Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Болезни органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в педиатрии, занимая одно из первых мест в структуре детской патологии. К числу основных факторов патогенеза воспалительных респираторных заболеваний относится нарушение механизмов мукоцилиарного транспорта, что чаще всего связано с избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета (БС). Причем независимо от генеза патологического процесса в бронхах (инфекционного, аллергического, ирритативного) основными клиническими проявлениями и становятся наличие кашля и нарушение образования и выделения мокроты [1].

Воздух поступает в респираторные отделы легких через верхние (рото­ и носоглотка, гортань) и нижние (трахея, бронхи, бронхиолы) дыхательные пути. Проходя через них, он согревается, увлажняется и очищается. Инородные частицы и микроорганизмы, поступающие с вдыхаемым воздухом, осаждаются на слизистых респираторного тракта и в дальнейшем выводятся из дыхательных путей вместе со слизью благодаря содружественной работе ресничек мерцательного эпителия трахеи и бронхов. Гиперсекреция в поврежденных бронхах определяется морфологическими и воспалительными изменениями в трахеобронхиальном дереве. Одним из ведущих факторов патогенеза воспаления при заболеваниях бронхиального дерева является нарушение образования и эвакуации трахеобронхиального секрета, и как следствие, дезорганизация функции системы самоочищения бронхов, играющей важную роль в защите легких от проникновения в них мелких частиц и микроорганизмов [2].

 Образование бронхиального секрета и его продвижение в проксимальном направлении от альвеол к крупным бронхам является одним из важных физиологических процессов в организме человека. У детей даже раннего возраста система очищения легких функционирует достаточно хорошо. Источником образования БС являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, секреторные клетки Клара, эпителий бронхиол и альвеол. Количество клеток, вырабатывающих бронхиальный секрет, увеличивается в направлении от альвеол к трахее. Мерцательный эпителий респираторного тракта обеспечивает постоянное движение секрета в направлении полости рта, что способствует эвакуации из дыхательных путей клеточных остатков, инородных частиц, патологических агентов. БС не только механически защищает слизистую дыхательных путей от микроорганизмов, но и сам оказывает бактериостатическое действие благодаря своему составу. БС представляет собой сложную систему и на 95 % состоит из воды. Кроме того, в его состав входят клеточные элементы (цилиарный эпителий, макрофаги и др.), органические соединения и микроэлементы, являющиеся продуктом синтеза клеток респираторного эпителия, бронхиальных желез и факторами плазмы крови (рис. 1).

Вязкость бронхиального секрета (мокроты) определяется соотношением двух фаз: наружного слоя — геля (плотного и нерастворимого) и внутреннего слоя — золя (жидкого и растворимого). Золь — это секрет желез, капиллярный транссудат, межклеточная жидкость. Он находится под более плотным слоем геля и напоминает по вязкости плазму. Золь продуцируется в бронхиолах и альвеолах и содержит биологически активные вещества, ферменты, иммуноглобулины, что обусловливает выраженную биологическую защитную функцию слизи. Именно в этом слое реснички мерцательного эпителия совершают свои колебательные движения и передают кинетическую энергию наружному слою трахеобронхиального секрета. Благодаря постоянному движению ресничек существенно укорачивается продолжительность контакта микроорганизмов с клетками слизистых оболочек дыхательных путей и, следовательно, значительно затрудняется проникновение возбудителей в трахеобронхиальный эпителий.

Гель — это более вязкий поверхностный слой слизистой бронхов, располагающийся на ресничках мерцательного эпителия в виде непрерывной по­движной пленки, в состав которого входят гликопротеины, альбумин, лизоцим, альфа­1­антитрипсин, IgA, сурфактант, комплекс липидов. Гель формируется в результате смешивания золя с секретами бокаловидных и серомукоидных клеток. Перемещение геля, содержащего комочки слизи и осевшие микроорганизмы, чужеродные частицы, становится возможным только после разрыва поперечных дисульфидных связей между гликопротеинами. Гель расположен над ресничками, погруженными в жидкий золь.

Процесс физиологического очищения дыхательных путей называется мукоцилиарным клиренсом (МЦК). У здоровых детей мукоцилиарный клиренс является основным механизмом очищения трахеобронхиального дерева. Выведение бронхиального содержимого обеспечивается перистальтическими скоординированными движениями мелких бронхов и ресничек мерцательного эпителия. Процесс образования секрета и его выведение является одной из защитных функций органов дыхания. В клинической практике обычно для обозначения трахеобронхиального секрета пользуются термином «мокрота».

Нарушение МЦК происходит как при избыточном образовании мокроты, так и при недостаточном, при повышении ее вязкости. На функцию мерцательного эпителия оказывает отрицательное влияние ряд факторов: токсины вирусов и бактерий; вдыхание табачного дыма, чистого кислорода, горячего воздуха, токсических веществ и т.д.

Воспаление трахеи и бронхов сопровождается компенсаторным увеличением слизеобразования. Одновременно с гиперпродукцией слизи изменяется и состав трахеобронхиального секрета — в нем уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов). Это приводит к увеличению вязкости мокроты (рис. 2).

 Известно, что чем выше вязкость слизи, тем ниже скорость ее проксимального продвижения по респираторному тракту. Воспаление нижних дыхательных путей не только приводит к нарушениям реологических свойств трахеобронхиальной слизи, но и может сопровождаться развитием структурных изменений клеток мерцательного эпителия в виде нарушения ультраструктуры ресничек и их пространственной ориентации, деструкции клеточных органелл и др. Все это способствует нарушению работы мерцательного эпителия и снижению эффективности мукоцилиарного клиренса в целом. Происходит застой мокроты, в результате страдает дренажная функция бронхов, нарушается вентиляционно­респираторная функция легких, снижается эффективность защитных механизмов, таких как мукоцилиарный транспорт и кашель, нарастает колонизация бронхов патогенной микрофлорой.

Нарушение транспорта мокроты приводит к поддержанию и прогрессированию бронхолегочного воспаления, к развитию бронхиальной обструкции. В результате нарушения дренажной функции легких рефлекторно возникает кашель, физиологическая роль которого заключается в очищении дыхательных путей от патологических веществ. Однако в отличие от мукоцилиарного клиренса кашель имеет вспомогательное значение в очищении трахеобронхиального дерева. У здоровых детей кашель наблюдается очень редко, он может появляться только в тех случаях, когда слизь во время сна скапливается в гортани. Кашель является первым звеном в цепи моментов, направленных на улучшение работы МЦК [3, 4].

В формировании кашлевого рефлекса участвуют:

— кашлевые рецепторы, располагающиеся по ходу гортани, трахеи, бронхов, плевры, слухового прохода, полости носа, околоносовых пазух, глотки, перикарда, диафрагмы, желудка;

— афферентные нервы;

— кашлевой центр (продолговатый мозг);

— эфферентные нервы;

— дыхательные мышцы.

У детей раннего возраста в силу анатомо­физиологических особенностей кашлевой рефлекс несовершенен. Поэтому при воспалительных заболеваниях респираторного тракта у новорожденных и детей первых месяцев жизни кашель нередко отсутствует. Кроме того, кашель у детей раннего возраста может способствовать появлению синдрома срыгивания и рвоты, отказу от еды.

Одной из важнейших характеристик кашля является его продуктивность, т.е. наличие мокроты. В зависимости от количества и качества образующейся в дыхательных путях мокроты различают сухой и влажный кашель. При влажном кашле у детей первых 4–6 лет жизни наличие мокроты обнаружить трудно, так как они ее, как правило, проглатывают. При влажном кашле очень важно обратить внимание на цвет и характер мокроты, который зависит от характера воспалительного процесса. В некоторых ситуациях кашель является неэффективным и не выполняет дренажной функции.

Неэффективность кашля может быть обусловлена:

— недостаточно выраженным кашлевым рефлексом;

— большой вязкостью мокроты;

— недостаточно глубоким дыханием;

— нарушением бронхиальной проходимости.

Кашель может быть проявлением воспалительного процесса как верхних (ротоносоглотка, гортань), так и нижних (трахея, бронхи) отделов респираторного тракта, а также легочной ткани и плевры (табл. 1).

В настоящее время существует большое количество различных препаратов, влияющих на кашель, — на фармацевтическом рынке Украины их зарегистрировано более 300. В дебюте острого воспалительного заболевания органов дыхания, как правило, возникает сухой кашель, в связи с чем в этот период показаны препараты, стимулирующие секрецию. При непродуктивном кашле — препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля — мукорегуляторы, нормализующие образование и состав бронхиального секрета.

Противокашлевые средства (аntitussiva) — лекарственные препараты, подавляющие кашлевой рефлекс. Терапевтический эффект при их применении достигается за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра в продолговатом мозге. Противокашлевые препараты назначаются при сухом, мучительном, непродуктивном кашле, который приводит к нарушению сна и общему истощению пациента при различных воспалительных процессах респираторной системы.

Противокашлевые средства противопоказаны:

— при гиперсекреции слизи, наблюдающейся при любых заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей;

— бронхообструктивном синдроме;

— легочном кровотечении.

Выделяют противокашлевые средства центрального и периферического действия. Противокашлевые препараты центрального действия подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетающего воздействия на кашлевой центр. Они подразделяются на наркотические (кодеин, этилморфин, морфин) и ненаркотические (глауцин — Глаувент, окселадин — тусупрекс, бутамират — синекод). Ненаркотические средства входят в состав комбинированных препаратов, широко используемых в амбулаторной практике, таких как солпадеин, колдрекс найт, стоптуссин, бронхолитин. В педиатрической практике использование наркотических противокашлевых препаратов центрального действия не рекомендуется. В детском возрасте могут использоваться ненаркотические препараты центрального действия, не влияющие на дыхательный центр и не вызывающие привыкание и лекарственную зависимость — синекод, Глаувент, тусупрекс.

В основе механизма действия противокашлевых препаратов периферического действия лежит торможение кашлевого рефлекса за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева. К этой группе препаратов относятся либексин и гелицидин. Они оказывают хорошее противокашлевое действие в течение 3–4 ч за счет расслабления гладких мышечных волокон, а также обладают бронхолитическим, местноанестезирующим эффектом, способствуют уменьшению образования и вязкости секрета. В эту группу входят также обволакивающие лекарственные средства (растительные сборы, сиропы, чай, таблетки, содержащие эвкалипт, белую акацию, лакрицу, мед и др.), аэрозоли и паровые ингаляции. Средства периферического действия не угнетают дыхательный центр, и к ним не развивается лекарственная зависимость.

Следует подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия. Поэтому основной целью терапии в подобных случаях является нормализация продукции мокроты, ее состава и объема, разжижение и снижение адгезивности.

Лекарственные препараты, улучшающие откашливание мокроты, можно разделить на несколько групп:

— средства, стимулирующие отхаркивание;

— муколитические (или секретолитические) препараты;

— комбинированные препараты.

Средства, стимулирующие отхаркивание. Среди них выделяют рефлекторно действующие препараты и препараты резорбтивного действия. Рефлекторно действующие при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, возбуждают рвотный центр продолговатого мозга, что рефлекторно усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез. К этой группе относятся препараты термопсиса, алтей, солодка, терпингидрат, эфирные масла и др. Действующим началом отхаркивающих средств растительного происхождения являются алкалоиды и сапонины, способствующие регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов, повышению активности мерцательного эпителия. Необходимо отметить, что растительное происхождение лекарственного средства еще не означает его полной безопасности для ребенка, особенно раннего возраста. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевый рефлексы трава термопсиса. Поэтому у детей первых месяцев жизни, у детей с поражением центральной нервной системы использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, образования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Анис, солодка и душица обладают довольно выраженным слабительным эффектом и не рекомендуются при наличии у больного ребенка диареи.

К препаратам резорбтивного действия относят: натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие солевые средства, которые, всасываясь в желудочно­кишечном тракте, выделяются слизистой оболочкой бронхов и, увеличивая бронхиальную секрецию, разжижают мокроту, облегчают отхаркивание. Йодсодержащие препараты (йодид калия, йодид натрия, йодированный глицерол) также стимулируют расщепление белков мокроты при наличии лейкоцитарных протеаз и значимо увеличивают объем мокроты. Однако использование их в педиатрической практике также должно быть ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в дозах, близких к непереносимым, что всегда опасно для детей, а также в связи с наличием побочных эффектов (непереносимость, тошнота, иногда рвота).

Выбор муколитической терапии определяется характером поражения респираторного тракта. Муколитики широко используются в педиатрии при лечении заболеваний нижних дыхательных путей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Назначение муколитиков показано и при болезнях лор­органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто­гнойного секрета (риниты, синуситы).

Существенное значение имеют возрастные особенности реагирования дыхательных путей на инфекционно­воспалительный или аллергический процесс. В частности, в неонатальном периоде высокая частота, затяжное и осложненное течение респираторной патологии обусловлены анатомо­физиологическими особенностями новорожденного. Одним из причинных факторов нарушений МЦК может явиться дефицит образования и выброса сурфактанта. Кроме того, отсутствие кашлевого рефлекса у детей первых дней и недель жизни достаточно часто требует принудительного отсасывания слизи из верхних и нижних дыхательных путей, что может привести к травмированию и инфицированию слизистых. Кроме того, особенностью физиологических реакций детей первых трех лет жизни является выраженная гиперпродукция и повышение вязкости слизи в сочетании с отеком слизистой бронхов, что вторично нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывает обструкцию бронхов, способствует развитию инфекционного воспаления.

Таким образом, при проведении комплексной терапии у детей с респираторной патологией необходимо учитывать возраст ребенка и характер патологического процесса в бронхах (рис. 3).

У детей первых трех лет жизни муколитики обычно являются препаратами выбора. Данная группа представлена производными цистеина со свободной тиоловой группой (ацетилцистеин, карбоцистеин, N­ацетилцистеин, флуимуцил), секретолитическими мукоактивными препаратами, производными алкалоида вазицина — бромгексин (амброксол, амбробене, амброгексал, Амбролитин сироп, бисольвон, лазолван), дорназа, протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, дезоксирибонуклеаза) и др. Аминокислоты с SH­группой (ацетилцистеин, карбоцистеин) разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеинов и уменьшению вязкости слизи. Однако действие этих муколитиков не зависит от первоначального состояния секрета, поэтому они могут сделать секрет излишне жидким и, как следствие, привести к нарушению мукоцилиарного транспорта и возникновению опасности бронхореи [5]. Кроме того, не следует забывать о способности ацетилцистеина вызывать бронхоспазм [6]. В связи с этим муколитики данной группы могут быть применены только при значительно повышенных показателях вязкости и эластичности мокроты и противопоказаны при снижении этих параметров. Протеолитические ферменты способствуют разжижению мокроты за счет разрыва пептидных связей белка геля мокроты, что облегчает ее отделение. Однако есть вероятность развития при этом бронхоспазма и аллергических реакций.

Среди многих муколитических средств широко и успешно применяется бромгексин и его активный метаболит — амброксол. На рынке Украины он представлен ведущей европейской компанией «Софарма» под названием Амбролитин. Препараты данной группы оказывают муколитическое и отхаркивающее действие, что обусловлено деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, стимулируют регенерацию реснитчатых клеток мерцательного эпителия и повышают его активность, усиливают синтез сурфактанта альвеолоцитами [7]. Препараты оказывают отчетливый секретолитический и секретомоторный эффект. При этом важно, что разжижение мокроты практически не сопровождается увеличением ее объема.

Амброксол является биологически активным метаболитом бромгексина, в связи с чем более эффективен, дает более быстрый и выраженный отхаркивающий эффект, восстанавливает нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, активизирует гидролизующие ферменты, усиливает высвобождение лизосом из слизеобразующих клеток, усиливает движение ресничек мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный клиренс, успокаивает кашель. Важным свойством амброксола можно считать его способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию в альвеолярных пневмоцитах 2­го типа, и тормозить его распад. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая откашливанию, улучшению дренажной функции, уменьшению застоя бронхиального содержимого, нормализации вязкоэластических свойств секрета и скорости мукоцилиарного транспорта. Все эти позиции важны, особенно у детей раннего возраста. При этом уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие таких компонентов, как обтурация вязкой слизью. Способность амброксола активировать фагоциты непосредственно и через сурфактант играет дополнительную важную роль при заболеваниях, протекающих с обструкцией.

Препарат значимо усиливает проникновение антибиотиков в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, повышая эффективность антибактериальной терапии и сокращая ее необходимую длительность [8, 9]. Так, в рандомизированном плацебо­контролируемом клиническом исследовании было установлено, что амброксол повышает клиническую эффективность антибиотиков у детей с инфекциями нижних дыхательных путей, увеличивая их проникновение в легочную ткань [10]. Имеются экспериментальные данные о регуляции амброксолом уровней защитных иммунных факторов в дыхательных путях, что стимулирует высвобождение ингибитора секреторной лейкопротеазы в раннюю фазу, а также выработку иммуноглобулина А в позднюю фазу при инфицировании вирусом гриппа А [11]. Выявлено, что препарат ингибирует секрецию иммуноглобулина Е тучными клетками и базофилами [12]. Ферментная антиоксидантная активность амброксола доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях [13]. По мнению многих клиницистов, амброксол является одним из самых эффективных и безопасных муколитических средств и может назначаться детям, начиная с периода новорожденности [14, 15].

Способ применения Амбролитина

Принимают после еды с небольшим количеством воды.

Детям в возрасте до 12 лет рекомендуется давать в виде сиропа (15 мг амброксола в 5 мл) в следующих дозах:

— дети в возрасте от 6 до 12 лет: 15 мг (5 мл) 2–3 раза в сутки;

— дети в возрасте от 2 до 6 лет: 7,5 мг (2,5 мл) 3 раза в сутки;

— дети в возрасте от 1 до 2 лет: 7,5 мг (2,5 мл) 2 раза в сутки.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 10 мл сиропа 3 раза в сутки в первые 2–3 дня. Потом детям дозу можно уменьшить до 10 мл 2 раза в сутки.