Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Мастоцитоз (первичная апудома) — это мультифакторное заболевание, характеризующееся патологической пролиферацией и накоплением морфологически и иммунофенотипически патологических маст­клеток (тучных) в одной или множестве тканей, чаще в коже, костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др. [1, 2, 42]. Мастоцитоз относят к неопластическим заболеваниям маст­клеток и их родоначальников CD34+ [3, 4]. В МКБ­X мастоцитоз обозначен шифром Q82.2.

Типичное мастоцитозное повреждение было впервые описано в 1869 году Nettleship и Тау как редкая форма пигментной крапивницы [9]. Термин «мастоцитоз» был предложен Sezarg в 1936 г. [43].

В настоящее время известно, что клетки мастоцитоза происходят из CD34+/KIT+ клеток гемопоэза в костном мозге. Эти неопластические аналоги являются морфологически атипичными (веретенообразная форма, гипогранулярная цитоплазма, ядерная атипия) и имеют на своей поверхности патологические маркеры CD25 и/или CD2 [5–7, 10, 23, 25, 44]. Мастоцитоз обычно является спорадическим заболеванием. Наследственный мастоцитоз — очень редкое явление, с 1882 года в литературе описано только 55 случаев. У 15 % пациентов данное заболевание является врожденным [8]. С. Bodemer et al. [5] в 2010 году, анализируя медицинскую документацию 50 детей обоих полов в возрасте от 0 до 16 лет, доказали, что детский мастоцитоз является клональным заболеванием и в большинстве случав связан с активацией мутации в C­KIT (рецептор фактора роста маст/стволовых клеток — CD117 или тирозин­протеинкиназа KIT).

У 65 % пациентов клинические проявления заболевания появляются в детском возрасте [9]. Silva et al. [3] сообщают, что частота встречаемости мастоцитоза у детей составляет 5,4 ‰, при этом у 55 % в первые 2 года жизни [9]. Shiloh­Malawsky et al. [11] отмечают проявление мастоцитоза у 90 % детей в виде изолированного кожного симптома, а у 10 % — с вовлечением в процесс других органов и систем.

В 2001 г. P. Vallent et al. предложили классификацию мастоцитоза, одобренную Всемирной организацией здравоохранения [12, 13] (табл. 1).

Согласно предложенной P. Vallent концепции, диагноз «кожный мастоцитоз» базируется на клинических проявлениях (пигментная крапивница, симптом Дарье — Унна, мастоцитома) и гистологических данных (фокальная или диффузная инфильтрация маст­клеток) при отсутствии критериев, соответствующих системному мастоцитозу (СМ) [12, 40, 42]. Критерии СМ разделены на «большие» (гистологические, иммуногистохимические) и «малые» (типичные цитоморфологические, биохимические маркеры) [12]. Диагноз системного мастоцитоза правомочен при наличии одного «большого» и одного «малого» критерия или при трех «малых». Согласно рекомендациям ВОЗ [13], «большим» критерием считается наличие мультифокального плотного заполнения более чем 15 маст­клетками участка (биоптата) костного мозга или других внекожных органов. К «малым» критериям относят: атипичную морфологию или веретенообразную форму более 25 % маст­клеток в участке (биоптате) костного мозга или других органов; мутацию КІТ в кодоне 816 в образце крови из костного мозга или других органов; экспрессию поверхностных маркеров маст­клеток CD2, CD25 в вышеуказанных органах; повышение уровня триптазы в сыворотке крови более 20 нг/мл (этот критерий не учитывается у пациентов с СМ, ассоциированным с клональным гематологическим заболеванием).

По данным L. Escribano et al. [21], морфология уртикарной пигментации (УП) наиболее разнообразна у детей и возникает в первые 6 месяцев жизни. Такая кожная форма мастоцитоза — наиболее частое его проявление, которое обычно характеризуется красно­коричневыми макулами и папулами (в диаметре не более 0,5 см) на верхних и нижних конечностях, но также может поражаться и кожа грудной клетки, передней брюшной стенки [3, 14, 15, 19, 20, 42]. Реже УП возникает на подошвах, ладонях, волосистой части головы и других участках кожи, куда не попадают солнечные лучи [3, 14, 18]. У детей первых двух лет жизни описан буллезный мастоцитоз, характеризующийся появлением на коже пузырей с прозрачным содержимым, в котором можно обнаружить маст­клетки (лаброциты) [10, 42].

Мастоцитома кожи менее распространена и, как правило, возникает только у детей с поврежденным участком пораженной кожи [3, 14, 18, 41]. По данным Н. Касимова [41], мастоцитоз проявляется в виде этой формы у 10–15 % больных. Мастоцитома представляет собой пятно, папулу или узелок (менее 1 см) желтого, коричневого или красного цвета [17, 19]. Согласно К. Wolff [22], кожная мастоцитома является твердой доброкачественной опухолью и должна быть диагностирована по результату био­псии. Автор отмечает, что она может предшествовать УП или быть ее исходом.

Патогномоничным для кожного мастоцитоза считается симптом Дарье — Унна, когда механическое повреждение пятна или папулы приводит к набуханию этого элемента и он приобретает волдыреобразный характер. Этот симптом обусловлен высвобождением из гранул тучных клеток большого количества гистамина, гепарина, серотонина и гиалуроновой кислоты и, как следствие, расширением сосудов, повышением проницаемости их стенок, выходом жидкости в окружающие ткани и усилением зуда [43].

Гистологическая картина биоптата элемента мастоцитоза представлена инфильтратом в верхней части дермы, состоящим из тучных клеток, иногда захватывающим всю толщу дермы или проникающим в подкожно­жировую клетчатку [40, 43].

Клиническими проявлениями мастоцитоза у детей с более интенсивным поражением кожи могут быть головная или абдоминальная боль, учащенное сердцебиение, диарея, одышка, гипотензия, синкопе [16].

Системный мастоцитоз встречается, как правило, только у взрослых [3, 18]. Наиболее частыми внекожными пораженными органами являются костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы и желудочно­кишечный тракт [19, 43].

C. Akin et al. [19] выделяют две категории в модели лечения мастоцитоза: контроль симптомов, вызванных высвобождением медиаторов из маст­клеток, и уменьшение их нагрузки. Наиболее часто используемыми препаратами являются блокаторы Н1/Н2­гистаминовых рецепторов [24–26]. Пациентам с диареей и асцитом, обусловленными мальабсорбцией, могут быть назначены глюкокортикостероиды [27, 28, 42]. О. Godt et al. [29] и В. Czarnetzki et al. [27] описывают положительный эффект при лечении кожных форм мастоцитоза псорален­фототерапией. В случае быстрого или агрессивного развития заболевания может также применяться альфа­интерферон [14, 30–32, 44]. Для предупреждения малигнизации клона маст­клеток, по данным C. Akin [33] и A. Vega­Ruiz [34], обосновано назначение 2­CdA (2­хлородиоксидаденозин, кладрибин), однако авторы отмечают его потенциальные мутагенный и иммуносупрессивный эффекты. При системных формах предлагается использование ингибитора тирозинкиназы — иматиниба (Gleevev; Novartis) [23, 35–38], и данный препарат показан только пациентам без мутаций в кодоне 816. A. Quintas­Cardama et al. [39] описывают, что перспективными в лечении мастоцитоза являются ингибиторы нетирозинкиназной KIT (гелданамицин, рапамицин, бортезомиб) и моноклональных антител (гемтузумаб, озогамицин и др.), не имеющие на сегодняшний день достаточной доказательной базы.

Прогноз течения и исхода обсуждаемого заболевания в большинстве случаев зависит от его формы. Н. Касимов [41] отмечает благоприятный прогноз клинического течения мастоцитоза у детей. В исследовании Ken­Hong Lim et al. [2] при изучении большой когорты больных (342 чел.) отмечено, что пациенты с безболезненным (вялым) системным мастоцитозом имеют благоприятный прогноз и качество жизни, не отличающееся от такового у их сверстников. При этом уровень лейкемического перехода у этих пациентов довольно редкий (3–6 %), что также подтверждено результатами наблюдения L. Escribano et al. 145 больных [21]. Плохой прогноз заболевания имеют пациенты с маст­клеточной лейкемией: средняя продолжительность жизни у них составляет 2 месяца, а при агрессивном системном мастоцитозе этот показатель не превышает 2–3,5 года [2, 14]. Ken­Hong Lim et al. [2] отмечают, что плохими прогностическими факторами являются: потеря веса, гипоальбуминемия, тромбоцитопения и избыток бластов в костном мозге.

С 2010 по 2013 г. под нашим наблюдением находились 7 детей (5 девочек и 2 мальчика) в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с кожной формой мастоцитоза. У всех пациентов первые изменения на коже туловища и конечностей в виде кофейно­коричневых пятен и папул появились в первое полугодие жизни. Обращало на себя внимание, что у всех детей нами была выявлена хроническая персистирующая внутриклеточная герпесвирусная инфекция, торпидная к проводимому антивирусному лечению. Пациенты наблюдались у педиатра и дерматолога, получали антигистаминные и противовирусные препараты, местное лечение. Течение мастоцитоза у всех было волнообразным, характеризовалось появлением новых элементов пигментной крапивницы с последующим уменьшением интенсивности окрашивания, однако полной регрессии заболевания за указанный период наблюдения достигнуть не удалось ни в одном случае.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

В октябре 2011 г. в клинику была направлена девочка А., 6 месяцев, проживающая в г. Мариуполе, мама которой предъявляла жалобы на появление пятен кофейного цвета на животе в 1,5­месячном возрасте. В последующем новые пятна локализовались на животе, верхних и нижних конечностях, спине. Трижды имели место пузырьковые высыпания на волосистой части головы до 2–3 мм в диаметре с прозрачным содержимым, упругой консистенции. В 5­месячном возрасте дерматологом был выставлен диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. На консультацию педиатра направлена для исключения системности патологического процесса. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от II беременности (I — самоаборт в 5 недель), первых физиологических родов, родилась доношенной. До 6 месяцев у девочки имела место гипотрофия I степени. За 5­й месяц прибавила в весе 100 г. Девочка трижды болела острыми респираторными инфекциями (ОРИ). Находится на смешанном вскармливании.

При осмотре обращало на себя внимание наличие пятен кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонных к слиянию, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице (рис. 1).

В физическом и нервно­психическом развитии девочка не отставала. Видимые слизистые розовые, чистые. Зубов не было. Большой родничок 1,5 1,5 см. Пальпировались подчелюстные, передне­ и заднешейные лимфатические узлы до 2 см в диаметре, безболезненные при пальпации, мягко­эластической консистенции, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Органы дыхательной, сердечно­сосудистой, пищеварительной систем без патологии. Стул 2–3 раза в сутки, с примесью слизи. Мочеиспускание не нарушено.

Девочка обследована.

Клинический анализ крови 20.10.11 г.: снижение гемоглобина до 109 г/л (норма 115–150 г/л), гематокрита до 0,34 (норма 0,35–0,5). В коагулограмме выявлено удлинение АЧТВ до 36,3 с (норма — 23–36 с).

В анализе крови обнаружено увеличение АЛТ до 52,68 Ед/л (норма — менее 32,0 Ед/л), ACT — до 36,94 Ед/л (норма — менее 31,0 Ед/л), глюкозы крови — до 6,64 ммоль/л (норма — 1,8–6,2 ммоль/л).

Общий анализ мочи — без патологии.

При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлены эхо­признаки деформации желчного пузыря.

ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) в слюне — более 1 · 10⁶ копий ДНК/мл (аналитическая чувствительность — 400 копий/мл), ДНК цитомегаловируса в крови не обнаружена.

Допплер­эхокардиография: открытое овальное окно 2 см в диаметре, гемодинамически незначимое. Размеры камер и полостей, сократительная способность сердца в норме.

Железо сывороточное — 7,68 мкмоль/л (норма), общая железосвязывающая способность сыворотки крови — 72,70 мкмоль/л (норма), коэффициент насыщения плазмы трансферрином — 10,6 % (норма — 25–47). Витамин В₁₂, фолиевая кислота — норма.

Гликозилированный Нb — 5 % (норма).

Копроцитограмма 01.11.11 г.: нейтральный жир — (++), слизь — (+).

Диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. Хроническая персистирующая цитомегаловирусная инфекция, активная (репликативная) фаза. Малая структурная аномалия развития сердца (открытое овальное окно).

Девочке было рекомендовано рациональное вскармливание, прикормы по возрасту; проведен 5­дневный курс ацикловира по 200 мг 5 раз в сутки, затем протефлазид по 1 капле 1 раз в день, растворив в 10 мл воды, в течение 2 месяцев; креон 10 000 по 1/5 капсулы во время каждого приема пищи в течение 10 дней; энтерожермина по 1 флакону 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем симбитер в возрастной дозировке в течение 1 месяца.

Через 1 месяц самочувствие и состояние девочки улучшились (нормализовался аппетит, девочка прибавила в весе 700 г), однако высыпания на кожных покровах оставались без динамики.

После курса ацикловира ДНК ЦМВ в слюне составила 1,34 · 10⁵ копий ДНК/мл. В дальнейшем ребенок получал неоднократные курсы антицитомегаловирусного иммуноглобулина, протефлазида, ликопида, ацикловира. Удалось достигнуть снижения уровня ДНК до 1,05 · 10² копий ДНК/мл в ноябре 2012 г. с последующим нарастанием до 4,63 · 10⁴ копий ДНК/мл (апрель 2013 г.)

На протяжении 20 месяцев наблюдения кожные высыпания у ребенка сохранялись, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице появлялись новые пятна кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонные к слиянию, интенсивность пигментации не изменялась.

В мае 2013 года девочка перенесла ветряную оспу. Заболевание протекало в легкой форме: самочувствие ребенка было удовлетворительным, в течение 3 дней отмечался субфебрилитет, пузырьковые высыпания были единичными (8 элементов). Девочка получала ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней и протефлазид по 1 капле 2 раза в сутки рекомендованным курсом до 2 месяцев.

Особенностью данного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с хронической персистирующей цитомегаловирусной инфекцией, торпидной к проводимому лечению. В течение 20 месяцев наблюдения и проводимого курсами противовирусного лечения девочка дважды перенесла ОРИ в легкой форме, без применения антибактериальной терапии, ветряную оспу в легкой форме.

Таким образом, мастоцитоз — мультифакторное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией тучных клеток в одном или нескольких органах. У детей встречается только кожная форма. Диагноз кожного мастоцитоза устанавливается на основании клинической симптоматики (высыпания на коже в виде пигментной крапивницы, мастоцитомы), наличия симптома Дарье — Унна (уртикарная отечность элементов пигментации в ответ на механическое повреждение), результатов гистологического исследования элементов сыпи и отсутствия критериев системного мастоцитоза. Обсуждаемое заболевание является мультидисциплинарным и требует совместной работы врачей педиатров, общей практики — семейной медицины, дерматологов, аллергологов. Особенностью представленного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с активной (репликативной) фазой хронической персистирующей цитомегаловирусной инфекции, торпидной к проводимой антицитомегаловирусной терапии.