Украинский журнал хирургии 4(23) 2013

Проблема нейроендокринних пухлин (NET, neuroendocrine tumours) органів травлення нині вважається дедалі більш актуальною через збільшення їх частоти і завдяки ліпшому розумінню їх природи, розвитку методів діагностики і лікування. Захворюваність на ці пухлини становить до 30 випадків на 1 млн населення на рік, до 70 % — це утворення органів травлення (2 % від пухлин травного каналу) [3]. Для вирішення цієї проблеми потрібна злагоджена робота кваліфікованих мультидисциплінарних груп із гастроентерологів, ендокринологів, хірургів, ендоскопістів, морфологів, лікарів променевої діагностики. У Європі вивчення цієї мультидисциплінарної проблеми координує The European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) [17]. У Польщі, зокрема, створена Polska Sieć Guzów Neuroendokrynnych, яка відстежує динаміку захворюваності на ці новоутворення (разом із національним реєстром), забезпечує видання національних рекомендацій, що враховують останні досягнення, та допомагає злагодженню праці різних спеціалістів у наданні високоспеціалізованої допомоги цим хворим [3, 12, 21]. Останніми роками видано низку національних клінічних настанов з їх діагностики й лікування [12, 13, 17, 18, 25].

Особливістю NET шлунка є можливість їх порівняно легкого ендоскопічного виявлення як цілеспрямованого, так і випадкового. Останнє вимагає від ендо­скопістів­практиків принаймні базових знань клініки, ендоскопічної семіотики й перебігу цієї патології як для інтерпретації знахідки, так і для правильної подальшої тактики. Вони становлять близько 1 % усіх випадків новоутворень цього органа та близько 9 % всіх таких пухлин травної системи [15, 20]. Їх частоту оцінюють на рівні 1–2 випадки на 1 млн осіб на рік без істотних статевих переваг (1,2 на 1 млн чоловіків проти 1,8 на 1 млн жінок) [14]. Останніми роками спостерігається 8–9­кратне збільшення захворюваності на ці пухлини шлунка, що частково може бути результатом поліпшення їх виявлення у зв’язку зі збільшенням доступності ендоскопічних методів [4].

Виділяють три типи NET шлунка, що відрізняються клінічно і гістологічно, а також діагностичними підходами і терапевтичною тактикою. Типи 1 і 2 пухлин походять з ентерохромафіноподібних (ECL — enterochromaffin­like) клітин слизової оболонки шлунка у відповідь на хронічне надмірне виділення гастрину. Гастрин і його похідні регулюють проліферацію, міграцію і диференціювання ECL клітин, що, у свою чергу, призводить до їх гіперплазії і дисплазії [23]. Причиною трансформації у хворих з MEN1 може бути дефект білка меніну. При атрофічному гастриті не виявлено подібного фактора. Обговорюється роль білка, гальмівного щодо апоптозу BCL2, білка p53, фактора росту фібробластів (FGF) і трансформуючого фактора росту альфа (TGF­α), некоректної дії білка Regl­a (діє як негативний регулятор росту клітин ECL) [2, 11].

Утворення типу 1 мають зв’язок з атрофічним гастритом (у т.ч. автоімунним) і вторинною гіперсекрецією гастрину, походять з ECL­клітин внаслідок їх гіперплазії, дисплазії і утворення мікрокарциноїдів у відповідь на гіперсекрецію гастрину. Це найчастіші з NET шлунка (70–80 %), але частота — менше 1 % випадків атрофічного гастриту, частіше трапляються в жінок. При ендоскопічному дослідженні це дрібні (найчастіше < 1 см) множинні поліпи/підслизові зміни, локалізовані у дні і тілі шлунка (верхня третина). Слизова, яка їх вкриває, гладенька, нормальна або повнокрівна (еритематозна). Часом може бути центральне втягнення. Натомість слизова самого шлунка унаслідок хронічного атрофічного гастриту має виражений рисунок підслизових судин. Інфільтративний ріст буває рідко і залежить від ступеня дисплазії клітин [2, 20]. Ростуть повільно, і прогноз для життя добрий, гормонально вони «німі».

Утворення другого типу мають зв’язок із первинним надмірним виділенням гастрину (синдромом Золлінгера — Еллісона — СЗЕ), у приблизно 30 % є синдром множинних ендокринних аденом (MEN1, multiple endocrine neoplasia 1). Це приблизно 5–6 % нейроендокринних утворень шлунка. При ендоскопічному обстеженні це малі (< 2 см) зміни у дні і тілі шлунка; їх описують як поліпи або підслизові зміни, вкриті незміненою слизовою. При синдромі MEN1 крім змін у шлунку можуть бути вогнищеві зміни у дванадцятипалій кишці (поліпи/підслизові зміни) [2, 7]. Класифікуються як високодиференційовані NET із хорошим прогнозом. Однак необхідно виключити високодиференційований нейроендокринний рак, у якому прогноз життя є невизначеним [2, 21]. Метастазування трапляється у 30 % випадків.

Утворення третього типу не пов’язані з секрецією гастрину. Є спорадичними (14–25 %), частіше трапляються у чоловіків віком понад 50 років. Хоча належать до високодиференційованих, але при розмірах понад 2 см є ознаки атипії ядер і утворення вимагають імуногістохімічної диференціальної діагностики. Класифікуються як нейроендокринний рак [2]. Ендоскопічно частіше мають вигляд одиничного великого виразкування або вузла з розпадом, частіше у препілоричній частині шлунка. У частини хворих показанням до ендоскопії може бути кровотеча. Залежно від ступеня диференціації та метастазування є причиною смерті від 25–30 % до 75–87 % виявлених випадків [2, 4, 23].

Тип 1 пухлин не має характерної клінічної картини і їх переважно виявляють під час ендоскопії з приводу диспепсії, тип 2 супроводжує СЗЕ і MEN1, які і є причиною клінічної картини. Пухлини 3­го типу (ней­роендокринна карцинома) шлунка клінічно проявляється болями в животі, гіпохромною анемією і втратою маси тіла. Дуже рідко (< 1 %), як правило, при метастазах у печінку NET шлунка можуть викликати симптоми атипового карциноїда — приступоподібна гіперемія обличчя зі сльозотечею і часто — з гіпотензією. На відміну від типового синдрому надлишок гістаміну може викликати гіпертрофію шкіри обличчя («обличчя лева») і її синюшність. Деколи є пошкодження ендокарда лівого передсердя [20].

Морфологія

У морфологічній діагностиці NET шлунка ключовим є відмінність 3­го типу від двох перших. Принциповою є гістохімія. Білок р53 кумулюється при типі 1 — < 20 % випадків, типі 2 — у 50 %, типі 3 — у 80 %, при пухлинах 1­го і 2­го типів підвищені рівні гастрину [21]. Утворення класифікують відповідно до класифікації ВООЗ (2000) [10, 12, 20] і її модифікації ENETS (The European Neuroendocrine Tumor Society) [17, 20]:

1. Високодиференційовані нейроендокринні пухлини (група 1 ВООЗ):

— 1А — доброякісні: ≤ 1 см, обмежені слизовою і підслизовою без інвазії в судини, індекс Ki­67 ≤ 2 %;

— 1В — з невизначеним прогнозом: те ж, але з інвазією в судини або 1–2 см у діаметрі без інвазії.

2. Високодиференційована нейроендокринна карцинома (група 2 ВООЗ): інвазія за межі мембрани підслизової, індекс Ki­67 3–20 %, є метастази: 1–2 см у діаметрі, з інвазією в судини або > 2 см без інвазії.

3. Низькодиференційована нейроендокринна карцинома (група 3 ВООЗ): інвазії за межі підслизової, є метастази, інвазія в судини, індекс Ki­67 > 20 %.

У більшості випадків шлункові NET типу 1 і 2 є високодиференційованими з типовою гістологічною картиною і низькою мітотичною активністю [19] і належать до груп 1А або 1В за класифікацією ВООЗ. При інвазії основи < 0,5 мм зміна класифікується як in situ [1, 22]. У багатьох випадках високодиференційованих NET метастази в лімфатичні вузли та печінку є єдиним критерієм для зарахування до 2­ї групи. NET шлунка типу 3 агресивніша, належить до груп 2 і 3 ВООЗ. Мікроскопічно будова часто солідна, трабекулярна або безсистемна, часом із вогнищами некрозу. Клітини поліморфні, ядерця збільшені, високий індекс Ki­67, багато атипових мітозів [24]. Низькодиференційований нейроендокринний рак шлунка (група 3) украй рідкісний, дуже агресивний, гістологічно подібний до дрібноклітинного раку бронхів [19]. Оцінка диференціації (G) окрім індексу Ki­67 враховує кількість мітозів на 10 полів зору при великому збільшенні: до 2–20 і > 20.

Діагностика

Важливе місце в діагностиці NET шлунка посідають біохімічні дослідження. Характерними для NET 1­го типу є: підвищений рівень хромограніну А (CgA) у сироватці крові; високий базальний рівень гастрину [20]; підвищення (> 0,05 ммоль/24 год) рівня 5­гідроксііндолоцтової кислоти (5­HIAA) у сечі (після вилучення з дієти бананів, слив, ананасів, авокадо, лісових горіхів). Концентрація серотоніну в сироватці може бути нормальною (< 2 мкмоль/л) навіть при карциноїдному синдромі, однак високим є рівень 5­гідрокситриптофану (відсутність декарбоксилази ДОФА у пухлині). Він після перетворення в нирках може спричиняти підвищення рівня 5­HIAA в сечі [5, 7]. Корисним може бути визначення хоріонічного гонадотропіну людини β (B­hCG), що може ектопічно секретуватися пухлиною [2].

При NET 2­го типу діагностика направлена на підтвердження СЗЕ. Сироваткові рівні гастрину в базальних умовах перевищують норму більше ніж у 10 разів. Необхідно відмінити прийом інгібіторів протонної помпи не пізніше ніж за 7 днів до аналізу. У сумнівних ситуаціях (виключення вторинної гіпергастринемії) визначають рН вмісту шлунка (< 2), проводять тест із секретином [6, 7]. Визначають також рівень CgA у сироватці, при підозрі на MEN — рівень іонізованого кальцію, фосфатів, паратгормону і гормонів гіпофіза, а також проводять генетичні дослідження [12].

Для діагностики NET 3­го типу рекомендується визначення CgA в сироватці; може бути корисним визначення α­фетопротеїну, раково­ембріонального антигену.

Оскільки, як видно з попереднього опису, візуальна картина не дає змоги проводити вірогідну диференціацію NET з іншими поліпами шлунка (гіперпластичні, аденоми тощо), то при щипцевій біопсії необхідно брати багато шматків. Показовішим є матеріал, отриманий при ендоскопічній поліпектомії або хірургічній резекції. Матеріал із метастазів можна отримати шляхом тонкоголкової аспіраційної біопсії.

Інструментальна діагностика при ендокринних пухлинах шлунка передбачає ендоскопію верхніх відділів травного каналу, якщо NET шлунка не була випадковою знахідкою під час ендоскопії. При шлункових NET 1 і 2­го типу виконують ендоскопію з біопсією, а невеликі зміни видаляють повністю для гістологічного дослідження. При великих і множинних утвореннях рекомендується ендо­скопічна ультрасонографія для оцінки глибини інфільтрації. Якщо є підстави вважати, що утворення належить до груп 1B або 2 за ВООЗ, необхідно виконати комп’ютерну томографію з внутрішньовенним контрастуванням, яка також є методом нагляду у тракті лікування. При NET 2­го типу виконують також сцинтиграфію соматостатинових рецепторів, вона насамперед обов’язкова перед початком лікування аналогами соматостатину [9, 17].

При NET 3­го типу необхідно виконати ендоскопію з біопсією, ультрасонографію черевної порожнини, КТ з в/в контрастуванням або магнітно­резонансне сканування.

Необхідно вказати на обов’язковість докладного огляду дванадцятипалої кишки (ДПК) при підозрі на СЗЕ — до 20% гастрином локалізується саме тут. Гастриноми ДПК переважно є невеликими утвореннями, в середньому до 1,5 см, найчастіше у проксимальній частині кишки, здебільшого вони обмежені слизовою оболонкою, але при цьому можуть давати регіонарні метастази в 40–60 %, а в печінку — до 25 % [5, 6]. Останніми роками дедалі більшого значення набуває ендоскопічна ультрасонографія (ЕУС) — метод із високою роздільною здатністю. У разі NET шлунка вона має дві мети — оцінка інвазії пухлини шлунка та пошук гастриноми при СЗЕ і NET 2­го типу, насамперед у дванадцятипалій кишці і пдшлунковій залозі. Оскільки ЕУС дає змогу виявляти утворення від 1–2 мм, її чутливість у виявленні гастрином підшлункової залози сягає 95 % і вища, ніж при КТ, МРТ і сцинтиграфії [3]. Типово така пухлина — це одиничне гомогенне утворення правильної форми з ехогенністю, нижчою ніж паренхіма підшлункової залози, зрідка імітує кісту, або є гіперехогенною. Частіше гастриноми локалізуються в головці підшлункової залози.

Лікування

Тактика залежить від різновиду NET і їх розмірів. Тактика при змінах 3­го типу визначається їх високим потенціалом злоякісності та метастазування. Відтак воно близьке до підходів щодо лікування раку шлунка. За відсутності метастазів воно передбачає резекцію шлунка або гастректомію з лімфаденектомією, при задавнених випадках — системну хіміотерапію, радіочастотну абляцію метастазів у печінку тощо [3, 13, 21].

Нейроендокринні пухлини шлунка 1­го типу зазвичай, мають доброякісний перебіг. Метастази у лімфовузли є рідкісними і пов’язані з глибиною інфільтрації слизової оболонки, трапляються менше ніж у 5–9 % і 5­річне виживання перевищує 95%. Клінічний перебіг змін 2­го типу залежить від характеру зміни, яка спричинила гіпергастринемію (гастриноми).

При високодиференційованих змінах 1­го і 2­го типу розмірами до 1 см і кількості не більше 3–5 вважають тактикою вибору ендоскопічну резекцію [3], хоча настанови ENETS [17] рекомендують тільки щорічний ендоскопічний нагляд, а ендоскопічне видалення — при розмірах понад 1 см. У випадку 3–5 змін розмірами до 2 см рекомендують ендоскопічну резекцію. Радикальність такого втручання коливається між 67 і 100 % без рецидивів у межах 2–5 років. При більших розмірах чи кількості утворень, глибокій інфільтрації стінки шлунка та ураженні резекційного краю рекомендується резекція шлунка. При утвореннях 1­го типу з огляду на гіпергастринемію розглядають доцільність антрумектомії. Радикальні втручання (гастректомія з лімфаденектомією) резервують для випадків із метастазами в лімфовузли (2–5 %) [13].

Необхідно ретельно оцінити гормональну активність NET перед операцією — при гормонально активних утвореннях необхідна спеціальна підготовка, що включає введення октреотиду, антагоністів Н1­ і H2­рецепторів, часом дексаметазону [3]. Октреотид іноді вводять і під час операції, а анестезіолог повинен уникати введення засобів, що стимулюють викид гістаміну (морфін, тубокурарин, адренергічні середники). Фармакологічне лікування NET типу 1 аналогами соматостатину не рекомендується [12]. При NET типу 2 — синдромі Золлінгера — Еллісона основними цілями є лікування пептичних виразок і контроль гіпергастринемії. Гіперсекрецію соляної кислоти можна конт­ролювати з допомогою високих доз інгібіторів протонної помпи (для омепразолу 60–120 мг/добу). При синдромі MEN1 може бути потреба у хірургічній корекції гіпертиреозу [5]. Аналоги соматостатину при MEN1 призначають при множинних пухлинах. У разі метастазів можуть спробувати терапію інтерфероном α [16].

Не існує специфічного лікування NET типу 3. SST аналог терапії і біотерапії не рекомендується в разі 3­го типу пухлини. Хіміотерапію й лікування радіоізотопно­міченими аналогами соматостатину використовують у разі метастазів [17, 20].

Карциноїдний синдром потребує лікування аналогами соматостатину (спочатку октреотид 300 мкг/ добу, а потім тривало діючі аналоги — сандостатин LAR 20–30 мг один раз на місяць, ланреотид SR 30 мг кожні 2 тижні тощо) [2, 7, 16, 20]. У разі діареї призначають лоперамід.

Призначають прицільну радіонуклідну терапію, використовуючи аналоги соматостатину, мічені ⁹⁰Y або ¹⁷⁷Lu, при доведеності активних рецепторів за даними радіонуклідного сканування [7, 12, 20].

Перш за все це лікування застосовується у пацієнтів з NET 2­ї групи за ВООЗ і в разі рецептор­позитивних пухлин 3­ї групи за даними ВООЗ [3, 12]. Таке лікування проводять при неоперабельності пухлин, метастазах і рецидивах, неефективність хіміотерапії не розглядають як протипоказання до нього.

Щодо нагляду, то ENETS рекомендує при доброякісних NET шлунка розмірами до 1 см після ендоскопічного видалення контрольні ендоскопії щороку. Рівень гастрину і CgA у крові значення при цьому не має. При потенційно доброякісних резектабельних утвореннях розмірами понад 1 см з інфільтрацією підслизового шару рекомендують візуалізаційну діагностику (КТ, МРТ, УЗД) через півроку, а надалі — щороку, а також визначення рівня CgA щопівроку. При підозрі на MEN1 проводиться генетичне консультування родини. При зло­якісних операбельних утвореннях перший візуалізаційний контроль проводять через 3 місяці. При карциноїдному синдромі необхідно також контролювати стан серця [3].

Таким чином, незважаючи на складність і коштовність діагностики і лікування, зростаюча частота ней­роендокринних пухлин вимагає від лікарів різних спеціальностей знань про їх природу, прояви та діагностично­лікувальні підходи.