Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

В последнее время большой интерес у клиницистов и ученых всего мира вызывают воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), что обусловлено стремительным ростом данной патологии, многообразием ее клинической картины, а также затруднительной дифференциальной диагностикой основных представителей ВЗК — неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) [1, 2, 5, 20]. Из­за хронического рецидивирующего течения НЯК и БК, частого развития кишечных осложнений, а также системных проявлений качество жизни данных больных значительно снижено [2, 4, 7]. При назначении медикаментозной терапии пациентам с НЯК и БК основными задачами являются достижение длительной ремиссии, предупреждение и устранение осложнений, повышение качества жизни больных и предотвращение оперативного вмешательства [5–7, 9, 19, 20].

Внушительное количество исследований за последние десятилетия улучшили наше понимание роли генов в развитии ВЗК. Генетическая теория подтверждается частым возникновением НЯК и БК у кровных родственников [5, 13, 21]. Особенно четко это прослеживается у пациентов с болезнью Крона, возникшей в молодом и юношеском возрасте, при которой частота семейных случаев достигает 37 %. Другим подтверждением наследственной предрасположенности является выявление у больных ВЗК антигенов гистосовместимости HLA B5, DR2, DRB1*1502, CTLA4 и др. [3, 32–34]. Наиболее изучен ген IBD1, ответственный за предрасположенность к БК в одном из локусов 16­й хромосомы и получивший название NOD2/CARD15. Около 20 % больных с БК, преимущественно с тонкокишечной локализацией воспалительного процесса и тяжелым течением заболевания, имеют мутацию данного гена. Однако мутация NOD2/CARD15 обнаружена также у 4 % здоровых индивидуумов. Это свидетельствует о том, что выявление у человека данного гена говорит о предрасположенности к БК, но не всегда определяет развитие заболевания [5, 16, 23, 24, 31]. Были установлены другие многочисленные локусы, повышающие восприимчивость к БК, такие как CCR6, IL12B, STAT3, JAK2, LRRK2, CDKAL1 и PTPN22 [11].

Генетическая предрасположенность к неспецифическому язвенному колиту является менее значимой, чем к болезни Крона. Без сомнения, система HLA также ассоциируется с развитием НЯК. Изучение в больших группах хорошо подобранных пациентов показало, что локус DR2 HLA имел высокую связь с НЯК и не был связан с БК. Кроме того, обнаружены маркеры предрасположенности, такие как: DRB1, IL23R, DLG5, MDR­1 и TLR [15, 18, 30].

Некоторые авторы предполагают, что определенные гены повышают риск развития одной нозологии, снижая при этом риск развития другой. Так, среди японского населения гаплотип HLA­Cw*1202­B*5201­DRB1*1502 повышает восприимчивость к НЯК и снижает — к БК [29]. Следует отметить, что ВЗК являются полиэтиологической патологией и одной мутации генов недостаточно для того, чтобы вызвать заболевание. При этом отсутствие мутации не гарантирует, что человек не заболеет ВЗК.

Иммунологические исследования свидетельствуют, что основные различия в иммунопатогенезе БК и НЯК состоят в различных нарушениях функции Т­клеток слизистой оболочки кишки. У пациентов с БК обнаруживают повышенное число активированных Т­лимфоцитов, особенно тех, которые выполняют цитотоксическую роль и выделяют провоспалительные цитокины, вызывая в дальнейшем различные тканевые повреждения [17]. При НЯК, напротив, реактивность Т­клеток понижена, вплоть до полной анергии [8].

Системное поражение органов при НЯК и БК наталкивает на мысль об аутоиммунной природе данных заболеваний. БК характеризуется формированием гранулем в подслизистом слое кишечной стенки, содержащих большое количество иммунокомпетентных клеток. Кроме того, аутоиммунное поражение сопровождается появлением значительного количества аутоантител к антигенам пищи и компонентам естественной бактериальной флоры содержимого кишки. То есть иммунная система рассматривает данные факторы как чужеродные, что приводит к инфильтрации кишечной стенки лейкоцитами и развитию хронической воспалительной реакции с изъязвлением слизистой оболочки при НЯК и более глубоких слоев — при БК [5, 7, 25, 27, 32].

В настоящее время продолжает обсуждаться инфекционная теория возникновения ВЗК. С учетом схожести клинической картины БК и туберкулеза кишечника, локализации воспалительного процесса, однотипности осложнений, а также наличия гранулем основным возможным возбудителем БК считается Mycobacterium tuberculosis. Однако отсутствие микобактерий туберкулеза в гранулемах, отрицательная проба Манту и безуспешные попытки противотуберкулезного лечения свидетельствуют о нетуберкулезной природе данного заболевания. Сторонники вирусной этио­логии развития БК говорят об этиологической роли вируса кори, который способен вызывать сосудистые нарушения в стенке кишечника, таким образом определяя своеобразие клинической картины. Данная теория также не имеет научного подтверждения, так как поиски специфического возбудителя пока остаются безрезультатными [25, 28].

Особую роль в возникновении ВЗК многие авторы отводят нарушению микробиоценоза толстого кишечника и развитию дисбиоза, своевременное лечение которого демонстрирует положительный клинический эффект. Увеличение количества бактериальной флоры, в частности эшерихий и иерсиний, оказывает местное токсическое и аллергическое влияние, а также способствует развитию неиммунного воспаления толстой кишки. Кроме того, продукты метаболизма кишечной микрофлоры и синтезируемые ауто­АТ к структурным элементам слизистой оболочки оказывают повреждающее воздействие на кишечную стенку [4, 5, 27].

 В последних научных исследованиях центральную роль в развитии дисбиоза кишечника при БК отводят Faecalibacterium prausnitzii, бактерии­комменсалу, снижение количества которой наблюдается у всех больных БК, даже в стадии ремиссии, и ассоциируется с развитием обострения воспалительного процесса [22]. Согласно Machiels, количество Faecalibacterium prausnitzii коррелирует также со степенью активности заболевания. Следует подчеркнуть, что инфекционные влияния и дисбактериоз кишечника играют более важную роль при БК, чем при НЯК [5, 25, 28].

Установлено, что для развития ВЗК, помимо генетической предрасположенности и иммунологических нарушений, необходимо воздействие предрасполагающих факторов [5]. Наиболее последовательная ассоциация обнаружена у такого фактора, как курение, которое повышает риск развития болезни Крона, обладая при этом протекторным эффектом в отношении неспецифического язвенного колита [14, 26]. При этом доказано, что у лиц, бросивших курить, риск возникновения НЯК повышается на 70 % по сравнению с теми, кто никогда не курил [12]. Триггерным фактором манифестации и/или обострения ВЗК также можно считать бесконтрольное применение лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, неселективных нестероидных противовоспалительных средств и оральных контрацептивов [5]. Дискутируется также роль аппендэктомии в возникновении ВЗК, которая, по мнению некоторых исследователей, является протекторным фактором для НЯК [4]. При определенных обстоятельствах стресс может провоцировать обострение уже существующего заболевания, однако роль психологических факторов остается противоречивой. Учитывая ухудшение экологической обстановки не только в Украине, но и в мире в целом, ученые относят к триггерным механизмам развития ВЗК неблагоприятные условия окружающей среды, а также профессиональные вредности [1, 5, 7].

Развитие рецидива воспалительного процесса, в большей степени при НЯК, часто связывают с нарушением характера питания, в частности недостаточным количеством растительной клетчатки в рационе, употреблением в пищу аллергенов, таких как кофе, цитрусовые, рыба, молоко и др. Кроме того, дополнительную аллергизацию организма могут вызывать всевозможные пищевые добавки, химические консерванты и красители, которые содержатся в подавляющем большинстве продуктов питания, способствуя таким образом возникновению рецидивов заболевания [5, 10].

Таким образом, несмотря на отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе ВЗК, очевидно, что под влиянием генетической предрасположенности и постоянного воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов развивается иммунологический дисбаланс, приводящий к возникновению и хронизации воспалительного процесса. При этом предрасполагающие факторы развития и обострения НЯК и БК различны, что следует учитывать при выборе тактики ведения данной категории больных.