Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Жировой гепатоз (стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) — самостоятельное заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Как самостоятельное заболевание он был выделен в 60­е годы прошлого века благодаря введению в клиническую практику пункционной биопсии печени. Характеризуется патологическим внутри­ и/или внеклеточным отложением жировых капель. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 10 % сухой массы [1, 2]. Отдельные клинические статистические данные свидетельствуют о значительном распространении жирового гепатоза. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите — жировой дистрофии и воспалительной реакции; однако для больных НАСГ нехарактерно употребление алкоголя в количествах, способных вызывать повреждение печени. Термин «неалкогольный» подчеркивает обособленность этой нозологической единицы от алкогольной болезни. При этом основной причиной развития стеатогепатита считают повышенное содержание в печени свободных жирных кислот.

Впервые обозначение «неалкогольный стеатогепатит» введено H. Ludwig c соавт. в 1980 году. В то же время данное понятие по морфологической характеристике соответствует стеатозу печени с мезенхимальной реакцией — термину, используемому H. Thaler, С.Д. Подымовой, В.Б. Золотаревским еще в 60–70­х годах прошлого века [2–4]. Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет около 7–9 % в Западной Европе и только 1,2 % в Японии. Принято считать, что НАСГ чаще всего протекает доброкачественно и бессимптомно, хотя в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Помимо НАСГ в особую форму выделяют микровезикулярный стеатоз, являющийся тяжелым, угрожающим жизни поражением печени, гистологическая картина которого имеет характерные особенности: гепатоциты увеличены в размерах, цитоплазма их светлая, обнаруживают характерно окрашенные микровезикулы. При ультраструктурном исследовании выявляют значительные повреждения митохондрий. Классическим вариантом микровезикулярного стеатоза является синдром Рея. Эта патология впервые описана в 1963 г. австралийским патологоанатомом Ralph Douglas Kenneth Reye и соавт., наблюдавшими в период с 1951 по 1962 г. в одном из детских госпиталей Австралии 21 случай заболевания у детей, характеризующегося острой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией внутренних органов [8]. Данное состояние регистрировалось у детей, страдавших гриппом В, которые принимали салицилаты. Случаи с идентичными проявлениями описаны в литературе и ранее, но только после публикации Reye и соавт. заболевание стало признанной нозологической единицей. В 1990 г. Центр по контролю за заболеваемостью (CDC) в Атланте предложил клиническое определение случая синдрома Рея — заболевание, соответствующее следующим критериям:

— острая невоспалительная энцефалопатия, которая подтверждается клинически: а) изменением сознания; б) цереброспинальная жидкость содержит 8 лейкоцитов/мкл, или гистологический образец демонстрирует церебральный отек без перивезикулярного или менингеального воспаления;

— гепатопатия, подтвержденная: а) биопсией печени или аутопсией с характерными для синдрома Рея данными или б) трехкратным и более повышением уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспарагинаминотрансферазы (АсАТ) или аммиака в сыворотке;

— нет других разумных объяснений для церебральных и печеночных изменений [8, 9].

На сегодняшний день принято выделять классический (аспиринассоциированный) или идиопатический синдром Рея и атипичный синдром Рея.

Патогенез синдрома Рея сложен и до конца не изучен. Принято считать, что в основе данного состояния лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения ­окисления жирных кислот, которое развивается у детей с лихорадкой вирусного происхождения, при этом прослеживается достоверная связь с приемом лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (> 80–90 % случаев) [7, 9]. Подчеркивается, что прогноз при синдроме Рея более чем серьезен, поскольку летальность на 1­й стадии составляет 5 %, в то время как на 3­й — 50–60 %, а на 5­й — 95 %.

Однако, кроме синдрома Рея, являющегося узкоспецифичной проблемой, микровезикулярный стеатоз может быть результатом медикаментозных повреждений, например, при применении больших доз антибиотиков тетрациклинового ряда внутривенно, при лечении эпилепсии вальпроевой кислотой, а также при использовании пирпрофена (и, возможно, салицилатов). Микровезикулярный стеатоз наблюдается также в акушерстве (острая жировая печень беременных), при различных инфекционных заболеваниях (желтая лихорадка, гепатит D), нарушениях липидного обмена. Микровезикулярный стеатоз является сложной и актуальной мультидисциплинарной проблемой. Весьма вероятно, что реальная распространенность этой патологии значительно выше, чем принято считать. Возможно, понятие микровезикулярного стеатоза является собирательным для гетерогенной группы заболеваний, объединенной универсальными для различных нозологий звеньями патогенеза, что требует дальнейшего изучения.

Под нашим наблюдением находились 18 пациентов с микровезикулярным стеатогепатозом (МС), относительно молодого возраста (от 18 до 45 лет), средний возраст составил 32,0 ± 11,7 года. Соотношение мужчин и женщин — 2: 1. Токсикологический анамнез: в 50 % случаев отмечалось злоупотребление комбинированными анальгетиками и НПВС (кеторолак, метамизол, ацетаминофен, кодеин, нимесулид, дицикломин), в 30 % случаев в анамнезе заболевания упоминалось употребление пищевых добавок с гуараной с целью снижения массы тела. В остальных 20 % случаев индукция заболевания была обусловлена токсичными примесями к алкоголю (гексаметилентетрамин и карбид кальция). Жалобы, которые ввиду тяжести состояния и нарушений сознания удалось собрать лишь у 10 (55,5 %) пациентов, были неспецифичны — слабость, тошнота, ноющая боль в эпигастрии. При объективном исследовании выявлены характерный сероватый оттенок кожных покровов, глубокое шумное «ацидотическое» дыхание у 15 (83 %) пациентов, у 5 (27 %) пациентов — болезненность при пальпации и дефанс в эпигастральной области, что послужило причиной ошибочной госпитализации в хирургический стационар. В то же время гепатомегалии не наблюдалось: незначительное увеличение печени выявлено у 2 (11 %) больных при пальпации и еще у 3 (16,6 %) — по данным ультразвукового исследования. Кроме того, у всех больных отмечена неврологическая симптоматика, обусловленная отеком­набуханием головного мозга: нарушение сознания различной глубины (от умеренного оглушения до комы), паратоническое сопротивление — у 9 (50 %) больных, патологические стопные рефлексы — у 10 (55,5 %), астериксис — у 8 (44,4 %) пациентов и др.

При лабораторно­инструментальном исследовании у всех больных наблюдалось повышение уровней АлАТ и АсАТ, превышающее нормальные показатели в 2–3 раза. Однако у большинства пациентов отмечались нормальные уровни билирубина или незначительное повышение общего билирубина (не более 30 мкмоль/л). Кроме того, у обследованных больных не наблюдались признаки нарушения белковосинтетической функции печени — уровни протромбина и альбумина соответствовали норме. При этом у 80 % больных выявлено нарушение дезинтоксикационной функции, которое проявлялось нарушением обезвреживания аммиака и подтверждалось снижением уровней мочевины крови от 4,0 до 2,5 ммоль/л.

Характерно стремительное нарастание отека головного мозга с развитием рострокаудального вклинения (так, в 2 наблюдениях уровень сознания изменялся от глубокого оглушения до терминальной комы за 10–15 минут).

Заболевание характеризовалось тяжелым течением, у 7 (38,8 %) больных, несмотря на проводимую интенсивную терапию и реанимационные мероприятия, наступил летальный исход. Обращает на себя внимание то, что из 8 пациентов, получавших стандартную терапию печеночной недостаточности (детоксикационная инфузионная терапия, гепатопротекторы, гипоаммониемические препараты), летальный исход отмечался у 5 (62,5 %) больных, в то время как среди пациентов, которым проводилась преимущественно метаболическая и противоотечная терапия (высокие дозы актовегина — не менее 2 г/сутки, милдронат, препараты янтарной кислоты, карнитина, антиоксиданты — тиотриазолин, мексидол, кортикостероиды, маннитол, L­лизина эсцинат, гиперонкотические (10% и 20%) растворы альбумина, дегидратация, отказ от массивной инфузии и применения гипоосмолярных инфузионных сред — 5% глюкозы, трисоли и др.), смертность не превысила 20 % (погибло 2 из 10 больных).

На аутопсии выявлялись признаки жировой дистрофии печени: гистологически подтверждено мелкокапельное отложение жира в гепатоцитах; жировая дистрофия миокарда и отек головного мозга с вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие. При патоморфологическом исследовании головного мозга определялся выраженный перивазальный отек.

Таким образом, несмотря на небольшое количество наблюдений, были выявлены некоторые общие признаки и особенности течения МС. На наш взгляд, микровезикулярный стеатоз и синдром Рея являются единым заболеванием — крайне тяжелой фульминантной формой НАСГ. Причем в отличие от синдрома Рея, являющегося сугубо педиатрической нозологией, распространенность микровезикулярного стеатоза существенно выше. Тяжесть течения заболевания, высокий уровень летальности подтверждают актуальность проблемы и необходимость дальнейших исследований в этом направлении. Приоритетными направлениями в лечении микровезикулярного стеатоза, по нашему мнению, являются метаболическая терапия, направленная на реабилитацию процессов окислительного фосфорилирования и бета­окисления жирных кислот, и активное лечение отека головного мозга.