Журнал «Актуальная инфектология» 1 (1) 2013

Серед інфекційних хвороб респіраторного тракту грип посідає важливе місце, спричиняючи щорічно до 50 % випадків гострих респіраторних вірусних захворювань [1]. Ураховуючи здатність вірусу грипу спричиняти щорічні епідемії та пандемії, ця хвороба залишається всесвітньою проблемою для охорони здоров’я [2]. У період пандемій захворюваність на грип серед населення земної кулі коливається в межах 5–25 %, за деякими даними, в окремі роки сягає 70 % [3, 4].

На сьогодні грип (Grippus, Influenza) визначається як гостра інфекційна хвороба з повітряно–краплинним шляхом передачі, що характеризується коротким інкубаційним періодом (від кількох годин до 7 діб), масовим поширенням серед населення, гарячкою, симптомами інтоксикації та ураженням респіраторних шляхів із великою частотою ускладнень [5]. Згідно із МКХ–10 грип шифрується J10.0–J10.8. Вірус грипу РНК–умісний, належать до родини Orthomyxoviridae. Він поділяється на три серологічних варіанти — А, В та С за відмінністю типоспецифічного розчинного S–антигена, що локалізований у нуклеокапсиді.

Вірус грипу типу С спричиняє лише поодинокі випадки хвороби або незначні спалахи з огляду на вищу стабільність антигенної структури порівняно з вірусом типу А [6]. Після перенесеної хвороби залишається довічний імунітет. Вірус грипу типу В є небезпечнішим в епідеміологічному відношенні порівняно з вірусом грипу С. Він стає причиною епідемій кожні 3–6 років. Також вірус грипу типу В відрізняється більшою мінливістю. Для нього характерні точкові мутації у вірусному геномі (антигенний дрейф). Резервуаром і джерелом хвороби для вірусів грипу типу В та С може бути тільки людина.

Максимальною мінливістю, а відповідно, і здатністю спричиняти епідемії та пандемії, характеризується вірус грипу типу А. Він стає причиною епідемій грипу кожні 2–3 роки. Для вірусу грипу типу А характерні два види мутацій. Антигенний дрейф (Burnet, 1955) — це незначні зміни в структурі поверхневих антигенів — гемаглютиніну (НА) та нейрамінідази (NA), які спричиняються точковими мутаціями в генах, що їх кодують. Такі зміни відбуваються щороку та сприяють виникненню нових епідемій. Антигенний шифт — повна заміна одного чи обох поверхневих глікопротеїдів вірусу. Найчастіше шифтові зміни торкаються антигенної структури НА, рідше NA. При цьому внутрішні антигени — нуклеопротеїновий антиген та мембранний М–білок значною мірою залишаються постійними [7, 8]. Другий вид мутації відбувається рідко — у середньому один раз на 10 років, але в результаті цього виникає принципово новий варіант вірусу, який спричиняє пандемії грипу. Створюється несприятлива ситуація, коли населення планети є уразливим до нового антигенного варіанта. Причиною антигенного шифта є заміна значного сегмента РНК унаслідок обміну генетичним матеріалом (реасортації) між вірусами грипу людей, тварин та птахів [6, 9].

Залежно від антигенних властивостей глікопротеїдів зовнішньої оболонки — НА та NA — вірус грипу типу А поділяють на підтипи. Серед людей виявлено вірус грипу А лише трьох підтипів — НА1, НА2 и НА3. При цьому віруси містять лише 2 типи нейрамінідази — NА1 і NА2. Усього ж існує 16 підтипів НА і 9 підтипів NА. Доведено, що на відміну від вірусу грипу типу В та С для вірусу грипу типу А природнім резервуаром можуть бути не тільки люди, але й тварини та птахи. Для виникнення пандемій грипу мають реалізовуватися механізми реасортації між вірусами грипу тварин/птахів та людини, а також безпосередня адаптація вірусу грипу тварин/птахів до людини [6]. Імунна відповідь людини визначається наявністю антитіл та сенсибілізованих клонів лімфоцитів до різних антигенів вірусу. А тому сприйнятливість до вірусу грипу буде великою мірою визначатись частотою мінливості збудника.

Основою лабораторної діагностики грипу є виділення культури вірусу з секрету верхніх дихальних шляхів чи крові. Забір матеріалу від хворого проводиться в різні періоди хвороби. На жаль, з огляду на тривалість отримання результатів при використанні цього методу діагностики (від 3 до 7 днів) він має в більшості випадків ретроспективний характер [10]. Також до методів ретроспективної діагностики варто віднести серологічні методи (РГГА, РНГА, РЗК, ІФА тощо). Наростання титру антитіл у 4 рази та більше є підтвердженням діагнозу грипу. Але при цьому перше обстеження пацієнта проводиться в гострий період хвороби, а повторне через 1–2 тижні. Отже, результати цих досліджень не можуть впливати на лікування пацієнта, але є необхідними для верифікації діагнозу при атиповому перебігу грипу.

Максимально чутливим і специфічним методом ідентифікації збудника грипу є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР). Особливої уваги заслуговує метод ПЛР у режимі Real–time (ПЛР–RT). Він включає в себе одночасну детекцію та кількісне визначення специфічної послідовності РНК у зразку. Іншими відмітними ознаками цього методу порівняно з класичною ПЛР є відсутність стадії електрофорезу (усувається проблема суб’єктивності оцінки електрофореграм), автоматична реєстрація та інтерпретація отриманих результатів та менш суворі вимоги до організації ПЛР–лабораторій. Тривалість проведення досліджень становить 4–6 годин [11]. Також достатньо швидко, протягом 2–3 годин, можна –отримати результати при використанні реакції імунофлюоресценції з дослідженням змивів із носоглотки на наявність антигенів вірусу грипу. Однак цей метод є менш чутливим, ніж методи, описані вище, і може бути застосований як скринінг [12]. Також як скринінг може бути використаний швидкий комерційний імунохроматографічний аналіз (ІХА). Він ґрунтується на вибірковому зв’язуванні антитіл з антигеном. Результати можна отримати протягом 15–30 хвилин, але чутливість та специфічність методу є не дуже високою. Також результати залежатимуть від віку пацієнта (краща чутливість методу серед дітей), тривалості хвороби, якості забраного зразка та типу вірусу. За даними досліджень С.О. Крамарєва (2009–2010), при порівнянні чутливості та специфічності ПЛР–RT та ІХА серед дітей, госпіталізованих із підозрою на грип, було отримано майже 100% збіг результатів [13]. Проте, відповідно до рекомендацій із діагностики та лікування грипу Американської асоціації інфекційних хвороб (IDSA), результати ІХА та методу імунофлюоресценції потрібно розцінювати лише як скринінгові. Вони потребують підтвердження за допомогою точніших методик — ПЛР–RT або виділення культури вірусу [12].

Запорукою успішного лікування грипу є вчасно розпочата етіотропна терапія. Для цього в Україні застосовується 2 групи препаратів: блокатори М2–каналів (амантадин, ремантадин) — засоби першого покоління та інгібітори нейрамінідази (занамівір, озельтамівір) — засоби другого покоління. Доведено, що лікування противірусними препаратами доцільно розпочинати в перші 24–48 годин хвороби навіть без специфічного лабораторного підтвердження грипу (особливо в період епідемії, коли діагноз установлюється в більшості випадків на підставі клінічної картини хвороби) [14]. Якщо лікування не розпочате вчасно, ефективність етіотропних препаратів суттєво знижується, а також підвищується ризик виникнення ускладнень та летального закінчення хвороби, особливо в групі ризику, до якої відносяться вагітні, онкохворі, пацієнти з хронічними захворюваннями легенів, хворі з імунодефіцитними станами, ожирінням, тяжким цукровим діабетом, нирковою недостатністю, декомпенсованими захворюваннями серця і судин, гематологічною патологією, а також діти (в Україні до вікових груп ризику серед дітей належать пацієнти до 2 років і діти від 14 до 18 років) [5, 13, 15].

Амантадин має противірусну активність, але у зв’язку з токсичністю в Україні практично не застосовується. Частіше для лікування грипу використовується похідна сполука амантадину — ремантадину гідрохлорид. Препарат має більшу порівняно з амантадином противірусну активність щодо вірусу грипу типу А, антитоксичну дію відносно вірусу грипу типу В, а також противірусну активність відносно арбовірусів (кліщовий енцефаліт). Механізм дії препарату відносно вірусу грипу полягає в блокуванні М2–каналів, що перешкоджає проникненню вірусу в клітину та інгібує його реплікацію на ранніх стадіях інфекційного процесу. Доведено, що призначення ремантадину в перші 2 доби від початку грипу призводить до скорочення тривалості хвороби. Ефективність цієї групи препаратів доведена при неускладненому перебігу хвороби, а також у пацієнтів із груп ризику щодо виникнення ускладнень [16]. Важливим аспектом при використанні ремантадину є доцільність його короткотривалого застосування — максимум 5 діб від початку хвороби, оскільки подальше його призначення суттєво збільшує ризик виникнення резистентності [17].

Ремантадину гідрохлорид синтезований ще у 1979 році в науково–дослідному інституті органічного синтезу Латвійської РСР. Його дієвість зберігається десятиріччями, оскільки навіть при суттєвих мутаціях вірусу грипу типу А (антигенний шифт) білок М2 (внутрішній мембранний білок, який формує іонний канал, регулює рН у процесі «роздягання» вірусу та синтезу НА) залишається стабільним та не підлягає мутаціям [6]. Останнім часом доведено, що резистентність до ремантадину зростає [18, 19]. За даними американських науковців, згідно з отриманою чутливістю збудника грипу до хіміопрепаратів під час епідемії 2009 року (дані за березень 2009 року) пацієнтів із грипом типу А (H1N1) доцільно лікувати занамівіром або ремантадином. Також доведено, що ремантадин та амантадин не є ефективними у випадку грипу типу А (H3N2) [20]. Натомість, якщо невідомий підтип вірусу грипу, для етіотропного лікування таких пацієнтів доцільно застосовувати занамівір або комбінацію озельтамівіру з ремантадином. За даними досліджень, закінчених у США у 2012 році, наводиться інформація про часткову чутливість до ремантадину вірусу грипу типу А (H5N1) [21]. Попри це, відомо, що ремантадин неефективний для лікування грипу типу В [12].

У США ремантадин не застосовується в педіатричній практиці, хоча в багатьох публікаціях доведена його ефективність та достатній профіль безпеки серед дітей [22]. В Україні цей препарат дозволено використовувати з однорічного віку у спеціальній формі розчинних порошків — саше [23]. Дорослим він призначається у формі таблеток.

Особливої уваги заслуговує ремантадин як засіб вибору для хіміопрофілактики грипу. Хоча висока частота циркуляції вірусу грипу типу А (H3N2), а також грипу типу В знижують цінність цього препарату, проте для пацієнтів, яким із різних міркувань протипоказана вакцинація, ремантадин не втратив своєї актуальності. Тим більше, що ефективність вакцинації не є абсолютною і залежить від багатьох факторів, зокрема віку, супутньої патології, імунного статусу [24]. Ремантадин також ефективний у випадку епідемії грипу, спричиненої грипом не типу А (H3N2) і В. Він може бути застосований і для профілактики грипу вже щеплених пацієнтів, оскільки імунна відповідь формується тільки через 10–14 днів після проведеної вакцинації. А тому ремантадин доцільно вживати протягом зазначеного періоду часу [17].

Інгібітори нейрамінідази представлені на сьогодні двома препаратами, які дозволені до застосування в Україні — озельтамівір та занамівір. Першим препаратом із групи інгібіторів нейрамінідази, який почав широко використовуватись, був озельтамівір. Він застосовується з 1999 року [20]. Озельтамівір — це проліки, які після прийому всередину гідролізуються, перетворюючись в активну форму озельтамівіру карбоксилату, яка, у свою чергу, і є тією активною сполукою, що інгібує нейрамінідазу — фермент, який бере участь у реплікації вірусу грипу типів А та В. Натомість занамівір — це структурний аналог сіалової кислоти, яка є природним субстратом нейрамінідази вірусів грипу. Занамівір конкурує з нею за зв’язування з активною частинкою ферменту [17]. Тривалий час інформації щодо резистентності до препаратів групи інгібіторів нейрамінідази в літературі не наводилось. Починаючи з 2007 року з’явились публікації щодо появи резистентних штамів вірусу грипу до озельтамівіру [25]. Станом на 2009 рік СDC рекомендує застосовувати озельтамівір для лікування грипу типу А (H3N2), проте не рекомендує його застосовувати для лікування грипу типу А (H1N1) з огляду на значну стійкість збудника до препарату у багатьох країнах [26, 27]. У разі неверифікованості підтипу вірусу грипу для лікування може бути застосована комбінація озельтамівіру з ремантадином [28]. Натомість ВООЗ наводить дані про те, що станом на січень 2010 року до озельтамівіру чутливі вірус пандемічного грипу типу А (H1N1) 2009, сезонного грипу типу А (H3N2) та В, а нечутливим є вірус сезонного грипу типу А (H1N1) — це вірус грипу, який циркулював протягом 2009 року до моменту введення поняття пандемічного грипу А (H1N1) 2009 [29]. Озельтамівір дозволений в Україні для застосування як у дорослих (у формі капсул), так і в дітей (віком після 1 року у спеціальній формі розчину для перорального застосування). У літературі наводяться переконливі дані, що озельтамівір не тільки скорочує тривалість та зменшує тяжкість грипу, але й знижує ризик виникнення бронхіту та пневмонії — найчастіших ускладнень грипу, а також знижує ризик летального завершення у хворих із груп ризику. Але ефективність препарату сягає максимуму при ранньому прийомі у перші 48 годин від початку хвороби, а тривалість лікування при цьому обмежується п’ятьма добами [30].

Важливий аспект, який необхідно враховувати клініцистам, — це регіональні особливості циркулювання штамів вірусу грипу, які, безперечно, будуть різнитись навіть у межах однієї країни, тим більше такої великої за площею, як Україна. Так, за даними українських дослідників, в епідемічному сезоні 2011–2012 рр. в Україні було виділено віруси грипу типу А (H3N2) та В, які виявились чутливими до озельтамівіру. У цьому дослідженні також наводиться інформація про порівнянність отриманих даних в Україні і США, які були отримані протягом ідентичного періоду часу [20]. Натомість російськими вченими наводяться дані, що відсоток виявлення резистентних до озельтамівіру штамів вірусів грипу у Москві ще у 2008 році становив 31 %, а в Санкт–Петербурзі — 88 % [17].

Озельтамівір може бути застосований для хіміопрофілактики грипу, враховуючи наведені дані щодо чутливості збудників до препарату. За даними російських учених, ефективність озельтамівіру як засобу хіміопрофілактики сягає 75 % [17], а за даними зарубіжних дослідників ця цифра у випадку постконтактної профілактики може сягати 89 % [31]. Потрібно зауважити, що на сьогодні не виявлено резистентності до групи інгібіторів нейрамінідази, якщо ці препарати застосовуються як засоби хіміопрофілактики, навіть в імуноскомпрометованих осіб [32].

Занамівір — інгаляційний засіб. Він не застосовується перорально з огляду на низьку біодоступність. При інгаляційному його застосуванні біодоступність препарату також невисока — 20 % [17]. В Україні його рекомендовано призначати з п’ятирічного віку. З обережністю цей препарат повинен застосовуватись у пацієнтів із ХОЗЛ та бронхіальною астмою у зв’язку з вищим у них ризиком виникнення ускладнень з боку дихальної системи. Основними ж побічними ефектами як для озельтамівіру, так і для занамівіру є симптоматика з боку шлунково–кишкового тракту (нудота та блювання) [33]. До занамівіру зберігається чутливість усіх типів вірусу грипу (тип А, В) порівняно з іншими ліками [29]. Занамівір зберігає свою активність до тих типів вірусу грипу, зокрема вірусу грипу типу А(H1N1), які є стійкі до озельтамівіру [18].

На сьогодні, як і в попередні роки, вважається, що вакцинація — найефективніший метод профілактики грипу [12]. Щороку ВООЗ оприлюднює інформацію, яка стосується прогнозу циркулюючих штамів вірусу грипу в кожній із півкуль і рекомендує включати вказані у прогнозах штами вірусу до складу актуальних сезонних вакцин проти грипу [10, 18]. Хоча потрібно пам’ятати, що формування повноцінного захисту організму після проведеної вакцинації триває до двох тижнів, отже протягом зазначеного періоду організм залишається вразливим до грипу і потребує додаткового захисту за допомогою противірусних препаратів. Також завжди існує певний прошарок населення, котрий не може бути провакцинований: вагітні, діти до 1 року, а також дорослі із груп ризику з виникнення ускладнень після проведеної вакцинації (наприклад, пацієнти з імуносупресією), хворі з алергічними реакціями на компоненти вакцин, пацієнти з декомпенсованим перебігом різної соматичної патології та ін. [34]. Отже, хіміопрофілактика у цих випадках залишається єдиною альтернативою захисту від грипу. Застосування противірусних препаратів є єдиним засобом захисту під час епідемії, а також коли вони застосовуються як постконтактна профілактика, особливо в організованих колективах під час спалахів [35–36].

Висновки

1. Рання діагностика грипу в період епідемії базується на підставі типової клінічної картини. Найбільш інформативною для специфічного підтвердження грипу є ПЛР–RT.

2. Застосування противірусних препаратів для етіотропної терапії грипу має бути якомога ранішим від початку хвороби та вибірковим з урахуванням чутливості циркулюючого типу вірусу до кожного конкретного препарату в зазначений період часу в даному регіоні.

3. Комбіноване використання вакцинації разом із засобами хіміопрофілактики — запорука повноцінної профілактики грипу.