Журнал «» 5 (31) 2013

Введение

Согласно современным представлениям под резистент­ной артериальной гипертензией (АГ) понимают клиническую ситуацию, в которой при одновременном назначении трех и более антигипертензивных лекарственных препаратов различных классов (один из которых — диуретик) не удается достичь целевого артериального давления (АД) (< 140/90 мм рт.ст.). При этом важно, чтобы все лекарственные препараты были назначены в оптимальных терапевтических дозах [1–3]. Обследование и ведение пациентов с резистентной АГ включает в себя не только исключение симптоматических АГ, но и ряд других этапов: исключение псевдорезистентной АГ, оптимизацию лекарственной терапии и образа жизни и др. Только после этого формулируются показания к новому немедикаментозному методу лечения — ренальной денервации.

Возможности терапии резистентной артериальной гипертензии

На сегодняшний день в арсенале кардиолога насчитывается около 40 антигипертензивных препаратов, однако и при использовании рациональных комбинаций далеко не всегда удается достичь целевого АД.

Даже на фоне рациональной фармакотерапии целевого АД удается достичь не более чем у 35 % больных. Точная распространенность резистентной АГ неизвестна. По данным крупных центров, ее частота может достигать 10–13 % [4, 5], и этот показатель остается высоким даже после исключения псевдорезистентной АГ, связанной с гипертонией «белого халата», ошибками при измерении АД и т.д.

Многие годы единственным способом нормализовать АД у больных с истинной резистентной АГ было назначение полифармакотерапии с одновременным использованием 4–6 и более препаратов. Однако такая тактика лечения нередко приводила к развитию серьезных побочных эффектов.

Как известно, симпатическая нервная система (СНС) является одним из основных прессорных механизмов, а ее активация — ключевым фактором развития эссенциальной АГ. Гиперактивация СНС и прогрессирующее повышение АД взаимно усиливают друг друга и участвуют в формировании порочного круга. Повышенная активность СНС больше всего затрагивает почки. При гиперактивации СНС в почках происходит вазоконстрикция, снижаются кровоток и фильтрация, усиливается секреция ренина, увеличивается реабсорбция натрия и воды. Афферентная импульсация от почек поступает сначала в боковые рога спинного мозга, а затем в сосудистый центр в центральной нервной системе, способствуя повышению АД. Она усиливается при растяжении механорецепторов, ишемии почек, под воздействием гипоксии [6].

Поиск немедикаментозных методов лечения АГ, позволяющих контролировать эффекты СНС и регулировать ее чрезмерную активность, ведется довольно давно. Манипуляции на симпатических нервах как один из видов лечебной тактики рассматривались еще до появления современной антигипертензивной фармакотерапии. Радикальные хирургические методы грудной, брюшной и тазовой симпатической денервации, а позднее — частичная симпатэктомия относительно успешно применялись для снижения АД у пациентов с так называемой злокачественной АГ в первой половине XX века. Однако эти операции были сопряжены с высокой смертностью и риском осложнений как непосредственно после вмешательства, так и отсроченных, включавших дисфункцию желудочно­кишечного тракта и тазовые расстройства [7–9]. Неудивительно, что с появлением эффективных антигипертензивных препаратов подобные хирургические вмешательства стали весьма непривлекательными как для врачей, так и для пациентов.

В начале XXI века исследователи вновь обратились к идее воздействия на почечные симпатические нервы, но уже с применением малоинвазивных технологий.

Ренальная денервация

В основе современной методики, предложенной H. Levin и M. Gelfand в 2003 г., лежит термическое повреждение афферентных и эфферентных симпатических почечных нервов с помощью катетерной радиочастотной абляции (РЧА). Симпатические почечные нервы расположены в адвентиции почечных артерий на расстоянии 2–8 мм от эндотелия. Воздействие радиочастотной энергии приводит к нагреванию стенки почечной артерии до 60 °С на глубину, достаточную для повреждения симпатических нервных сплетений [6].

Первой системой для ренальной денервации, получившей практическое применение, стала Medtronic Symplicity Catheter System, которая состоит из генератора радиочастотных волн и одноразового катетера с управляемым кончиком. Генератор вырабатывает радиочастотные волны мощностью 5–8 Вт и постоянно контролирует температуру и импеданс на кончике катетера. Кончик катетера представляет собой платиново­иридиевый электрод, он рентгеноконтрастен и благодаря этому выполняет также функцию метки при катетеризации.

При эндоваскулярной почечной денервации после ангиографии почечной артерии в ее устье устанавливают направляющий катетер 6 F, затем под ангиографическим контролем катетер для РЧА проводят до уровня бифуркации и подключают к генератору. После этого с помощью специального механизма, позволяющего ориентировать катетер в нужном направлении, его перемещают проксимально (от почки к аорте). При этом выполняют 4–6 точечных радиочастотных воздействий по 2 мин с шагом не менее 5 мм и углом вращения 45° по окружности сосуда (рис. 1).

РЧА приводит к определенному повреждению эндотелия, однако, по результатам контрольных ангиограмм, клинически значимых последствий этого повреждения обычно не выявляют [10].

Исследования на животных показали, что селективная денервация почечных артерий не приводит к клинически значимому повреждению почечных артерий в период до 6 мес. после процедуры [11]. Кроме того, показано, что денервация снижает симпатическую эфферентную активность почечного нерва, что сопровождается уменьшением концентрации норадреналина в почках более чем на 85 % по сравнению с исходным и приводит к снижению активности ренина плазмы и повышению почечного кровотока [12].

В 2009 г. представлены первые одногодичные результаты Symplicity HTN­1 — первого когортного нерандомизированного многоцентрового исследования эффективности и безопасности катетерной денервации почечных артерий у больных с медикаментозно­резистентной АГ [13]. В исследование включены 153 пациента из 19 центров Европы, Австралии и США. Критериями включения являлись: возраст ≥ 18 лет, офисное систолическое АД ≥ 160 мм рт.ст., скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD ≥ 45 мл/мин/1,73 м², терапия ≥ 3 антигипертензивными препаратами (включая один диуретик), отсутствие вторичных АГ, в том числе обусловленной стенозом почечных артерий. Критериями исключения были: сахарный диабет 1­го типа, гемодинамически значимые пороки сердца, терапия клонидином, моксонидином, рилменидином и варфарином, наличие имплантированного кардиостимулятора (кардиовертера­дефибриллятора).

Первичными конечными точками были: величина снижения АД после процедуры и ее безопасность; оценка этих показателей проводилась до вмешательства и спустя 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после процедуры. Вторичной конечной точкой было влияние денервации на функцию почек.

Всем больным была проведена двусторонняя РЧА, в среднем выполнено по 4 аппликации с каждой стороны. Медиана времени процедуры составила 38 мин. У 97 % больных (149/153) операция прошла без осложнений. В одном случае развилась диссекция почечной артерии, успешно устраненная стентированием. В трех случаях отмечены локальные осложнения в области бедренного доступа (гематома, псевдоаневризма). Через 6 и 12 мес. после РЧА почечного нерва АД снизилось на 25/11 и 25/15 мм рт.ст. соответственно. Для сравнения: у 5 пациентов, которым операция не выполнена из­за анатомических противопоказаний (удвоение почечных артерий), средняя динамика АД через 6 мес. составила +14/+9 мм рт.ст. [13].

За 12­месячный период наблюдения за больными после операции расчетная СКФ снизилась лишь на 2,7 мл/мин/1,73 м², что достоверно меньше, чем прогнозируемая динамика СКФ (–12 мл/мин/1,73 м²), которую можно было бы ожидать у больных, не получавших терапии [13].

Данные трехлетнего наблюдения за когортой Symplicity HTN­1 (2012) показали, что с течением времени снижение АД после денервации происходит даже у пациентов, которые исходно не реагировали на вмешательство. Из 45 пациентов, у которых непосредственно после вмешательства не наблюдалось снижения АД, у 58 % снижение было выявлено через 3 мес., у 64 % — через 1 год [14]. Трехлетние результаты исследования Symplicity HTN­1 представлены на рис. 2.

Интересные результаты получены во втором многоцентровом исследовании Symplicity HTN­2, которое в отличие от первого было рандомизированным. Критерии включения были аналогичны таковым в исследовании Symplicity HTN­1. 106 пациентов были рандомизированы в 2 группы: в первой группе (52 пациента) планировали выполнение абляции почечного нерва, больные второй (контрольной) группы (54 пациента) получали только медикаментозную терапию. Всем больным исходно выполняли визуализацию почечных артерий (компьютерная томография, магнитно­резонансная томография, дуплексное сканирование или ангиография) для исключения гемодинамически значимых стенозов и аномалий строения. На протяжении всего исследования дозы антигипертензивных препаратов у пациентов в обеих группах не изменялись.

Первичной конечной точкой была динамика офисного систолического АД через 6 мес. Вторичными конечными точками были: непосредственная периоперационная безопасность, частота отсроченных осложнений (снижение расчетной СКФ ≥ 25 % или стеноз почечной артерии > 60 % спустя 6 мес.) и составная кардиоваскулярная конечная точка (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть и др.).

Исследование завершили 49 из 52 (94 %) пациентов из группы, в которой проводили ренальную денервацию, и 51 из 54 (94 %) в контрольной группе. В основной группе отмечено снижение АД на 32/12 мм рт.ст. при исходном среднем АД 178/96 мм рт.ст. В группе контроля динамики АД по сравнению с исходным средним АД отмечено не было. Общее количество респондеров (достижение целевого АД или снижение АД ≥ 10 мм рт.ст.) в основной группе достигло 84 % [15]. Результаты 2,5­летнего наблюдения за пациентами из исследования Symplicity HTN­2 [15] представлены на рис. 3.

В ходе клинических исследований оказалось, что прерывание почечных афферентных импульсов оказывает положительный эффект в отношении не только снижения АД, но и течения других патофизиологических процессов, вызванных хронической симпатической гиперактивностью. Например, было отмечено уменьшение гипертрофии левого желудочка и снижение симпатически обусловленной инсулинорезистентности после денервации, что, в свою очередь, приводит к снижению вероятности манифестации таких сердечно­сосудистых осложнений, как хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет [16, 17].

В исследовании Brandt с соавт. показано, что через 6 мес. после ренальной денервации толщина межжелудочковой перегородки уменьшилась с 14,1 ± 1,9 мм до 12,5 ± 1,4 мм (p = 0,007), а индекс массы миокарда левого желудочка — со 112,4 ± 33,9 г/м² до 94,9 ± 29,8 г/м² (p < 0,001) [16].

Влияние ренальной денервации на показатели углеводного обмена у пациентов с резистентной АГ подробно изучено в работе Mahfoud с соавт. [17]. Уже через 3 мес. после денервации отмечено достоверное снижение гликемии натощак (118 ± 20 мг/дл по сравнению со 106 ± 12 мг/дл), уровня инсулина натощак (20,7 ± 11,8 мЕД/л по сравнению с 11,1 ± 4,8 мЕД/л), С­пептида (6,1 ± 3,6 мкг/л по сравнению с 3,1 ± 1,1 мкг/л) и индекса HOMA­IR (6,1 ± 4,3 по сравнению с 2,9 ± 1,3) [17].

Весьма интересными представляются результаты исследования Е.А. Покушалова с соавт., в котором изучали частоту рецидивов фибрилляции предсердий у больных, которым одномоментно выполняли РЧА устья легочных вен и ренальную денервацию. Показано, что в группе больных, которым проводили комбинированное вмешательство, доля пациентов с рецидивами фибрилляции предсердий на протяжении 12 мес. была достоверно меньше по сравнению с контрольной группой, в которой выполняли только РЧА устья легочных вен (9/13 (69 %) по сравнению с 4/14 (29 %)) [18].

Начинаются исследования ренальной денервации у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). На данный момент представлены 6­месячные результаты когортного исследования REACH­Pilot, которые свидетельствуют об увеличении толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН. Показатели теста с шестиминутной ходьбой в среднем возросли на 27,1 ± 9,7 м. Особый интерес представляет тот факт, что у этих пациентов с исходно невысоким АД (среднее АД — 112/65 мм рт.ст.) после процедуры не отмечено такого выраженного дополнительного снижения АД (–7,1 ± 6,9/–0,6 ± 4,0), которое свойственно больным с резистентной АГ [19].

В работе Witkowski с соавт. показано, что ренальная денервация приводит не только к улучшению метаболических показателей и снижению инсулинорезистентности, но и к положительной динамике результатов полисомнографии у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС). У 7 из 8 пациентов с СОАС была отмечена положительная динамика. Учитывая высокую распространенность инсулинорезистентности и СОАС у больных с резистентной АГ, эти данные представляются достаточно значимыми [20].

В настоящее время продолжается набор пациентов в проспективный мультицентровой глобальный регистр ренальной денервации Symplicity, в который планируют включить 5000 чел. В рамках протокола будет изучено влияние ренальной денервации не только на АД, но и на течение таких заболеваний, как сахарный диабет, ХСН, хроническая болезнь почек, СОАС [21].

Симпатическая денервация почечных артерий пока является относительно новым методом, поэтому эксперты ESH/ESC рекомендуют прибегать к ней только при наличии строгих показаний. Показанием к процедуре является резистентная неконтролируемая эссенциальная АГ (систолическое АД при измерении у врача и самоконтроле — более 160 мм рт.ст. или 150 мм рт.ст. у больных сахарным диабетом), несмотря на проводимую трехкомпонентную терапию и удовлетворительную приверженность пациента к лечению.

Противопоказаниями к процедуре являются: диаметр почечных артерий менее 4 мм и длина менее 20 мм, манипуляции на почечных артериях (ангиопластика, стентирование) в анамнезе, стеноз почечных артерий более 50 %, почечная недостаточность (СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м²), сосудистые события (инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в течение 6 мес. до процедуры, любая вторичная форма АГ [22].

Ренальная денервация не позволяет полностью отказаться от антигипертензивных препаратов, но на фоне их приема можно достичь целевого АД, иногда удается уменьшить количество или дозы препаратов. Эффект процедуры нарастает с течением времени и становится максимальным через 6 мес. после вмешательства. Согласно имеющимся данным эффект денервации сохраняется по меньшей мере на протяжении 3 лет [13–15, 22].

В России ренальная денервация выполняется с середины 2012 г., и на сегодняшний день уже накоплен определенный опыт ее применения.

В качестве иллюстрации приведем собственное клиническое наблюдение.

Пациент Л., 40 лет, поступил в терапевтическое отделение 14.01.2013 г. с жалобами на повышение АД до 200/100 мм рт.ст., головную боль, общую слабость.

Из анамнеза заболевания известно, что с 16–17 лет отмечается повышение АД до 160–170/100 мм рт.ст. Неоднократно обследован с целью исключения вторичной АГ: определяли уровень ренина и альдостерона, в том числе в условиях маршевой пробы, выполняли мультиспиральную компьютерную томографию надпочечников и почечных артерий, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий. В ходе обследования данных о симптоматической АГ получено не было. В дальнейшем принимал различные комбинации 3–4 гипотензивных препаратов с недостаточным эффектом. На момент обращения в клинику получал индапамид ретард 1,5 мг/сут, дилтиазем 360 мг/сут, кандесартан 32 мг/сут, урапидил 50 мг/сут, на фоне чего АД составляло 150–160/100 мм рт.ст. С 2008 г. страдает сахарным диабетом, принимал гликлазид 60 мг/сут, акарбозу 300 мг/сут, компенсирован. Индекс курения — 20 пачко­лет, в течение последних 5 лет не курит.

При осмотре: ожирение (индекс массы тела — 35 кг/м²), над легкими выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, шумов нет, ЧСС — 72 уд/мин, АД — 160/110 мм рт.ст.

Таким образом, у пациента имелись формальные критерии резистентной АГ. Несмотря на прием 4 антигипертензивных препаратов в высоких дозах, АД оставалось выше целевых значений.

В анализах крови отмечалось повышение уровня глюкозы до 6,2 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина составил 4,1 %, креатинина — 1,08 мг/дл, СКФ по MDRD — 80 мл/мин/1,73 м². В общем анализе мочи патологических изменений не выявлено.

По данным эхокардиографии: наличие гипертрофии левого желудочка: межжелудочковая перегородка — 1,3 см, задняя стенка — 1,4 см. Фракция выброса — 70 %.

Суточное мониторирование артериального давления (на фоне терапии): среднее АД днем — 170/98 мм рт.ст., ночью — 151/77 мм рт.ст. Максимальное систолическое АД — 211 мм рт.ст., диастолическое — 119 мм рт.ст.

Мультиспиральная компьютерная томография: почки обычной формы, размеров и положения. Кортико­медуллярная дифференцировка четко выражена. Почечные артерии имеют типичное отхождение (D = S = 6 мм); от правой почечной артерии к верхнему полюсу почки отходит дополнительная гипопластичная ветвь; признаков окклюзии не выявлено. Надпочечники расположены типично, не увеличены. Магистральные сосуды обычного калибра.

Учитывая неэффективность комбинированной антигипертензивной терапии (индапамид ретард 1,5 мг, дилтиазем 180 мг 2 р/д, кандесартан 16 мг 2 р/д, урапидил 25 мг 2 р/д), больному проведена симпатическая почечная денервация.

Пациент выписан из клиники на третьи сутки после вмешательства в удовлетворительном состоянии.

К моменту написания статьи пациент наблюдается на протяжении 5 мес. после процедуры. Уже через 1 мес. на фоне продолжения прежней терапии АД стабилизировалось на уровне 120–130/80–90 мм рт.ст., при этом отменен прием урапидила, доза кандесартана снижена до 16 мг/сут, отмечено улучшение контроля гликемии.

Заключение

Ведение пациентов с резистентной АГ является одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. К сожалению, в ближайшее время мы не ожидаем появления новых групп фармакотерапевтических препаратов, способных кардинальным образом изменить тактику ведения этих пациентов. В связи с этим создание и совершенствование немедикаментозных технологий представляет максимальный интерес. Ренальная денервация — одна из новых опций в комплексном лечении больных с резистент­ной АГ. Результаты клинических исследований, а также собственный опыт позволяют надеяться, что этот метод может занять достойное место в арсенале кардиологов и позволит улучшить результаты лечения в наиболее сложной группе пациентов с резистентной АГ.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Впервые опубликовано в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2013, 9(3), с. 274­279