Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Согласно критериям ВОЗ, антибиотик­ассоциированная диарея (AAД) — это 3 и более эпизода неоформленного или водянистого стула в течение 2 или более дней подряд, связанных с приемом антибактериальных препаратов. ААД развивается у 5–35 % пациентов на фоне лечения антибиотиками или в течение 8 недель после их отмены [1, 2]. В отдельных клиниках частота ААД повышается до 62 % [3]. В детской популяции уровень ААД колеблется от 11 до 40 % [4]. В Украине частота ААД у детей составляет 15,5 %, но увеличивается в 3 раза при носительстве токсигенных штаммов Cl.difficile [5].

При развитии ААД увеличивается длительность госпитализации пациентов, повышается риск развития осложнений и других нозокомиальных инфекций [6]; при этом стоимость лечения может возрастать в 4 раза [7].

Наиболее часто ААД регистрируется у пациентов, длительно находящихся в стационаре [8], особенно в палатах интенсивной терапии, у лиц пожилого возраста, при использовании антибиотиков широкого спектра действия [1, 2, 8]. Также частота ААД возрастает при иммунодефицитных состояниях, зондовом кормлении, при хирургических вмешательствах, приеме антисекреторных препаратов. Практически любой антибактериальный препарат может вызвать ААД, но чаще она развивается при приеме клиндамицина (20–30 %), амоксициллина/клавуланата (10–25 %), цефалоспоринов 2–3­го поколения (9–25,8 %), эритромицина (11–16 %), кларитромицина и ампициллина (5–10 %) [1, 5, 9].

Диарея, связанная с Cl.difficile (CdAД), составляет 10–25 % всех случаев ААД [2]. Однако Cl.difficile выделяется у 50–75 % пациентов с атибиотик­ассоциированным колитом и почти у 100 % пациентов с псевдомембранозным колитом. В случаях ААД, когда инфекционный агент выделить не удается, говорят об идиопатической ААД (ИААД).

Развитие ААД обусловлено нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, фармакологическим, токсическим и аллергическим действием антибактериального препарата. В зависимости от ведущего патогенетического механизма выделяют следующие виды диарей: осмотическая, секреторная, гипермоторная, инфекционная.

1. Осмотическая (гиперосмолярная) диарея на фоне антибиотикотерапии может развиваться за счет нарушения метаболизма углеводов вследствие снижения анаэробов в полости толстого кишечника (например, на фоне приема ампициллина, клиндамицина, нетилмицина, метронидазола, эритромицина) [9–11]. Снижение расщепления углеводов сопровождается повышением осмотического давления в просвете кишечника и развитием диареи. Также осмотическая диарея может развиваться из­за неполного всасывания некоторых антибиотиков или их метаболитов (например, цефиксима и цефоперазона). Чрезмерная деконъюгация и дегидроксилирование желчных кислот на фоне дисбиотических изменений приводит к нарушению образования мицелл и всасывания жиров, что также способствует развитию осмотической диареи. Кроме того, прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника некоторых антибиотиков (например, неомицина, канамицина, тетрациклинов) также вызывает мальабсорбцию и диарею [12].

2. Гипермоторная диарея развивается за счет нарушения моторики желудочно­кишечного тракта и обусловлена главным образом фармакологическими свойствами препаратов. Эритромицин и другие 14­членные макролиды за счет стимуляции мотилиновых рецепторов желудочно­кишечного тракта повышают давление в пищеводном сфинктере, увеличивают скорость желудочной эвакуации и время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки [11, 13]. Клавулановая кислота стимулирует перистальтику тонкого кишечника [11]. Бета­лактамные антибиотики (преимущественно цефалоспорины) могут стимулировать моторику кишечника, воздействуя на постсинаптические рецепторы гамма­аминомасляной кислоты в мезентеральных сплетениях [14].

3. Секреторная диарея развивается за счет нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот. На фоне приема некоторых антибиотиков (например, клиндамицина, ампициллина) снижается количество 7a­дегидроксилирующих лактобактерий, что приводит к накоплению первичных желчных кислот (хенодезоксихолевой), которые стимулируют секрецию хлора и воды в полость толстого кишечника [11]. Кроме этого, уменьшение анаэробов в полости толстого кишечника на фоне антибактериальной терапии сопровождается снижением синтеза масляной кислоты [10], которая регулирует всасывание натрия и воды, что также способствует развитию секреторной диареи.

4. Нарушения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника сопровождаются снижением защитных функций слизистой оболочки кишечника и способствуют росту патогенных и условно­патогенных микроорганизмов (Clostridium spp., Candida spp., Salmonella, Staphyloccus aureus) [2, 6, 11]. В последние годы все более актуальной становится проблема инфекций, связанных с Cl.difficile. Это связано с появлением новых высоковирулентных штаммов Cl.difficile (риботипы 027, 078, 106) с высокой резистентностью к фторхинолонам и цефалоспоринам 2–3­го поколения, с которыми связывают увеличение частоты и тяжести CdAД [15]. Летальность от CdAД колеблется от 4,9 до 22 % [16]. CdAД развивается только при снижении колонизационной резистентности нормофлоры кишечника, что способствует адгезии возбудителя к клеткам слизистой оболочки кишечника. Cl.difficile продуцирует два токсина (токсин А и В), с которыми связывают основные проявления инфекции. Некоторые штаммы Cl.difficile синтезируют бинарный токсин, функция которого пока не установлена. Токсин А связывается со специфическими рецепторами на апикальной поверхности эпителиальных клеток, вызывает изменения цитоскелета и повреждение плотных соединений между клетками. Это способствует проникновению токсина В внутрь клетки, его присоединению к базальной мембране, повышению проницаемости сосудов, выбросу нейропептидов (нейротензину, субстанции Р) и провоспалительных цитокинов (лейкотриенов, простагландина Е₂, ИЛ­1, ИЛ­6, TNF), апоптозу эпителиальных клеток, образованию псевдомембран, гиперсекреции воды и электролитов [17].

В развитии ААД, как правило, реализуется несколько механизмов развития диареи, которые часто взаимосвязаны. Например, снижение численности анаэробов в толстом кишечнике может приводить к развитию осмотической, секреторной и инфекционной диареи одновременно.

Лечение ААД

При появлении у пациента симптомов ААД необходимо отменить антибактериальный препарат, который вызвал развитие диареи. В большинстве случаев ИААД и у трети пациентов с нетяжелыми формами СdАД этого достаточно для нормализации состояния пациента [18].

При отсутствии положительной динамики от отмены антибиотика назначается этиотропная терапия, направленная на элиминацию инфекционного агента, вызвавшего диарею. При легкой и средней степени тяжести Cl.difficile­инфекции назначают метронидазол (А­І), при тяжелой форме инфекции и/или резистентности к метронидазолу — ванкомицин орально (А­І) [18]. Однако антибактериальная терапия CdАД оказывается неэффективной в 18,2 % случаев при использовании метронидазола и в 2,8 % случаев назначения ванкомицина [19, 20]. Возможно, это связано с чувствительностью Cl.difficile к этим препаратам. По данным S. Pelаez (2002), у 6,3 % штаммов Cl.difficile, выделенных им за 8­летний период наблюдения, отсутствовала чувствительность к метронидазолу в концентрации 32 г/мл, и 3,1 % штаммов Cl.difficile были резистентными к ванкомицину в концентрации 4–16 г/мл [21]. Также следует учитывать, что Cl.difficile является этиологическим агентом только 10–25 % ААД [2], другими инфекционными причинами ААД могут быть Clostridium spp., Candida spp., Salmonella, Staphyloccus aureus, токсигенные штаммы Klebsiella oxytoca. В таких ситуациях антибактериальную терапию ААД корректируют с учетом чувствительности этиологического агента. К сожалению, даже при эффективном лечении первичного эпизода ААД у 15–30 % пациентов в течение 2–12 недель после полного выздоровления наблюдаются рецидивы [6, 22].

В комплексном лечении ААД используют сорбенты [23], проводят коррекцию водно­электролитного баланса, при наличии лактазной недостаточности исключают из рациона молочные продукты и добавляют ферментные препараты [24]. Пациентам с CdАД следует избегать приема антидиарейных препаратов, опиатов.

Эффективность использования пробиотиков для лечения первичной ААД пока не доказана, но их нередко применяют в качестве вспомогательной терапии при рецидивирующем течении Cl.difficile­инфекции [25]. Например, при сочетанном назначении высоких доз ванкомицина (2 г/сут) и S.boulardi пациентам с рецидивирующим течением Cl.difficile­инфекции частота рецидивов снижалась до 16,7 % по сравнению с 50 % после изолированного курса ванкомицина в высоких дозах (р  0,05) [26].

Профилактика ААД

Для снижения частоты ААД необходим строгий контроль за назначением антибиотиков с учетом микробиологических особенностей патогенных штаммов, циркулирующих в определенной местности [16, 18]. Следует строго по показаниям назначать препараты, которые наиболее часто вызывают ААД (например, клиндамицин, цефалоспорины).

Многочисленные экспериментальные и клинические данные показали положительный эффект от использования пробиотиков для профилактики ААД. По данным L.V. McFarland (2010), из 41 рандомизированного и плацебо­контролируемого исследования 58 % показали достоверную эффективность от использования пробиотиков в профилактике ААД [6]. При обобщении данных 16 рандомизированных исследований по использованию пробиотиков на фоне антибактериальной терапии у детей установлено, что ААД встречалась у 9 % пациентов в пробиотических группах и у 18 % пациентов в группах контроля [27]. Наиболее часто назначают Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium sрp., Streptococcus sрp., Saccharomyces boulardii — изолированно или в различных комбинациях. К сожалению, на сегодняшний день имеется недостаточная доказательная база эффективности и профиля безопасности большинства из этих пробиотиков. Например, согласно последнему широкомасштабному рандомизированному контролируемому исследованию, использование смеси лакто­ и бифидобактерий оказалось неэффективным в профилактике ААД у пожилых людей (ААД развилась у 10,8 % пациентов в пробиотической группе и у 10,4 % пациентов в контрольной группе) [28]. При метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований по использованию пробиотиков для профилактики ААД выявлено, что только Saccharomyces boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG достоверно снижали частоту ААД, при этом Saccharomyces boulardii показали эффективность и для профилактики CdАД [29].

Эффективность пробиотиков в профилактике ААД связана с непосредственным влиянием на патогены и их токсины, с иммуномодулирующей активностью и с усилением барьерной функции кишечника. При этом только у Saccharomyces boulardii выявлена способность продуцировать 54­kDa протеазу, которая непосредственно инактивирует токсины Cl.difficile и блокирует эпителиальные рецепторы для фиксации Cl.difficile [26]. Также Saccharomyces boulardii стимулируют выработку иммунного ответа к токсинам А и В Cl.difficile [26]. Выявлено, что Saccharomyces boulardii способны защищать клетки кишечника и печени от токсического воздействия антибиотиков (например, клиндамицина), что проявлялось в снижении уровня перекисного окисления липидов, уменьшении инфильтрации нейтрофилов [30]. Кроме того, введение Saccharomyces boulardii на фоне приема клиндамицина предупреждало повышение времени транзита по кишечнику, вызванного этим антибиотиком [30].

Нами была выполнена работа по изучению эффективности использования Saccharomyces boulardii (Энтерол^®250) для профилактики развития ААД на фоне введения цефтриаксона. Экспериментальная часть проводилась на белых крысах­самцах линии Wistаr с массой тела 230–300 г. Крысы были разделены на 3 группы: 1­я группа крыс (контрольная) получала дистиллированную воду в течение 14 дней (n = 6), 2­я группа крыс (n = 6) получала цефтриаксон в дозе 1770 мг/м²/сут внутримышечно в течение 14 дней, 3­й группе крыс (n = 6) параллельно с введением цефтриаксона в дозе 1770 мг/м²/сут вводили Saccharomyces boulardii (Энтерол^®250) в дозе 10 мг/сут в течение 14 дней. На 15­й день in vivo изучали транспорт воды и электролитов. В течение всего периода наблюдения ежедневно регистрировали частоту и характер стула, массу тела и поведение животных.

За период наблюдения все крысы набирали массу тела. Клинически на фоне введения цефтриаксона (2­я группа) начиная с 3­го дня терапии и до конца эксперимента у 16,7–50 % крыс наблюдалась диарея (рис. 1). На фоне введения Энтерола^®250 количество крыс с диареей было меньше почти в 2 раза (рис. 1).

После 14­дневного курса цефтриаксона у крыс достоверно увеличивалась секреция калия по сравнению с контрольной группой (–1,51 ± 1,14 и –1,15 ± 0,82, p < 0,01), происходила реверсия суммарного потока ионов хлора с всасывания на секрецию (рис. 2). При добавлении Энтерола^®250 всасывание хлора достоверно увеличивалось (13,89 ± 20,36 по сравнению с –1,05 ± 15,62 в группе цефтриаксона, p < 0,01) и приближалось к показателям контрольной группы, суммарное всасывание воды несколько возрастало (47,19 ± 28,61 и 43,74 ± 17,69 соответственно), но увеличивалась секреция калия (–2,82 ± 0,98 по сравнению с –1,15 ± 0,82 в группе цефтриаксона, p < 0,01). Всасывание ионов натрия при добавлении Энтерола^®250 приближалось к показателям контрольной группы (рис. 2).

В физиологических условиях процессы всасывания и секреции в кишечнике четко сбалансированы. Суммарная всасывательная способность толстого кишечника составляет 5–6 л/сут. Превышение этого объема за счет повышения секреции или снижения всасывания воды и электролитов сопровождается развитием диареи. В ходе выполнения нашей работы было выявлено, что после 14­дневного курса цефтриаксона значительно изменялся транспорт хлора: суммарный поток с всасывания менялся на секрецию. Учитывая, что транспорт воды осуществляется преимущественно пассивно по осмотическому градиенту, созданному транспортом ионов, увеличение секреции ионов хлора колоноцитами сопровождается выходом воды в полость кишечника и способствует развитию диареи. В толстой кишке секреция хлора осуществляется через цАМФ­зависимые (CFTR) и кальций­активированные (СаСС) хлор­селективные каналы. D. Czerucka с соавт. (1999) выявили, что S.boulardii способны ингибировать секрецию хлора, вызванную холерным токсином, как через CFTR каналы, так и через СаСС каналы [31]. Мы также установили, что добавление S.boulardii (Энтерол^®250) предотвращало изменения в транспорте хлора, вызванные цефтриаксоном, и преду­преждало развитие диареи. Кроме непосредственного влияния на хлор­селективные каналы, S.boulardii способны предупреждать развитие ААД за счет угнетения роста патогенных микроорганизмов и поддержания нормофлоры кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые образуются при расщеплении углеводов нормофлорой кишечника, усиливают всасывание хлора через активацию СІ^–/КЦЖК и НСО₃^–/КЦЖК обменников, что также предупреждает развитие диареи.

Таким образом, включение S.boulardii (Энтерол^®250) на фоне антибактериальной терапии цефтриаксоном является патогенетически обоснованным методом профилактики развития ААД, что подтверждается многочисленными клиническими и экспериментальными данными [26, 29, 30].