Газета «Новости медицины и фармации» 15 (466) 2013
Вернуться к номеру
Донаторы NO в лечении ишемической болезни сердца: потенциальные возможности молсидомина
Авторы: Татьяна Чистик
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Cердечнососудистые заболевания с середины ХХ века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца. По данным ВОЗ, в мире от сердечнососудистой патологии ежегодно умирает 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) — более 7 млн.
На сегодняшний день ведущим патогенетическим механизмом развития ишемической болезни сердца и многих ее клинических симптомов считают дисфункцию эндотелия, проявляющуюся недостаточной продукцией вазодилатирующих (оксид азота, NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов, что в конечном счете определяет атерогенный эффект NO. Кроме того, оксид азота, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать провоспалительный и антиоксидантный эффекты.
Эндотелиальная дисфункция — это нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов (способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока). Донаторы NO при наличии эндотелиальной дисфункции могут частично восполнить его недостаток путем синтеза из Lаргинина под влиянием NOсинтетазы. По данным B.M. Arconac et al. (1996), производные сиднониминов обладают уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза.
Молсидомин (Сиднофарм) представляет собой этиловый эфир Nкарбокси3морфиносиднонимина. После приема внутрь он подвергается деградации в гепатоцитах с образованием активного метаболита SIN1 (3морфолиносиднонимин). Он секретируется в кровь, где после высвобождения NOгруппы осуществляется его трансформация в SIN1A (NморфолиноNаминосинтонитрил), воздействующий на интенсивность процесса активации гуанилатциклазы, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации. Также, кроме NO, SIN1 образует пероксинитрит ONOO–, который усиливает антиагрегантные свойства NO. Кроме того, было выявлено, что молсидомин (Сиднофарм) влияет на соотношение тромбоксана А2 и простациклина в сторону повышения уровня последнего, что также способствует угнетению агрегации тромбоцитов (Bassenge E., Kukovetz W.R., 1984). Следует добавить, что нарушения в континууме простациклин/тромбоксан А2 отмечаются при повреждении эндотелия. Это можно наблюдать при многих заболеваниях, в том числе ИБС.
Одним из примечательных эффектов молсидомина (Сиднофарм) является его способность снижать уровень некоторых провоспалительных маркеров. В частности, van Hove et al. было продемонстрировано, что применение этого препарата в течение 1 года в дозе 16 мг/сут способствовало редукции уровня такого провоспалительного маркера, как sICAM1, что свидетельствует о меньшей активации эндотелия при применении молсидомина. Как известно, уровень провоспалительных маркеров позитивно ассоциирован со степенью активности атеросклеротического процесса. Снижение их концентрации может свидетельствовать не только о вазодилатирующем эффекте молсидомина, но и о его патогенетическом действии относительно ИБС, а именно торможении дальнейшего атеросклеротического повреждения эндотелия.
Так, в одном из доклинических исследований показано, что этот препарат в невысоких дозах в отсутствие поступления холестерина в большей степени увеличивал толщину свободной от макрофагов субэндотелиальной зоны, состоящей из гладкомышечных клеток, чем простое отсутствие поступления холестерина. Кроме того, в исследовании G.R. De Meyer было установлено, что применение молсидомина способствует нормализации продукции супероксида и экспрессии мРНК экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы в атеросклеротических бляшках на аорте.
В отличие от нитратов, при введении которых развивается толерантность, связанная с окислением сульфгидрильных групп нитратных рецепторов и снижением образования цГМФ внутри клетки, действие активных метаболитов молсидомина на гладкомышечные клетки не уменьшается в зависимости от времени экспозиции, так как они стимулируют гуанилатциклазу прямо, а нитраты опосредуют свое действие через Sнитрозотиол с участием сульфгидрильных групп и цистеина.
Отсутствие толерантности и антиангинальные свойства молсидомина (Сиднофарм), обусловленные его венодилатирующим (снижение преднагрузки на сердце, уменьшение конечнодиастолического давления в левом желудочке), артериодилатирующим (расширение коронарных сосудов) и антиагрегантным действием, объясняют его успешное применение при ишемической болезни сердца, подтвержденное многочисленными клиническими исследованиями.
В исследовании А.А. Гарганеевой (1998) была показана четкая положительная динамика при месячном лечении лиц со стабильной стенокардией молсидомином. Количество приступов снизилось в 2,3 раза, ежедневная потребность в нитроглицерине сократилась в 2 раза. Улучшению клинического состояния пациентов данной группы соответствовало увеличение толерантности к физической нагрузке на 45 %. Показатели центральной и периферической гемодинамики характеризовались достоверным увеличением сердечного и ударного индексов, снижением общего периферического сопротивления. Наряду с положительными системными гемодинамическими сдвигами у обследованных пациентов на 47 % увеличивался кровоток по микроциркуляторному руслу.
В исследовании В.Ю. Усова и соавт. (1998) проводилась количественная оценка влияния молсидомина на кровоток миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца. В нем приняли участие 15 мужчин 46–64 лет со II–III функциональным классом (ФК) стенокардии. У всех больных ангиографически был подтвержден стеноз двух коронарных артерий на 60 % и более. Молсидомин назначался по 8 мг в сутки. Оценка кровотока проводилась с помощью велоэргометрической нагрузки. Было выявлено, что при приеме молсидомина у 12 пациентов улучшился резерв кровотока, составивший 1,54–2,40 (при исходном уровне 1,10–1,45), как в постстенотических регионах миокарда, так и в интактных.
И.И. Синицина (2009) провела 3месячное курсовое лечение 45 больных со стабильной стенокардией молсидомином в дозе 8–16 мг. При этом у 55 % пациентов со II ФК стенокардии приступы полностью исчезли; у 39 % частота приступов достоверно уменьшилась. У больных с III ФК стенокардии в 43 % случаев установлено достоверное снижение количества приступов до 10 и менее в неделю; у 57 % лиц приступы также достоверно уменьшились. Клиническая эффективность препарата подтверждалась данными велоэргометрической нагрузки. После лечения при той же мощности ВЭМнагрузки, что и до лечения, у 58 % больных со II ФК исчезла депрессия ST, у 81 % пациентов — стенокардия. При III ФК депрессия сегмента ST исчезла у 50 % больных, стенокардия — у 54 % пациентов.
Е.В. Воробьева и соавт. провели исследование по оценке эффективности, безопасности и влияния на гемодинамические параметры комбинированной терапии молсидомином и верапамилом у больных со стабильной стенокардией II–III функциональных классов, фракцией выброса более 50 % в сочетании с артериальной гипотензией (1я группа — 71 человек) и нормальным артериальным давлением (2я группа — 38 пациентов). Дозы верапамила (80–120–160 мг) и молсидомина (2–4–8 мг) подбирали методом парных велоэргометрий. Курс комбинированной терапии пациентов составил 3 месяца. В ходе исследования было установлено, что эффект комбинации «верапамил + молсидомин» сохранялся в течение всего курса в обеих группах с уменьшением приступов стенокардии с 40,4 ± 23,5 до 2,7 ± 5,2 в неделю в 1й группе и с 32,1 ± 19,1 до 3,5 ± 4,0 — во 2й. У пациентов увеличивался прирост времени пороговой нагрузки и снижалось общее периферическое сопротивление. Развитие головной боли и/или головокружения при острой лекарственной пробе потребовало отмены терапии у 23 % больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.
Таким образом, реализация терапевтического потенциала молсидомина (Сиднофарм) при ишемической болезни сердца определяет широкие перспективы для его применения в клинической практике, особенно в условиях роста заболеваемости сердечнососудистой патологией, увеличения резистентности к нитратам и зачастую их плохой переносимости.
1. Безшейко В.Г. Молсидомин в терапии пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями и сформировавшейся толерантностью к нитратам // Український медичний часопис. — 2011. — № 5 (85).
2. Березин А.Е. Донаторы NO в лечении пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями: перспективы клинического применения производных сиднонимина // Український медичний часопис. — 2010. — № 4 (78).
3. Приходько В.Ю. Хроническая ИБС в практике терапевта: оптимизация лечебной тактики // Здоровье Украины. — 2010. — № 4.
4. Усов В.Ю. и др. Количественная сцинтиграфическая оценка влияния молсидомина на кровоток миокарда у пациентов с ИБС при велоэргометрии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 1998. — № 6. — С. 2835.