Журнал «» 6 (32) 2013

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является независимым фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) и наиболее распространенным заболеванием в Украине. Из всех существующих факторов риска конт­роль артериального давления (АД) является наиболее доступным способом профилактики сердечно­сосудистых заболеваний и смертности. Эффективное лечение повышенного АД способствует уменьшению неблагоприятных исходов сердечно­сосудистых событий. Метаанализ, включающий более чем 47 тыс. пациентов, показал, что снижение диастолического АД на 5–6 мм рт.ст. способствует уменьшению более чем на 50 % риска сердечной недостаточности, на 40 % — инсульта и на 20–25 % — ишемической болезни сердца [16, 48]. По данным исследования НОТ, в котором были включены в анализ 19 тыс. пациентов, снижение основных сердечно­сосудистых событий происходило при достижении показателей ДАД 82,6 мм рт.ст. [39, 41]. Исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда [2, 45, 49].

Основными причинами плохого контроля АД являются: плохая приверженность пациентов к лечению, нерациональные комбинации АГ­препаратов, отказ пациентов от лечения вследствие неадекватного контроля АД. Основные пути улучшения приверженности пациентов к лечению — применение препаратов первой линии с наилучшей переносимостью, использование фиксированных комбинаций, эффективность терапии.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным элементом ренин­ангиотензиновой системы (РАС), которая играет основную роль в регуляции АД. Повышение уровня АТ II является независимым фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний [17, 42, 47].

Доказана эффективность блокады РАС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к АТ II в лечении АГ и сердечной недостаточности [23, 27, 29, 33].

Фармакологические свойства

Зофеноприл является пролекарством. Он относится к группе ингибиторов АПФ, содержащих сульфгидрильную группу. Он превращается в фармакологически активный метаболит зофеноприлат — свободное тиоловое соединение, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ независимо от приема пищи. В организме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, который обладает выраженной фармакологической активностью. С_max зофеноприлата в сыворотке крови достигается через 1,5 часа после приема внутрь. Фармакокинетика одной дозы является линейной в интервале доз 10–80 мг зофеноприла. После приема 15–60 мг зофеноприла в течение 3 недель кумуляции не происходит. Связь с белками — 88 %. Проходит через плаценту, поступает в молоко матери. Период полувыведения (Т1/2) составляет 5,5 ч. Полностью метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата (эффект первого прохождения через печень). Выводится с мочой в виде метаболита (69 %), с калом (26 %), что указывает на два пути выведения — почки и печень. У больных с нарушением функции почек в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, скорость выведения зофеноприлата снижена на 25 %. У пациентов с нарушенной функцией почек с клиренсом креатинина (КК) более 45 мл/мин зофеноприлат выводится с такой же скоростью, как и у пациентов с сохраненной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У больных с нарушением функции почек с КК менее 45 мл/мин скорость выведения зофеноприлата снижается до 50 % от нормальных показателей. У пациентов с нарушенной функцией печени легкой и средней степени тяжести при приеме однократных доз зофеноприла С_max и ТС_max для зофеноприлата совпадали с таковыми у здоровых добровольцев. Однако значения AUС у пациентов с циррозом печени были в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Таким образом, пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует назначать половинную от обычной начальной дозы зофеноприла [10].

Зофеноприл — особый представитель класса ингибиторов АПФ, обладающий антигипертензивными, антиоксидантными, кардиопротекторными свойствами, включая возможность улучшения эндотелиальной функции и предотвращения ишемии — возможно, за счет того, что в его составе присутствует сульфгидрильная группа и он обладает высокой липофильностью [4, 11, 13, 14, 18].

Гидрохлортиазид (ГХТ) после приема внутрь всасывается на 65–75 %. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике: повышается при медленном пассаже — прием с пищей. ТС_max в плазме крови составляет 1–5 часов. Т1/2 из плазмы крови составляет 5,6–14,8 часа. Связывание с белками плазмы крови — 92 %, что приводит к низкому почечному клиренсу и более продолжительному действию. Проникает через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает. Гидрохлортиазид в организме не метаболизируется и почти полностью (более 95 %) выводится почками в неизменном виде. У больных циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлортиазида не отмечается. У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс ГХТ значительно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови [34, 38, 44].

Антигипертензивная эффективность

Одной из наиболее рациональных комбинаций для лечения АГ является сочетание ингибитора АПФ и диуретика. Это высокоэффективная и рациональная комбинация, обеспечивающая воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ — задержку натрия и воды и активацию РАС. Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Хороший антигипертензивный эффект достигается при назначении небольших доз диуретиков, которые редко вызывают гипокалиемию и нарушают метаболизм глюкозы и липидов. Сравнительные исследования показали, что антигипертензивная эффективность низких и высоких доз тиазидных диуретиков примерно одинаковая, однако в низких дозах (менее 25 мг ГХТ) диуретики гораздо лучше переносятся и не вызывают существенных электролитных расстройств и метаболических нарушений [46]. В настоящее время для длительной терапии рекомендовано использовать только низкие дозы тиазидных диуретиков. Наличие сахарного диабета (СД) у больных АГ не может служить ограничением для использования тиазидных диуретиков в низких дозах. В настоящее время большая группа комбинированных препаратов пополнилась еще одним представителем — комбинацией ингибитора АПФ зофеноприла с гидрохлортиазидом — препаратом Зокардис плюс (Berlin­Chemie AG Menarini Group). Препарат содержит фиксированную комбинацию 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида.

27 % пациентов эффективно контролируют АД при помощи фиксированной низкодозовой комбинации двух антигипертензивных препаратов. Исследование НОТ продемонстрировало, что монотерапия недостаточно эффективна в достижении целевых уровней АД у большинства пациентов [25].

Эффективность фиксированной комбинации двух АГ­препаратов помогает предупреждать поражение органов­мишеней, сводит к минимуму побочные эффекты обоих компонентов терапии [37]. Комбинация ингибитора АПФ и диуретика уменьшает побочные эффекты, связанные с высокими дозами диуретиков, так как в комбинации используются низкие дозы диуретика. Ингибиторы АПФ нивелируют эффект диуретиков в снижении уровня калия в сыворотке крови. Такая комбинация показала свою эффективность в уменьшении гипертрофии левого желудочка [9] и более эффективна в предупреждении поражения органов­мишеней. У пациентов с АГ и сахарным диабетом комбинация ИАПФ и диуретика уменьшала прогрессирование почечной недостаточности и нефропатии [32, 43].

Следует отметить, что при АГ сочетание зофеноприла с гидрохлортиазидом является достаточно эффективным и по воздействию на АД превосходит эффект каждого из препаратов в отдельности. Так, в работе Рarati с соавт. (2005) изучался дозозависимый эффект комбинации зофеноприла и гидрохлортиазида (30/12,5 мг против 60/12,5 мг) по сравнению с монотерапией зофеноприлом (15, 30 и 60 мг) и ГХТ (12,5 и 25 мг) при офисном измерении и в результате суточного мониторирования АД. Исследование включало 353 пациента с АГ легкой и средней степени тяжести в возрасте 18–75 лет. Критерием эффективности считалось снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. или на > 10 мм рт.ст. Период наблюдения составил 12 нед. Было показано, что комбинированная терапия обладала преимуществом по сравнению с монотерапией исследуемыми препаратами. Достижение целевых уровней АД при комбинации «зофеноприл + ГХТ» 30/12,5 мг составило 57 % по сравнению с монотерапией 12,5 мг ГХТ, при которой это достижение составило лишь 33 %. Причем наиболее эффективными оказались комбинации 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида и 60 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида [26, 36, 37, 39].

Два международных двойных слепых рандомизированных исследования оценивали комбинацию зофеноприла с ГХТ (30/12,5 мг) по сравнению с монотерапией зофеноприлом (30 мг). 36­недельное исследование фиксированной комбинации «зофеноприл + ГХТ» по сравнению с монотерапией зофеноприлом показало преимущества комбинированной терапии в снижении АД (–20/14 мм рт.ст. (комбинация) по сравнению с –12/10 мм рт.ст. (монотерапия)) у 463 пациентов в возрасте 18–75 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертензией [22].

В другом исследовании, в котором принимали участие 369 пациентов в возрасте 18–70 лет, подтверждена эффективность фиксированной комбинации в лечении пациентов с мягкой и умеренной АГ, у которых не было ответа на монотерапию зофеноприлом [30]. Фиксированная комбинация 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида по сравнению с монотерапией зофеноприлом изучалась также при АГ в сочетании с метаболическим синдромом. В 12­недельное международное многоцентровое плацебо­контролируемое исследование были включены 463 пациента с АГ легкой и средней степени тяжести в возрасте 18–75 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт.ст. [31, 38]. После 12­недельной «заслепленной» терапии последовал период открытой терапии, составивший 24 недели. Антигипертензивный эффект был достигнут и при применении комбинации препаратов, и при монотерапии зофеноприлом как у больных с метаболическим синдромом, так и у пациентов без такового. Но степень снижения диастолического и систолического АД была выше в группе комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлортиазидом: в группе больных с метаболическим синдромом — на 14 ± 8/21 ± ± 14 мм рт.ст., в группе без метаболического синдрома — на 15 ± 7/23 ± 14 мм рт.ст. При монотерапии зофеноприлом снижение АД составило соответственно 10 ± 9/11 ± 15 мм рт.ст. и 12 ± 10/14 ± 18 мм рт.ст. Профиль безопасности терапии в группе больных с метаболическим синдромом и без такового оказался идентичным. Таким образом, терапия фиксированной комбинацией зофеноприла 30 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг показала более выраженный гипотензивный эффект.

АГ и другие факторы сердечно­сосудистого риска, такие как дислипидемия, сахарный диабет, способствуют активации ренин­ангиотензиновой системы.

В ретроспективном исследовании SMILE­4 сравнивалась эффективность 60 мг зофеноприла и 100 мг ацетилсалициловой кислоты по сравнению с 10 мг рамиприла и ацетилсалициловой кислотой у 771 пациента с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с дисфункцией левого желудочка и АГ. Развитие крупных сердечно­сосудистых событий в группе зофеноприла было достоверно меньше по сравнению с группой рамиприла: в 31 % случаев в группе зофеноприла и в 39 % случаев в группе рамиприла (р < 0,05), особенно эти проявления были выражены у пациентов с изолированной систолической гипертензией [5–8]. Развитие смертельных исходов в обеих группах не отличалось.

В исследовании H. Balan с соавт. продемонстрирован эффект зофеноприла в зависимости от времени приема. 33 пациента в возрасте 56,0 ± 12,7 года принимали 30 мг зофеноприла в виде монотерапии [3]. Первый месяц они принимали препарат на ночь, после чего осуществлялся контроль АД с помощью СМАД, и второй месяц они принимали препарат утром. Снижение АД в дневной период было одинаковым в обеих группах наблюдения. Однако количество пациентов, достигших целевых уровней АД, было достоверно большим в группе, принимавшей зофеноприл на ночь (84,84 %), по сравнению с группой пациентов, принимавшей зофеноприл утром (51,51 %) (р < 0,001). Это может быть клинически эффективным, поскольку ночное АД — более важный маркер сердечно­сосудистого риска, чем дневное АД. Назначая зофеноприл вечером, можно повысить эффективность снижения АД у пациентов с АГ.

Переносимость и безопасность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом

В исследовании, включавшем 600 пациентов с АГ, побочные эффекты на фоне комбинированной терапии зофеноприлом и ГХТ были такими же, как и при монотерапии этими препаратами. Наиболее распространенные из них — это головокружение, головная боль, кашель, все они имели мягкий и умеренный характер и не были связаны с возрастом и полом [1].

В дозозависимом исследовании общее число зарегистрированных побочных эффектов составило 9,9 %. Большинство из них (64,3 %) имели низкую интенсивность. 61,9 % побочных проявлений были связаны с лечением и после отмены препарата проходили. Переносимость дозы 30/12,5 мг была лучше по сравнению с переносимостью дозы 60/12,5 мг (3 % против 12 %) [40]. Отмена препарата понадобилась в среднем у 1,7 % пациентов. Не было отмечено повышения уровня триглицеридов крови, глюкозы, уровня мочевой кислоты, липопротеинов низкой плотности на фоне комбинированной терапии.

Важно, что в двух сравнительных исследованиях комбинация «зофеноприл + ГХТ» 30/12,5 мг имела такую же переносимость, как и монотерапия зофеноприлом 30 мг. Комбинация не оказывала отрицательного действия на ЧСС [15]. В параллельных группах сравнения количество пациентов, прекративших терапию из­за побочных эффектов, в группе комбинированной терапии зофеноприлом и ГХТ по сравнению с группой монотерапии зофеноприлом составило 6 % против 11 % соответственно [12].

В post hoc анализе, проведенном у пациентов с метаболическим синдромом, количество больных, у которых развились побочные реакции, связанные с приемом препарата, было одинаковым: 19,2 % пациентов с метаболическим синдромом и 15,5 % пациентов без метаболического синдрома [35]. Количество побочных эффектов было выше, но достоверно не отличалось при комбинированной терапии (22,5 %) по сравнению с монотерапией (13 %) у пациентов с метаболическим синдромом; у пациентов без метаболического синдрома при комбинированной терапии и без таковой — 18,4 % против 10 % соответственно. Количество лиц, прекративших терапию из­за побочных эффектов, в группе пациентов с метаболическим синдромом составило 4 % при монотерапии и 2 % при комбинированной терапии.

В 36­недельном открытом исследовании кашель возник только у двоих пациентов на комбинированной терапии: у одного пациента (0,8 %) с метаболическим синдромом и у одного — без метаболического синдрома (2,6 %). При комбинированной терапии новые случаи гиперлипидемии были выявлены у троих (2,3 %) пациентов, новые случаи гипергликемии — у двоих (1,6 %) пациентов и гиперурикемии — у одного (0,8 %) пациента с метаболическим синдромом, и лишь у одного пациента без метаболического синдрома была диагностирована гиперлипидемия (2,6 %).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина > 45 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 45 мл/мин) использование комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг) не рекомендовано. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) использование комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» противопоказано. Пациентам, которые получают сеансы гемодиализа, комбинация «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг) не рекомендуется.

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени изменение дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени использование комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг) противопоказано.

Таким образом, все исследования продемонстрировали хорошую переносимость комбинации зофеноприла и гидрохлортиазида, в том числе и у пациентов с метаболическим синдромом.

Эффективность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с метаболическими нарушениями

Метаболический синдром (МС) характеризуется сочетанием различных факторов риска, таких как абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность. Пациенты с метаболическим синдромом имеют риск развития фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых событий в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми людьми, а у пациентов с наличием сахарного диабета этот риск возрастает в 5 раз. У данной категории пациентов оптимальным является лечение, которое не ухудшает метаболический профиль, а если возможно, то и улучшает его.

Метаанализ 12 рандомизированных исследований показал уменьшение числа новых случаев сахарного диабета на 27 % на фоне лечения ингибиторами АПФ [19–21]. Ингибиторы АПФ показали себя положительно в плане лечения АГ, которая сочетается с ожирением и дислипидемией. Был проведен рost hoc анализ подгрупп пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, дислипидемией. Фиксированная комбинация была более эффективна по сравнению с монотерапией даже у пациентов высокого риска. Эти данные имеют большое клиническое значение, так как у пациентов с метаболическим синдромом чаще наблюдается резистентность к антигипертензивной терапии и существует необходимость в назначении комбинированной терапии. 198 из 256 пациентов с метаболическим синдромом, согласно критериям АТР III, были отобраны в анализ. На фоне фиксированной комбинированной терапии зофеноприлом и ГХТ снижение АД было одинаковым в подгруппах с метаболическим синдромом и без такового. У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалась разница в снижении АД на фоне монотерапии или комбинированной терапии. Так, на фоне комбинации снижение составило 9,8 мм рт.ст. для систолического АД и 4,4 мм рт.ст. для диастолического АД, а на фоне монотерапии — 8,5 и 3,5 мм рт.ст. соответственно.

Рost hoc анализ был проведен у пациентов с повышением уровня глюкозы крови натощак (111 пациентов) и у пациентов с дислипидемией (34 пациента). Через 12 недель терапии комбинацией «зофеноприл + ГХТ» (30/12,5 мг) АД значительно снизилось, в особенности САД (–22 мм рт.ст.), по сравнению с монотерапией зофеноприлом 30 мг. Так, снижение офисного АД составило в группе нарушенной толерантности к глюкозе –22/15 мм рт.ст., а в группе с дислипидемией –25/16 мм рт.ст.

Эффективность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов со сниженной функцией почек

Нарушение функции почек часто встречается у пациентов с АГ и является предиктором развития сердечно­сосудистых событий [48]. Недавний метаанализ с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к АТ II показал, что эти группы препаратов способствуют замедлению прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП) благодаря их ренопротекторным свойствам [24]. В рost hoc анализе большинство пациентов на комбинированной терапии имели незначительно нарушенную функцию почек, часть — нормальную функцию почек или умеренное нарушение функции почек. Пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было. У всех пациентов снижение показателей АД было эквивалентным независимо от функции почек, но значительно более выраженным по сравнению с монотерапией, особенно у пациентов с незначительно нарушенной функцией почек. Таким образом, лечение ингибиторами АПФ в комбинации с тиазидными диуретиками эффективно и у пациентов с нарушенной функцией почек.

Заключение

АГ и другие факторы риска (сахарный диабет, дислипидемия) способствуют активации ренин­ангиотензин­альдостероновой системы и играют ключевую роль в сердечно­сосудистой заболеваемости и смертности. Ангиотензин II — эффекторная молекула РААС. Препараты, ингибирующие ангиотензин II, такие как ингибиторы АПФ, могут иметь положительный эффект в плане предупреждения поражения органов­мишеней. Такие исследования, как НОРЕ, EUROPA, подтверждают эффективность этой группы препаратов в cнижении сердечно­сосудистой смертности, числа случаев инфаркта миокарда, инсульта [28].

Исследование SMILE продемонстрировало эффективность ингибитора АПФ зофеноприла в уменьшении смертности после инфаркта миокарда [8]. Уменьшение заболеваемости, смертности после ИМ на фоне приема ингибиторов АПФ показано и в других исследованиях, таких как SAVE, SOLVD, PREAMI [20].

Одна из основных задач врача в лечении пациента с АГ — это достижение целевых уровней АД. Использование комбинированной терапии в качестве первой линии лечения пациентов с АГ становится наиболее распространенным для всех больных, особенно для пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском. Использование фиксированной комбинации ингибитора АПФ и диуретика способствует более быстрому достижению целевых уровней АД и освобождает врача от необходимости проведения более длительной титрации с помощью монотерапии.

Результаты дозозависимых исследований комбинации «зофеноприл + ГХТ» в сравнении с каждым компонентом в отдельности четко продемонстрировали преимущества комбинированной терапии в достижении целевых уровней АД, нормализации ДАД, лучший контроль АД при суточном мониторировании. Доза комбинации «зофеноприл + ГХТ» 30/12,5 мг является оптимальной в плане нормализации АД, особенно у пациентов, не достигших целевого уровня АД на фоне монотерапии зофеноприлом. Профиль переносимости комбинации «зофеноприл + ГХТ» превосходит переносимость каждого компонента в отдельности. Прямое сравнение комбинации «зофеноприл + ГХТ» (30/12,5 мг) с каждым компонентом в отдельности в виде монотерапии не показало значительной разницы в возникновении серьезных побочных эффектов. Головная боль, головокружение, кашель, полиурия — наиболее часто встречаемые побочные эффекты, не зависящие от возраста и пола.

Фиксированная комбинация зофеноприла с гидрохлортиазидом (30/12,5 мг) продемонстрировала потенциальные возможности сердечно­сосудистой протекции, предупреждение поражения органов­мишеней, предупреждение развития почечной недостаточности. Длительные исследования в будущем дадут больше информации о роли новой комбинации в терапии пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями.