Журнал «» 5 (31) 2013

Ремоделювання судинної стінки є компенсаторно­пристосувальною реакцією у відповідь на тривале підвищення артеріального тиску (АТ). При розвитку та прогресуванні артеріальної гіпертензії (АГ) структурно­функціональні зміни відбуваються в усіх типах судин — від мікроциркуляторного русла до великих судин, зокрема аорти. На сучасному етапі дослідження проблеми розвитку та прогресування АГ найбільша увага приділяється вивченню особливостей ремоделювання саме магістральних судин, зокрема сонних артерій.

У клінічній та науковій практиці найчастіше використовуються неінвазивні засоби оцінки стану судинного ремоделювання, до яких належить, перш за все, ультразвукове дослідження (УЗД) загальних сонних артерій (ЗСА). Таке дослідження дає можливість виявлення в ЗСА ознак як гіпертрофії судинної стінки, коли визначається товщина комплексу інтима­медіа (ТІМ), так і атеросклеротичного ураження судин (визначається наявність і величина атеросклеротичних бляшок).

Безсимптомне та гемодинамічно незначуще збільшення ТІМ ЗСА асоціюється зі зростанням ризику розвитку серцево­судинних ускладнень у хворих на АГ [1]. За результатами дослідження ELSA встановлено, що наявність і судинної гіпертрофії (значення ТІМ ЗСА), і атеросклеротичного ураження сонних артерій (значення ТІМ у біфуркації), негативно впливає на прогноз у хворих на АГ незалежно від рівня АТ [2]. При аналізі результатів 8 досліджень (загальна кількість пацієнтів — 37 197 осіб) W. Matthias та співавт. (2007) показали, що різниця в ТІМ у 0,1 мм супроводжується збільшенням ризику розвитку інфаркту міокарда з 10 до 15 %, ризику розвитку інсульту — з 13 до 18 % [3].

Збільшення ТІМ спостерігається не лише при АГ та атеросклерозі, але й при цукровому діабеті (ЦД) 2­го типу. Так, до метааналізу G. Brohall та співавт. (2005) увійшли результати 23 досліджень із загальною кількістю хворих 24 111 (з них 4019 пацієнтів мали ЦД 2­го типу, 1110 — порушення толерантності до глюкози). У 20 із 21 дослідження у хворих на ЦД 2­го типу ТІМ ЗСА була більшою, ніж у осіб без порушень вуглеводного обміну (розрахункова середня різниця в TІМ становила 0,13 мм). У 3 із 9 досліджень пацієнти з порушеною толерантністю до глюкози мали значно більшу ТІМ сонної артерії порівняно з особами без порушень вуглеводного обміну (розрахункова середня різниця в ТІМ становила 0,04 мм). При цьому відносний ризик розвитку інфаркту міокарда та інсульту в групі хворих на ЦД 2­го типу збільшувався майже на 40 % [4]. За даними C.S. Seon та співавт. (2011), у хворих із уперше встановленим ЦД 2­го типу без ознак серцево­судинних захворювань показник ТІМ сонних артерій корелював із розрахунковим 10­річним ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) за Фремінгемською шкалою (р < 0,001) та інсульту (р < 0,001) [5].

Сьогодні доведено, що ефективна патогенетична терапія може не тільки гальмувати подальше збільшення ТІМ, але й викликати зменшення цього показника. Результати більшості з проведених УЗД свідчать про можливість досягнення регресу судинного ремоделювання під впливом гіполіпідемічної терапії. Більше того, за даними метааналізу M.A. Espeland та співавт. (2005) (7 клінічних досліджень), динаміку ТІМ ЗСА можна розглядати як сурогатну кінцеву точку ризику розвитку серцево­судинних подій у клінічних випробуваннях статинів [6], а ознаки прогресування каротидного атеросклерозу в умовах адекватної гіполіпідемічної терапії відповідають подвоєнню кардіоваскулярного ризику [7].

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні ACAPS було показано, що призначення ловастатину у добовій дозі 20–40 мг як чоловікам, так і жінкам із безсимптомним атеросклерозом сонних артерій (встановленим за даними УЗД) та помірно збільшеним рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) протягом 12 місяців лікування призводило до вірогідного зменшення ТІМ ЗСА, що супроводжувалось зменшенням частоти основних кардіоваскулярних подій та смертності [8].

Численна доказова база з позитивного впливу на ремоделювання каротидних артерій належить правастатину. У дослідженні KAPS 447 чоловіків віком від 44 до 65 років протягом 3 років отримували або правастатин у добовій дозі 40 мг, або плацебо. Прогресування ураження ТІМ у групі правастатину було на 45 % меншим (0,017 мм/рік), ніж у групі плацебо (0,031 мм/рік) (р = 0,005) [9]. У чоловіків і жінок із безсимптомною гіперхолестеринемією правастатин зупиняв прогресування каротидного атеросклерозу за даними показника ТІМ сонних артерій (дослідження CAIUS) [10]. За результатами дослідження PLAC II, прийом правастатину сприяв зменшенню ТІМ у чоловіків та жінок із атеросклерозом ЗСА на 35 % [11], а за результатами 2­річного подвійного сліпого плацебо­контрольованого проспективного дослідження REGRESS — ефективно зменшував показник ТІМ сонних артерій у чоловіків із ІХС та вмістом загального холестерину у крові від 4 до 8 ммоль/л [12].

Y. Sawayama та співавт. (2002) провели порівняльний аналіз гіполіпідемічних та антиатеросклеротичних властивостей правастатину та іншого гіполіпідемічного засобу — пробуколу (дослідження FAST). У дослідженні взяли участь 246 безсимптомних пацієнтів із гіперхолестеринемією (середній вік — 66 років), які були розподілені на три групи: 82 особи протягом двох років отримували пробукол у дозі 500 мг/добу, 83 особи — правастатин у дозі 10 мг/добу, 81 пацієнт увійшов до контрольної групи (тільки дієта). Первинною кінцевою точкою була зміна ТІМ ЗСА, вторинною — частота основних серцево­судинних подій. Наприкінці дослідження встановлено, що найбільш ефективно рівень ХС ЛПНЩ знижувався під впливом правастатину (36 %), під впливом пробуколу цей показник знизився на 29 %, а в контрольній групі — на 12 % (р < 0,0001, р < 0,0001 і р < 0,05 відповідно). І правастатин, і пробукол викликали значне зниження ТIM ЗСА (–13,9 і –13,9 %, р < 0,01 і р < 0,01 відповідно). При цьому потовщення ТIM ЗСА становило 23,2 % (р < 0,05) у контрольній групі. У дослідженні встановлено, що пробукол знижує швидкість збільшення ТІМ незалежно від зниження ХС ЛПНЩ. Крім того, частота серцево­судинних подій була значно меншою в групі пробуколу (2,4 %), ніж у контрольній групі (13,6 %) (р = 0,0136) [13].

У дослідженні ASAP (325 хворих із сімейною гіперхолестеринемією) показано, що лише інтенсивна гіполіпідеміча терапія з агресивним зниженням рівня ХС ЛПНЩ супроводжується регресом ТІМ ЗСА. Прийом аторвастатину у дозі 80 мг протягом 2 років сприяв зменшенню ТІМ у цієї категорії хворих на 0,031 мм (р = 0,0017), у той самий час при прийомі симвастатину у дозі 40 мг на добу цей показник збільшився на 0,036 мм (р = 0,0005). При цьому в групі аторвастатину спостерігалось більш суттєве зниження рівня ХС ЛПНЩ у крові порівняно з групою симвастатину, а рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) збільшився в обох групах. Обидва препарати однаково добре переносилися хворими [14].

Уперше порівняння ефективності двох гіполіпідемічних засобів у комбінації зі статином (ніацин уповільненого вивільнення та езетиміб) було проведене у дослідженні ARBITER. У пацієнтів із високим серцево­судинним ризиком при ХС ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л і ХС ЛПВЩ < 1,3–1,4 ммоль/л комбінована ліпідознижуюча терапія «статин + ніацин» уповільненого вивільнення була більш ефективною порівняно з комбінацією «статин + езетиміб». Додавання ніацину до статину призводило до регресу ТІМ сонних артерій — середньої ТІМ на –0,0102 ± 0,0026 мм  (р < 0,001), а максимальної ТІМ — на –0,0124 ± 0,0036 мм (р = 0,001) та зменшення частоти серцево­судинних ускладнень. Навпаки, при призначенні статину в комбінації з езетимібом був виявлений несподіваний зв’язок між зниженням рівня ХС ЛПНЩ та прогресуванням атеросклерозу за даними дослідження ТІМ [15].

На особливу увагу заслуговує проблема уповільнення темпів прогресування каротидного атеросклерозу у хворих на ЦД 2­го типу. У рандомізованому плацебо­контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні за участю хворих на ЦД 2­го типу не було досягнуто зменшення ТІМ ЗСА. Як гіполіпідемічний засіб використовували церивастатин у добовій дозі 0,4 мг, а з серпня 2001 року, коли церивастатин був відкликаний з ринку, — симвастатин у добовій дозі 20 мг. Первинною кінцевою точкою була зміна середньої загальної ТІМ ЗСА, вимірювана у В­режимі ультразвуку. Загальна ТІМ сонних артерій у вихідному стані становила 0,780 мм у групі плацебо і 0,763 мм у групі статину та істотно не змінилася після 2 років лікування. При цьому ХС ЛПНЩ знизився на 25 % у групі статину і збільшився на 8 % у групі плацебо (p < 0,001). Серцево­судинні події відбулися у 12 пацієнтів у групі плацебо і у 2 пацієнтів у групі статину (p = 0,006) [16].

Серед статинів особливе місце займає препарат останнього покоління — розувастатин. Дослідження JUPITER показало ефективність розувастатину у первинній профілактиці серцево­судинних і цереброваскулярних подій в осіб із низьким ризиком розвитку [17]. В інших дослідженнях була показана здатність розувастатину викликати регрес атеросклерозу в коронарних судинах [18–20]. Тому має певний інтерес вплив розувастатину на ремоделювання сон­них артерій у хворих на артеріальну гіпертензію.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо­контрольованому дослідженні METEOR оцінювали вплив терапії розувастатином у дозі 40 мг/добу впродовж 24 місяців на ТІМ ЗСА в осіб із низьким ризиком ІХС, 10­річним ризиком за Фремінгемською шкалою менше 10 %, помірним підвищенням рівня ХС ЛПНЩ та субклінічним каротидним атеросклерозом за даними УЗД у В­режимі (ТІМ ≥ 1,2 мм і < 3,5 мм). У дослідження було включено 984 пацієнти. В результаті лікування розувастатином зміна максимальної ТІМ у 12 сегментах становила –0,0014 мм/рік проти +0,0131 мм/рік у групі плацебо, а в сегменті ЗСА — –0,0038 мм/рік проти +0,0084 мм/рік у групі плацебо. Результати дослідження METEOR показали, що активне призначення розувастатину на стадії формування атеросклеротичної бляшки може сприяти зниженню кількості пацієнтів високого ризику серцево­судинних захворювань у майбутньому [21].

Великий практичний інтерес являють результати дослідження ORION, в якому вперше показана можливість якісної зміни атероми в сонних артеріях на тлі лікування розувастатином у різних дозах. Це було 24­місячне рандомізоване подвійне сліпе дослідження прогресування каротидного атеросклерозу у пацієнтів із гіперхолестеринемією, звуженням однієї з сонних артерій на 16–79 % або наявністю бляшки з багатим на ліпіди некротичним ядром за даними магнітно­резонансної терапії (МРТ), які ­отримували 5 або 40 мг розувастатину. За результатами МРТ­дослідження, терапія розувастатином призвела до значимого скорочення кількості багатих на ліпіди бляшок («небезпечних» щодо розвитку ішемічного інсульту) на 41,4 %, у той час як загальна кількість атером залишилася незміненою. На тлі терапії розувастатином протягом 2 років відзначено істотне збільшення кількості фіброзної тканини, що покриває бляшки, на 1,8 ± 0,7 % [22].

У нещодавно закінченому дослідженні JART оцінювали вплив терапії розувастатином або правастатином на уповільнення прогресування ураження ТІМ серед пацієнтів японської популяції. До дослідження було включено 314 пацієнтів із гіперхолестеринемією та максимальною ТІМ ≥ 1,1 мм. Первинною кінцевою точкою була процентна зміна середньої ТІМ. Дослідження було зупинено достроково, оскільки терапія розувастатином виявилася набагато ефективнішою за терапію правастатином. Так, cередній процент зміни середньої ТІМ через 12 місяців був 1,91 % у групі розувастатину та 5,8 % (12,0) у групі правастатину [23].

Але не лише гіполіпідемічна терапія викликає регрес судинного ремоделювання. Досягнення цільо­вих рівнів АТ є однією з основних умов зворотного розвитку структурних змін серцево­судинної системи [24]. Експериментальні дані демонструють можливість зворотної динаміки структурних змін судин під впливом антигіпертензивного лікування [25]. Так, у рандомізованому подвійному сліпому плацебо­контрольованому дослідженні BCAPS порівнювались ефекти малих доз метопрололу CR/XL (25 мг один раз на день) і флувастатину (40 мг один раз на день) на прогресування ТІМ сонних артерій протягом 36 місяців лікування у 793 пацієнтів. Основним критерієм ефективності лікування була динаміка середньої ТIM ЗСА. Через 36 місяців лікування встановлено суттєве зменшення ТІМ ЗСА в групі метопрололу (–0,023 мм/рік, р = 0,014) та в групі флувастатину (–0,009 мм/рік, р = 0,002). Частота серцево­судинних подій було нижчою в групі метопрололу — у 5 пацієнтів, які отримували метопролол, проти 13 пацієнтів, які отримували флувастатин (р = 0,055). При цьому в жінок із групи флувастатину відмічено зростання частоти тимчасового підвищення ферментів печінки [26].

За результати метааналізу J.C. Wang та співавт. (2006), який об’єднав 22 дослідження (9138 пацієнтів з АГ), найбільш значиме зниження ТІМ ЗСА спостерігається при використанні антагоністів кальцію порівнянно з інгібіторами ангіотензинперетворю­ючого ферменту (АПФ) та діуретиками [25].

У дослідженнях PREVENT, ELSA та INSIGT також доведені найбільші антиремоделюючі властивості антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду порівняно з іншими класами антигіпертензивних засобів. У дослідженні PREVENT амлодипін вірогідно відрізнявся від плацебо за впливом на показник ТІМ ЗСА та вірогідно знижував частоту розвитку нестабільної стенокардії, хронічної серцевої недостатності (ХСН) та випадків, що потребували будь­яких операцій з реваскуляризації у досліджених хворих. Так, у групі пацієнтів, які протягом 36 місяців лікування отримували амлодипін, ТІМ зменшилась на 0,0126 мм, а в групі плацебо збільшилась на 0,033 мм (р = 0,007) [27]. У дослідженні ELSA порівнювались ефекти атенололу і лацидипіну у хворих на АГ без додаткових факторів ризику серцево­судинних ускладнень і наявності ендартеректомії (4­річне спостереження за 3700 хворими з САТ < 215 мм рт.ст. і ДАТ 95–115 мм рт.ст.). Ультразвуковий контроль серед­ньої оболонки стінки сонної артерії продемонстрував вірогідне уповільнення прогресування атеросклерозу сонних артерій у групі хворих, які отримували лацидипін,  порівняно з хворими, яким призначався атенолол. Крім того, частота інсультів була на 37 % нижчою на фоні прийому лацидипіну, ніж серед хворих, які приймали атенолол [28]. У дослідженні INSIGT ніфедипін GITS більш суттєво уповільнював розвиток каротидного атеросклерозу порівняно з діуретичним препаратом ко­амілозидом [29]. У дослідженні у хворих, які отримували ніфедипін, також відзначено більш повільне збільшення кальцифікації коронарних артерій порівняно з хворими, які одержували діуретик [30].

Антиремоделюючі та антиатерогенні властивості антагоністів ренін­ангіотензин­альдостеронової системи — інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ типу (БРА ІІ) були доведені у достатній кількості клінічних випробувань.

У дослідженні SECURE (рандомізоване подвійне сліпе субдослідження у межах HOPE) 732 пацієнти віком ≥ 55 років із захворюваннями судин або ЦД 2­го типу і мінімум ще одним фактором ризику розвитку серцево­судинних захворювань без серцевої недостатності отримували у середньому протягом 4,5 року або раміприл у добовій дозі 2,5 чи 10 мг та вітамін Е у дозі 400 МО на добу, або плацебо. Швидкість збільшення максимальної ТІМ ЗСА була вірогідно нижчою у групі раміприлу (0,0137 мм/рік — при добовій дозі 10 мг та 0,0180 мм/рік — при добовій дозі 2,5 мг порівняно з такою у групі плацебо (0,0217 мм/рік) (р = 0,028). Ця різниця залишалась статистично значимою і при внесенні поправки на зміни АТ, а також після поправки на багатофакторність. При цьому прийом вітаміну Е не впливав на прогресування атеросклерозу [31].

Декілька клінічних випробувань свідчать на користь інгібіторів АПФ на відміну від діуретиків та бета­адреноблокаторів, а також додавання статину до антигіпертензивної терапії. Так, у дослідженні PHYLLIS порівнювався вплив інгібітору АПФ фозиноприлу (20 мг на добу) і діуретика гідрохлортіазиду (25 мг на добу) та їх комбінацій з правастатином (40 мг на добу) у 508 хворих на АГ із гіперхолестеринемією та безсимптомним атеросклерозом сонних артерій на показник ТІМ сонних артерій у місці біфуркації. У групі гідрохлортіазиду спостерігалося подальше прогресування атеросклеротичних змін на відміну від групи фозиноприлу. Комбінація гідрохлортіазиду з правастатином дозволяла уникнути збільшення показника ТІМ [37].

Представники класу інгібіторів АПФ неоднорідні за своєю хімічною структурою. Тканинна активність та органопротекторні характеристики того або іншого лікарського засобу з класу інгібіторів АПФ залежать від ступеня його ліпофільності, яка визначається особливостями побудови тієї частині молекули, що безпосередньо зв’язується з АПФ. У проспективному рандомізованому клінічному дослідженні з участю 48 пацієнтів із уперше встановленою м’якою АГ без додаткових факторів ризику розвитку атеросклерозу (гіперліпідемії, паління, обтяженої спадковості, ЦД) був оцінений вплив двох інгібіторів АПФ — зофеноприлу та еналаприлу — на атеросклероз сонних артерій. Пацієнти отримували еналаприл (20 мг/добу, n = 24) або зофеноприл (30 мг/добу, n = 24). Тривалість спостереження становила 5 років. Зменшення ТІМ після 5 років лікування спостерігалось лише у групі зофеноприлу (p < 0,05). Виражені антиатерогенні властивості зофеноприлу пов’язують з його підвищеною тканинною активністю, що обумовлена наявністю додаткової SH­групи [33].

Порівнянні ефекти інгібіторів АПФ та БРА ІІ були продемонстровані у роботі науковців з Японії, у якій 50 пацієнтів із АГ були розподілені на 3 групи: хворі, які отримували лозартан у добовій дозі 50 мг/добу (n = 22); хворі, яким призначались інгібітори АПФ — еналаприл у добовій дозі 5 мг або імідаприл у такій же добовій дозі (n = 14) та контрольна група (n = 14). Вимірювання ТІМ ЗСА проводилось до та після 12­місячного лікування. ТІМ значно зменшилась у групі лозартану (з 0,87 ± 0,14 мм до 0,79 ± 0,16 мм, р < 0,05) та у групі інгібіторів АПФ (з 0,81 ± 0,14 мм до 0,74 ± 0,11 мм, р < 0,05). Швидкість регресу ТІМ ЗСА була схожа між двома препаратами: –0,098 ± 0,142 мм/рік — у групі лозартану та –0,076 ± 0,118 мм/рік — у групі інгібітору АПФ. У контрольній групі ТІМ ЗСА суттєво не змінилася (від 0,90 ± 0,20 мм до 0,95 ± 0,26 мм) [34].

Дослідження MITEC демонструє схожу антиатерогенну ефективність БРА ІІ кандесартану та дигідропіридинового антагоністу кальцію амлодипіну. Так, кандесартан у добовій дозі 8 мг, як і амлодипін у добовій дозі 5 мг, однаковою мірою зменшували темп прогресування атеросклеротичного ураження сонних артерій у хворих із м’якою та помірною АГ та ЦД 2­го типу. Не спостерігалось жодних суттєвих відмінностей у динаміці показника ТІМ ЗСА в обох групах спостереження, а регрес ТІМ відмічено у 52,2 % пацієнтів у групі кандесартану та у 51,3 % у групі амлодипіну (р = 0,908) [35]. H. Ono та співавт. (2008) показали, що призначення кандесартану хворим на АГ супроводжується регресом показника ТІМ сонних артерій, збільшенням продукції NO та зменшенням окислювального стресу у хворих із АГ [32].

За даними A. Ichihara та співавт. (2006), БРА ІІ валсартан також не відрізнявся за впливом на ТІМ ЗСА від амлодипіну [36].

Подвійне сліпе рандомізоване багатоцентрове дослідження LAARS було спрямоване на порівняння ефектів БРА II лозартану і бета­блокатора атенололу на ТІМ ЗСА у хворих із м’якою та помірною АГ. Через 24 місяці лікування і в групі лозартану (n = 142, у дозі 50 мг один раз на день), і в групі атенололу (n = 138, у дозі 50 мг один раз на день) було досягнуто зіставне зменшення ТІМ ЗСА порівняно з вихідними значеннями: –0,038 ± 0,004 мм/рік (р < 0,001) — для лозартану та –0,037 ± 0,004 мм/рік (р < 0,001) — для атенололу. Автори припускають, що у хворих із АГ на ранніх стадіях судинної гіпертрофії для досягнення регресу судинного ремоделювання важлива не стільки блокада рецепторів до ангіотензину II, скільки зниження АТ [38]. У дослідженні SILVHIA призначення БРА ІІ ірбесартану 52 хворим на АГ з ознаками гіпертрофії лівого шлуночка викликало вірогідне зменшення показника ТІМ ЗСА, а використання бета­блокатора атенололу у 56 хворих супроводжувалось суттєвим збільшенням цього показника [39]. У той самий час в іншому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні БРА ІІ кандесартан та бета­блокатор атенолол показали схожу ефективність у досягненні регресу ТІМ ЗСА у хворих на АГ наприкінці 52­тижневого лікування [40].

Значний позитивний вплив на стан патологічного ремоделювання судинної стінки і, більше того, на розміри самої атеросклеротичної бляшки був виявлений у серії досліджень з використанням БРА ІІ олмесартану. Так, здатність БРА ІІ олмесартану впливати на прогресування атеросклерозу була продемонстрована у дослідженні OLIVUS, за результатами якого лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження олмесартаном викликало зменшення загального та процентного об’ємів атеросклеротичних бляшок коронарних судин [41]. Одночасно у подвійному сліпому дослідженні MORE БРА ІІ олмесартан і бета­блокатор атенолол через 2 роки лікування викликали схожі суттєві позитивні зміни у показнику ТІМ ЗСА у хворих на АГ із високим ризиком розвитку серцево­судинних ускладнень, потовщеною ТІМ та атеросклеротичними бляшками в сонних артеріях, але статистично більш виражена регресія об’єму атеросклеротичної бляшки спостерігалась лише при прийомі олмесартану. До того ж у групі олмесартану порівняно з групою атенололу було відмічено більш виражене зниження об’єму бляшки в більших за розміром атеромах [42].

Висновки

Таким чином, сучасна стратегія лікування хворих на АГ повинна бути спрямована на досягнення регресу ремоделювання ЗСА. Серед антигіпертензивних засобів найбільша антиремоделююча активність встановлена для антагоністів кальцію, БРА ІІ та інгібіторів АПФ. При цьому такий представник групи антигіпертензивних препаратів БРА  ІІ, як олмесартан, не лише уповільнює прогресування ураження ТІМ, але й викликає регрес об’єму атеросклеротичних бляшок каротидних судин.

Результати проаналізованих досліджень свідчать, що обов’язковим компонентом лікування хворих на АГ з ознаками атеросклеротичного ураження сонних артерій повинні бути статини, серед яких найбільш ефективно уповільнюють ремоделювання сонних артерій аторвастатин та розувастатин. Останній, у свою чергу, залишається єдиним гіполіпідемічним препаратом із достатньою доказовою базою, який здатний викликати зворотний розвиток атеросклерозу.