергетичної цінності харчування, високого вмісту рафінованих вуглеводів і насичених жирів, дефіциту незамінних жирних кислот, фосфоліпідів (ФЛ) і антиоксидантів, недостатньої кількості рослинної клітковини в раціоні та у зв’язку зі зменшенням фізичної активності [2, 8, 10].

Найбільш інтенсивні дослідження механізмів формування жовчних конкрементів проводяться саме при холестериновому холелітіазі. Згідно з положеннями міцелярної теорії, основними солюбілізаторами ХС в жовчі є жовчні кислоти і фосфоліпіди, що утворюють із ним колоїдні часточки у вигляді змішаних міцел [5, 10, 28]. Синтез печінкою літогенної жовчі багатьма дослідниками вважається незаперечною причиною виникнення холестеринового холелітіазу.

Високе насичення жовчі холестерином відбувається внаслідок її концентрування в міжтравний період, проте оптимальне співвідношення жовчних кислот і холестерину в умовах достатньої кількості фосфатидилхоліну (10 молекул ХС, 60 молекул ЖК і 30 молекул фосфатидилхоліну) сприяє утворенню міцел і забезпечує розчинність холестерину.

У дослідженнях R.P. Hjelm показано, що концентровані холати, фосфатидилхолін і холестерин у силу своїх фізико­хімічних властивостей формують два види часточок — змішані міцели і везикули [28], а більш висока здатність фосфатидилхоліну до формування везикул визначає високий ступінь чутливості рівно­ваги міцели­везикули до концентрації основних компонентів.

Збільшення молярного співвідношення холестерин/фосфатидилхолін до критичних значень сприяє перенасиченню жовчі холестерином із переважанням везикул, які є менш стійкими за міцели і можуть сприяти формуванню біліарного сладжу. За відсутності фосфатидилхоліну потрібно близько 97 молекул жовч­них кислот для розчинення 3 молекул холестерину [5].

Зрештою, зниження холатохолестеринового коефіцієнта чи збільшення співвідношення холестерин/фосфатидилхолін до критичних значень призводить до перенасичення жовчі ХС з переважанням везикул над міцелами та ініціації процесу нуклеації. Моноламелярні везикули, зливаючись між собою, утворюють мультиламелярні структури і рідкі кришталики ХС, у результаті чого ймовірність появи істинних кришталиків холестерину та їх випадіння в осад зростає.

Сьогодні активно вивчається баланс пролітогенних (холестерин, муцин, білірубін, насичені жирні кислоти, IgМ і G, амінопептидази, фосфоліпаза С, вільний іонізований кальцій) та антилітогенних компонентів жовчі (жовчні кислоти, фосфатидилхолін, поліненасичені жирні кислоти, апопротеїн А, IgА, кислий ­глікопротеїн), порушення якого відіграє важливу роль у формуванні й прогресуванні фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу [5, 6, 8, 10].

Для ефективного усунення колоїдної нестабільності жовчі необхідно детально аналізувати основні причини порушення її фізико­хімічних властивостей, проте, як свідчать дані проведених досліджень, у більшості клінічних випадків основними факторами виникнення й прогресування ЖКХ виступає саме перенасичення жовчі холестерином при одночасному дефіциті антилітогенних фракцій ЖК і фосфоліпідів. Причому, як свідчать дослідження А.В. Страхова (2012), перенасичення жовчі ХС є передумовою утворення не тільки холестеринових, але й білірубінових конкрементів [17].

Основними причинами збільшення секреції холестерину виступають ожиріння, перевантаження тваринною їжею, підвищення активності гідро­ксиметилглутарил­коензим­А­редуктази (ГМГ­КоА­редуктази), що зумовлено як генетичними особливостями де­яких рас і етнічних груп, так і активацією його ­секреції при прогресуванні атерогенезу.

Збільшення вмісту холестерину відбувається при порушеній авторегуляції ферменту 7­гідроксилази (CYP7A1), під впливом якого здійснюється синтез жовчних кислот із холестерину. Підвищення активності ферменту при збільшенні вмісту ХС понад 2 % від сумарного раціону за участі активації ядерних рецепторів LXR, що регулюють експресію відповідного гена [32], та при зниженні абсорбованих жовчних кислот [7] покликане забезпечувати ліпідний гомеостаз організму.

При активній реабсорбції жовчних кислот із кишечника і холестазі відбувається пригнічення синтезу ЖК із холестерину за механізмом негативного зворотного зв’язку, що може сприяти підвищенню літогенних властивостей жовчі, проте в організмі цього не відбувається [2].

Останніми роками показано, що жовчні кислоти виступають прямими активаторами ядерних рецепторів FXRa (NR1H4), які регулюють експресію генів, що беруть участь у секреції, транспорті і метаболізмі первинних жовчних кислот, холестерину і тригліцеридів у гепатоцитах і плазмі, а пригнічення синтезу нових жовчних кислот у цитозолі гепатоцитів відбувається шляхом активації FXR при високій концентрації ЖК, що надходять з ентерогепатичної циркуляції [26].

Водночас стимуляція FXR збільшує швидкість захвату ЖК із плазми за рахунок переносників SLC21 і SLC10A1, активуючи екскрецію солей ЖК у первинні жовчні канальці переносником АВСВ11, і стимулює переносник MDR3, який секретує в жовч фосфатидилхолін, що є важливим в умовах перенасичення жовчі ХС. Отже, інтегрально­активна ентерогепатична циркуляція забезпечує включення багатокомпонентного механізму захисту гепатоцитів від токсичності жовчних кислот при одночасному зниженні сатурації ХС в жовчі і зменшення ризику розвитку конкрементів [23, 30].

За основними патофізіологічними механізмами холестеринового холелітіазу прийнято виділяти доклінічну та клінічні стадії ЖКХ. Патогенетичним підґрунтям доклінічної стадії виступають генетичні фактори з порушеннями метаболізму ХС, ЖК і ФЛ, а генетична діагностика літогенних генів, визначення структури колоїдних часточок жовчі й оцінка ентерогепатичної циркуляції ЖК є основою для встановлення діагнозу ЖКХ на даній стадії, проте вона мало доступна в клінічній практиці.

До клінічних відносять фізико­­хімічну стадію, стадію мікролітіазу (з розмірами конкрементів  5 мм), стадію макролітіазу та ускладнень і стадію ускладненого перебігу [5, 10]. Саме фізико­хімічна ­стадія холелітіазу є найбільш привабливою з точки зору ефективної медикаментозної корекції та профілактики істинного каменеутворення.

Патогенетичною основою фізико­хімічної стадії виступає порушення колоїдної стабільності жовчі з супутнім запаленням чи за його відсутності та гіпокінезія жовчного міхура. Основою діагностики виступає визначення везикулярності жовчі та ступеня агломерації везикул, вивчення літогенних властивостей із визначенням літогенних індексів, мікроскопічне виявлення кришталиків холестерину в жовчі, а також оцінка вираженості запалення й моторно­евакуаторної дисфункції жовчного міхура [10].

У більшості пацієнтів фізико­хімічна стадія калькульозу перебігає латентно. У 39 % хворих із зависсю гіперехогенних часточок і у 37,5 % пацієнтів із ехонеоднорідною жовчю й наявністю згустків клінічні прояви відсутні, проте при замазкоподібній жовчі в 100 % випадків виявляються симптоми біліарної диспепсії. Тривале існування біліарного сладжу не тільки зумовлює клінічну симптоматику, але й сприяє розвиткові ускладнень: холестерозу жовчного міхура, гострого холециститу, «відключеного» жовчного міхура, гострого панкреатиту, гнійного холангіту, рубцевого звуження дистальних відділів холедоха і сфінктера Одді, що загрожує формуванням внутрішньопротокової панкреатичної гіпертензії та хронічного обструктивного панкреатиту [5, 6, 8].

Враховуючи відсутність типової клінічної симптоматики у більшості пацієнтів із фізико­хімічною стадією холестеринового калькульозу, необхідне активне виявлення докаменевої стадії ЖКХ за допомогою інструментальних та лабораторних методів дослідження. Важливим є те, що для діагностики цього стану поруч зі складними фізико­хімічними дослідженнями у вигляді МР­спектроскопії, лазерного квазіеластичного розсіювання, електронної мікроскопії, гельрозподільної спектроскопії, мікроскопії в поляризованому світлі, біохімічного дослідження можна використовувати доступний у клінічній практиці ультрасонографічний метод візуалізації біліарного тракту.

Ультрасонографічними критеріями фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу вважають наявність густої неоднорідної жовчі в жовчному міхурі, формування біліарного сладжу з наявністю замазкоподібної жовчі, мікролітів чи поєднанням замазкоподібної жовчі й мікролітів [8]. У клінічній практиці виділяють такі форми біліарного сладжу [6]:

- Завись гіперехогенних часточок — краплинні, поодинокі чи множинні гіперехогенні утворення, без акустичної тіні, які зміщуються й виявляються при змінах положення тіла пацієнта.

- Ехонеоднорідна жовч із наявністю згустків, поодиноких чи множинних ділянок підвищеної ехогенності, що мають чіткі чи розмиті контури, зміщуються, без акустичної тіні.

- Замазкоподібна жовч — ехонеоднорідна жовч із наявністю ділянок, близьких за ехогенністю до паренхіми печінки, зміщуваних чи фіксованих до стінки жовчного міхура, з чітким контуром, без акустичної тіні.

Найчастіше при ультразвуковому дослідженні зустрічається варіант зависі гіперехогенних часточок (близько 70 %), а частота виявлення інших форм становить близько 10–12 %. Чутливість транс­абдомінальної сонографії в діагностиці фізико­хімічної стадії ЖКХ становить 55–65 %, а специфічність — понад 90 % [6, 9].

Патогенетичними підходами до медикаментозної корекції фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу вважають:

- зменшення синтезу холестерину в гепатоциті й підвищення синтезу первинних жовчних кислот;

- підвищення екскреції холестерину з жовчю;

- покращення реологічних властивостей жовчі;

- відновлення скоротливої функції жовчного міхура, нормалізація моторики сфінктера Одді;

- зменшення всмоктування холестерину в кишечнику;

- відновлення кишкового мікро­біоцензу і транзиту.

Переважна більшість фундаментальних досліджень із проблеми фізико­хімічної стадії ЖКХ присвячена вивченню холатохолестеринової рівноваги жовчі [3, 22], а оптимізація пулу жовчних кислот за допомогою хенодезоксихолевої та урсодезоксихолевої кислот призводить до усунення такого дисбалансу та ефективного лікування в більшості пацієнтів. Проте останніми роками у клінічній практиці спостерігається недостатня ефективність навіть 3­місячної урсотерапії в лікуванні хворих із біліарним сладжем, згідно з даними А.А. Ільченка, вона не перевищує 60 % при зависі гіпер­ехогенних часточок у жовчі, з дещо кращими результатами щодо усунення згустків ехонеоднорідної жовчі (у 85,7 %) та ­замазкоподібної жовчі (у 87,5 %) [8].

На сучасному етапі виникла необхідність в активному дослідженні ролі фосфоліпідного фактора стабільності жовчі, що покликаний сприяти її солюбілізації за рахунок формування змішаних ядер міцел та захищати епітелій біліарного тракту шляхом зменшення цитотоксичності жовчі. Це пов’язано не тільки зі змінами характеру харчування і стилю життя сучасної людини, зумовлених географічними, національними чи економічними причинами, що призводять до зриву генетично детермінованих механізмів активного транспорту і підтримання солюбільності ХС жовчі, але й з екологічним забрудненням навколишнього середовища.

В основі патофізіологічних змін фізико­хімічних властивостей жовчі при хронічній інтоксикації лежить не тільки біліарна недостатність зі зниженням кількості циркулюючих жовчних кислот, але й абсолютний чи відносний дефіцит фосфоліпідів, антиоксидантів і поліненасичених жирних кислот, що активно метаболізуються в умовах екологічного стресу для підтримання стабільної діяльності клітинних і субклітинних мембран гепатоцитів.

У 2011 році професором К.­Дж. Гундерманом [27] проведено критичний аналіз експериментальної і клінічної баз даних (Medline, Embase, Cochrane Library) щодо ефективності застосування есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ), враховуючи результати 248 клінічних досліджень, що дозволило охарактеризувати їх як медикаментозний середник, який відповідає принципам доказової медицини.

Результати проведених досліджень свідчать про суттєве значення ЕФЛ для клітинної диференціації, проліферації й регенерації; позитивний вплив ЕФЛ на активність мембранозв’язувальних білків, ферментів, рецепторів; здатність до регуляції трансмембранного транспорту і метаболічних процесів та участь у транс­порті жирів у крові, жовчі, шлунково­кишковому тракті, модулюванні імуно­логічних реакцій, у процесах адгезії та агрегації еритроцитів і тромбоцитів.

У цілому механізм дії ЕФЛ при хворобах печінки пов’язаний із відбудовою ушкоджених ланок ліпідних структур клітинних і субклітинних мембран, пригніченням перекисного окислення ліпідів, нейтралізацією активних форм кисню і вільних радикалів, підвищенням детоксикаційного й екскреторного потенціалу гепатоцитів, зниженням ліпідної інфільтрації печінки й активацією зірчастих клітин. Широкий діапазон впливу ЕФЛ на різні ланки патогенезу хронічних дифузних захворювань печінки забезпечує їх високу ефективність при лікуванні алкогольної хвороби печінки, неалкогольного стеатогепатиту, вірусних гепатитів, токсичних уражень, печінкової коми при фульмінантному гепатиті, фіброзу і цирозу печінки, що підтверджено даними численних експериментальних і клінічних досліджень [14, 16, 27], проте вплив ЕФЛ на фізико­хімічні властивості жовчі у доступній літературі висвітлений фрагментарно [3, 28, 31].

Привабливими є результати експериментального дослідження, у якому показано позитивний вплив фосфатидилхоліну на ліпідний спектр крові у вигляді зниження (на 30 %) рівнів загального ХС та ліпопротеїдів дуже низької щільності з одночасним зростанням у міхуровій жовчі вмісту ФЛ, солей ЖК і ХС (на 45, 11 і 44 % відповідно) [24]. При застосуванні фосфатидилхоліну відбувається зменшення всмоктування ХС у кишечнику, зниження синтезу холестерину та жирних кислот в гепатоцитах і підвищення окислення ХС у солі ЖК із підвищенням їх секреції в жовч [25]. Отримані результати слід враховувати при лікуванні й профілактиці дисліпідемії та фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу у хворих із порушеннями ліпідного профілю.

Експериментально доведено, що хімічний склад жовчі та дуоденального вмісту при медикаментозно­індукованому гепатиті можна корегувати шляхом включення в реабілітаційну схему лікування ЕФЛ. У разі застосування препарату ЕФЛ порівняно з групою самореабілітації відмічали зниження в жовчі рівня таурохолевої (на 46,1 %), глікохолевої (на 40,7 %) жовчних кислот, таурохенодезоксихолевої + тауродезоксихолевої ЖК (на 65,5 %), глікохенодезоксихоле­вої + глікодезоксихолевої ЖК (на 55,9 %) та естерифікованого ХС (на 67,7 %) поряд зі зростанням холевої, хенодезоксихолевої + дезоксихолевої ЖК і вільного ХС (на 122,5, 83,2 та 44,0 % відповідно), що підтвердило поступове відновлення бар’єрної функції печінки. Підвищення рівня всіх перерахованих ЖК у дуоденальному вмісті (на 12,2–236,2 %) свідчить про антилітогенний ефект фосфо­ліпідного препарату [3].

Часта асоціація неалкогольної жирової хвороби печінки у вигляді стеатозу (у 94,3 %) і стеатогепатиту (у 54,1 %) і ЖКХ та суттєві порушення ліпідного обміну у вигляді підвищення рівнів загального ХС, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності з одночасним зниженням ліпопротеїдів високої щільності та розвитком лептинорезистентності відображають тісний взаємозв’язок холестеринового обміну, неалкогольної жирової хвороби печінки та ЖКХ [12]. У лікуванні неалкогольної жирової хвороби печінки, згідно з документально підтвердженими даними, ЕФЛ проявили себе краще за урсодезоксихолеву кислоту і безафібрат [13, 23].

Препарат Енерлів® компанії «Берлін­Хемі Менаріні» є препаратом нового покоління із високим умістом фосфатидилхоліну (~76 %) та поліненасичених жирних кислот — лінолевої (омега­3 жирної, 62 %) та ліноленової (омега­6 жирної, 6 %) із високою біодоступністю завдяки формі випуску у вигляді желатинових капсул. Це дає можливість теоретичного передбачення його ефективності в лікуванні фізико­хімічної стадії холестеринового калькульозу у пацієнтів із супутніми порушеннями ліпідного спектра крові та при хронічних інтоксикаціях.

Гепатопротекторний і гіпохолесте­ринемічний ефекти Енерліву® в дозі 1800 мг/добу при 3­місячному застосуванні були підтверджені в національному багатоцентровому проспективному дослідженні RESALUT­01 із включенням 580 хворих на неалкогольну жирову хворобу [4].

На фоні лікування стандартними дозами Енерліву® 24 хворих із метаболічним синдромом відзначалася позитивна динаміка у вигляді зниження вираженості астенічного (у 87,2 %), диспептичного (у 41,7 %) і больового синдромів (у 37,5 % хворих). У всіх хворих вірогідно покращувались біохімічні показники цитолітичного і холестатичного синдромів, з нормалізацією рівня ХС (у 95,2 %), тригліцеридів — у 22 (95,7 %) і підвищенням антиатерогенної фракції ліпопротеїдів високої щільності у 22 (91,7 %) хворих [18, 19].

У дослідженні Ю.В. Білоусова (2009) 1­місячний курс призначення Енерліву® в дозі 1800 мг/добу позитивно впливав на біохімічні й біофізичні властивості жовчі в 16 (81,3 %) дітей із фізико­хімічною стадією холестеринового калькульозу та на ехографічні симптоми захворювання, що дало підстави рекомендувати включення фосфоліпідного препарату в комплекс лікування фізико­хімічної стадії ЖКХ [1].

У 58 пацієнтів із постхолецистектомічним синдромом призначення Енер­ліву® в дозі 1800 мг/добу сприяло не тільки усуненню клінічних проявів захворювання (больового синдрому — у 100 %, біліарної диспепсії — у 85 % хворих), нормалізації ультрасонографічних критеріїв (діаметра загальної жовчної протоки — у 63 % хворих), біохімічних показників крові у вигляді зменшення вираженості синдромів цитолізу й холестазу, а й нормалізації скоротливої здатності сфінктера Одді (у 68 %), покращенню прохідності жовчних і панкреатичних проток, що пов’язано з гепатопротекторним, гіпохолестеринемічним та антилітогенним ефектами ЕФЛ [11].

Отже, сьогодні у практиці інтерністів з’явилася реальна можливість діагностувати фізико­хімічну (докаменеву) стадію холестеринового калькульозу за допомогою ультра­звукового дослідження. Враховуючи важливу роль есенціальних фосфоліпідів у підтриманні солюбільності жовчі, доцільним є їх включення в лікувальні комплекси ранніх стадій ЖКХ у хворих із порушеннями ліпідного обміну та при хронічних інтоксикаціях, а оптимальні дози й тривалість лікування потребують уточнення. Представник нового покоління з доведеним гепато­протекторним, холестеринознижувальним і антилітогенним ефектами Енерлів® може бути корисним у розв’язанні вказаної проблеми.