Газета «Новости медицины и фармации» 20-22 (477, 483-484) 2013

21–22 ноября в Днепропетровске состоялся конгресс с международным участием «Новые горизонты анестезиологии, интенсивной терапии критических состояний и лечения боли» по случаю 40­летия кафедры анестезиологии и интенсивной терапии и 50­летия Ассоциации анестезиологов Днепропетровской области. В рамках конгресса был проведен сателлитный симпозиум фармацевтической компании «Биофарма» (Украина), на котором обсуждались актуальные подходы к лечению сепсиса.

Открыл симпозиум президент Ассоциации анестезиологов Украины, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии НМУ им. А.А. Бого­мольца д.м.н., профессор Ф.С. Глумчер, выступивший с докладом «Сепсис. Современный взгляд на проблему». Несмотря на успехи современной фармацевтики, разрабатывающей новые эффективные антибактериальные средства, диагноз сепсиса до сих пор остается достаточно грозным, а проблема роста резистентности бактерий приобретает глобальные масштабы. По данным J. Blanco, A. Muriel­Bombín, V. Sagredo (Crit. Care, 2008), сепсис является второй по частоте причиной смерти в некардиологических отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и десятой по частоте ведущей причиной смерти вообще. При этом отмечается ежегодный рост заболеваемости сепсисом на 9 %, а тяжелый сепсис и септический шок сопровождаются 30–60% летальностью.

Профессор Ф.С. Глумчер напомнил, что основными составляющими терапии сепсиса являются:

- санация инфекционного очага;

- рациональная антибиотикотерапия;

- терапия, направленная на поддержание баланса между воспалительными и противовоспалительными реакциями в организме;

- поддерживающая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций при тяжелом сепсисе и септическом шоке.

Следовательно, большой интерес практических врачей вызывает разработка лекарственных препаратов, которые влияли бы, с одной стороны, на бактерию, повышая ее чувствительность и предотвращая резистентность, а с другой стороны — на иммунную систему человека. Феликс Семенович сообщил, что последние исследования, в частности K. Nakamura et al. (Crit. Care Med. — 2013 Aug. — 41(8). — e163­70), показали, что внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) обеспечивали значительное протективное влияние на рефрактерную постспленэктомическую инфекцию за счет повышения зависимого от антител фагоцитоза в печени. При этом введение специфических антител в большей степени, чем иммуномодуляция, является критическим для действия в/в иммуноглобулина при рефрактерной к терапии инфекции.

По результатам 9 рандомизированных клинических исследований, которые включали более 400 пациентов с сепсисом и септическим шоком, риск смертности при применении иммуноглобулинов был ниже, чем в контрольных группах (относительный риск 0,60, 95% ДИ 0,47–0,76) (Alejandra M.M. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2001. — 1. — CD001090). Похожие результаты были получены в другом метаанализе (Turgeon A.F. et al. // Ann. Intern. Med. — 2007. — 146. — 193­203).

Выполнено много исследований, в которых определено, что назначение поликлональных ВВИГ обеспечивает уменьшение числа осложнений и смертности у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком (Rodriguez A., Rello J., Neira J. et al. Effects of high­dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery // Shock. — 2005. — 23. — 298­304). Улучшение результатов в большей степени отмечено при сепсисе, который вызван грам­отрицательными бактериями (Werdan K. Supplemetal immune globulins in sepsis // Clin. Chem. Lab. Med. — 1999. — 37. — 341­9).

По мнению R.M. Hardaway, тяжесть патологического процесса при сепсисе в большей степени зависит от интенсивности ответа организма на инфекцию, а именно от реакции иммунной системы, чем от прямого действия самого этиологического фактора (Am. Surg., 2000).

Поскольку в основе развития сепсиса лежит тяжелый комбинированный иммунодефицит, необходим поиск способов терапевтического воздействия, направленного на его устранение.

Эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов демонстрируют и результаты отечественного исследования под руководством Ф.С. Глумчера «Оценка эффективности препарата Биовен Моно® в комплексе терапии бактериального сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока». Данное исследование проводилось как мультицентровое (на одной лабораторной и пяти клинических базах в Киеве, Днепропетровске, Львове, Симферополе и Одессе), открытое, рандомизированное, сравнительное, в параллельных группах. В него были включены 50 пациентов ОИТ в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом «тяжелый сепсис» и «септический шок». Таким образом, в каждом центре получали лечение 10 пациентов, составляющих 2 группы — исследуемую и контрольную, по 5 человек в каждой. Рандомизация происходила методом закрытых конвертов.

Диагноз сепсиса ставится при наличии двух или более признаков системного воспалительного ответа на зарегистрированную бактериальную инфекцию:

— температура > 38 °C или < 36 °C;

— частота сердечных сокращений > 90 уд/мин;

— частота дыхания > 20/мин или PaCO₂ < 32 мм рт.ст.;

— количество лейкоцитов > 12 000/мм³, < 4000/мм³ или > 10 % незрелых форм (палочкоядерные, миелоциты).

Тяжелый сепсис — сепсис, связанный с дисфункцией органа, недостаточной перфузией или гипотензией. Недостаточная перфузия включает молочнокислый ацидоз, олигурию или острую альтерацию психического статуса. Септический шок — подвид тяжелого сепсиса, определенный как рефрактерная, вызванная сепсисом артериальная гипотензия, несмотря на соответствующую ресусцитацию жидкостью.

В исследование не включались пациенты, у которых отмечались известная повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина, врожденная лекарственная аллергия на белковые препараты и вакцины, абсолютная нейтро­пения — первичная или вторичная (вследствие химиотерапии или острой интоксикации), острая печеночная или почечная недостаточность, а также сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых может, по мнению исследователя, повлиять на результаты исследования (инфаркт, инсульт, ОНК), гипотония, развивающаяся вследствие поражения нервной системы, участие в любом другом клиническом испытании.

Всем пациентам назначалась базисная терапия, включающая:

1) комбинацию антимикробных препаратов. При этом рекомендовалось отдавать предпочтение сочетаниям антибиотиков широкого спектра действия, обращая особое внимание на то, чтобы эмпирическая терапия эффективно покрывала весь спектр наиболее вероятных возбудителей тяжелых инфекций, в частности действовала как на стафилококки и стрептококки, так и на анаэробы. После получения результатов бактериологических анализов, идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам эмпирическую терапию следовало скорректировать в соответствии с лабораторными данными;

2) противогрибковое средство (по показаниям);

3) при необходимости — поддерживающую терапию: лечение и профилактику септического шока или коллапса (массивное вливание инфузионных растворов, при необходимости — введение сердечно­сосудистых средств), адекватное питание больного (при необходимости — внутривенное), местное лечение язвенных поражений кожи и слизистых и т.д.

Базисная терапия продолжалась не менее 3 дней после нормализации температуры и исчезновения всех клинических проявлений.

Пациентам основной группы на фоне базисной терапии назначался исследуемый препарат Биовен Моно®, 5% раствор иммуноглобулина для внутривенного введения производства ЧАО «Биофарма», из расчета 0,4 г/кг/сут внутривенно капельно со скоростью от 0,08 до 0,50 мл/мин на протяжении 3 суток. Введение начиналось сразу после включения пациента в исследование, после забора крови на определение иммунологических показателей.

Исследователи пришли к выводу, что применение препарата ВВИГ 5% Биовен Моно® в комплексе терапии хирургического сепсиса позволяет достоверно снизить показатели летальности (12 и 28 % в основной и контрольной группах соответственно), сокращает время пребывания пациента в ОИТ (среднее количество составило 12 и 26 дней соответственно), сокращает пребывание пациента на ИВЛ (среднее количество составило 5,6 и 8,9 дня соответственно), а также нормализует показатели иммунограммы и препятствует развитию органной дисфункции у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Феликс Семенович подчеркнул, что хотя вследствие небольшой выборки пациентов интерпретация результатов исследования несколько ограничена, представление отчета может быть интересно в качестве примера многоцентрового исследования в Украине.

Отчет о проведении исследования на базе Львовской областной клинической больницы представил заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии ФПДО Львовского НМУ им. Данила Галицкого д.м.н., профессор Я.М. Пидгирный, на базе КУ «Днепро­петровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова» — заведующий отделением гнойно­септической реанимации этой больницы к.м.н. Н.Ф. Мосенцев, на базе КУ «ГКБ № 1» г. Одессы — Е.Л. Алейникова.

С докладом «Иммуноглобулины для внутривенного применения в лечении сепсиса» выступил д.м.н., профессор кафедры анестезиологии, интенсивной терапии, медицины неотложных состояний и кардиохирургии УНИПО ДонНМУ им. М. Горького А.Н. Нестеренко. Он отметил, что сепсис входит в первую десятку самых затратных для бюджета нозологий и ведущих причин смерти в цивилизованных странах. При этом финансирование постоянно увеличивается: так, если в 2005 году расходы США составляли почти 25 млрд долларов, то в 2008 году они возросли до 30 млрд долларов. Увеличение во всем мире числа случаев развития тяжелого сепсиса и неудовлетворительные результаты его лечения предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением им­мунологической резистентности человече­ской популяции. В настоящее время отмечается клинический патоморфоз сепсиса.

Сегодня заместительная иммуноглобулинотерапия — один из немногих иммунотерапевтических подходов, эффективность которых признана во всем мире ввиду накопления обширной доказательной базы. Использование донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения у пациентов с тяжелым сепсисом, по сути, представляет собой не иммуностимуляцию, а заместительную иммунотерапию, поскольку вводятся готовые донорские антитела. Для синтеза же собственных антител в необходимом количестве у пациентов с тяжелым сепсисом при гипопротеинемии и лимфоцитопении нет условий.

Алексей Николаевич напомнил, что существует около 20 аналогов нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, в частности сандоглобулин (Швейцария), пентаглобин (Германия), Биовен Моно 5% (Украина, III поколение ВВИГ), Биовен 10% (Украина, IV поколение ВВИГ). При этом отечественный иммуноглобулин — единственный иммуноглобулин третьего поколения, который производится на территории СНГ.

Биовен и Биовен Моно® более чем на 95 % состоят из иммунологически активной белковой фракции IgG, которая выделена из плазмы крови человека, поэтому они являются этиопатогенетическими препаратами для лечения тяжелых форм инфекционной патологии и показаны как в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS, гипермедиатоз), так и в фазу иммунопаралича (CARS), с заместительной целью.

Оптимальная дозировка Биовена Моно® (5%) для лечения тяжелого сепсиса составляет 4–8 мл (0,2–0,4 г)/кг массы тела в сутки в течение четырех дней. «Нами получен клинический эффект у пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом при дозировке до 2 мл (0,1 г)/кг массы тела в сутки в течение 2–4 суток», — уточнил Алексей Николаевич.

Однако, несмотря на эффективность и преимущества заместительной иммунокоррекции, пока в Украине отношение к ее использованию у пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями и сепсисом продолжает оставаться сдержанным. Тем не менее ранняя заместительная иммунокоррекция препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения патогенетически обоснована и показана в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии тяжелого сепсиса и септического шока.

По мнению А.Н. Нестеренко, необходимо дальнейшее изучение эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе путем проведения методологически выверенных с позиций доказательной медицины многоцентровых исследований в масштабах всей Украины.

В завершающем докладе А.Р. Рыбаков, медицинский советник ЧАО «Биофарма», подробно рассказал о производстве современных отечественных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения, а также о мерах по обеспечению их безопасности. Он напомнил, что иммуноглобулины являются фармакопейными препаратами, следовательно, при их производстве строго соблюдаются нормы качества лекарственного сырья и изготовленных из них препаратов. Готовая продукция проходит многоуровневое тестирование: на соответствие требованиям Европейской фармакопеи, независимое тестирование в Федеральном агентстве сывороток и вакцин Института Пауля Эрлиха (Германия), а также государственное тестирование в лабораториях МЗ Украины. Кроме того, для обеспечения вирусной безопасности и чистоты конечного продукта установлены и другие требования к сырью. В частности, плазма должна быть получена от утвержденных поставщиков и выдержана в карантине 6 мес., доноры — обследованы на антитела к HbsAg, гепатиту С, ВИЧ, сифилису на станции переливания крови (ИФА). Необходима также проверка мини­пулов плазмы на антитела к HbsAg, гепатиту С, ВИЧ (ИФА) и нуклеиновые кислоты гепатитов В и С, ВИЧ­1, парвовирус В19. Также установлены строгие требования к технологическому процессу, который должен включать обязательные стадии вирусинактивации, а эффективность каждой стадии инактивации/удаления вирусов должна быть доказана, т.е. валидирована каждым отдельным производителем лекарственных средств (ЛС) при строгом соответствии параметров технологии.

Методы вирусной инактивации:

1) пастеризация при 60 °С в течение 10 ч;

2) двойная стерилизация влажным воздухом;

3) стерилизация сухим жаром 1000 °С в течение 1 ч;

4) спиртовая обработка при фракционировании;

5) ультрафильтрация 300 кДа;

6) сольвент­детергентная обработка.

Основным методом инактивации вирусов в отечественных препаратах служит сольвент­детергентный метод, являющийся золотым стандартом вирусинактивации в мире. После принятия этого стандарта не было зафиксировано ни одного случая заражения вирусами через препараты плазмы. Удаление вирусов и поврежденных частиц проводится методом ультра­ и нанофильтрации.

Экспертный комитет биологической стандартизации ВОЗ определил, что иммуноглобулин для внутривенного введения должен быть настолько нативным, насколько возможно, и сохранять все свои биологические свойства: опсонофагоцитарную функцию, фиксацию комплемента и связывание Fc­рецептора.

Однако не каждый препарат иммуноглобулина можно вводить внутривенно. Первые препараты ВВИГ, выпускавшиеся в 60–70­е гг. ХХ века, имели следующие недостатки: в препаратах первого поколения Fc­участок «разрезан» ферментативно (пепсин, плазмин), второго поколения — модифицирован химическим путем (алкилирование, сульфонирование, амидирование и т.п.). Поэтому внутривенное вливание таких средств вызывало тяжелые аллергические реакции. Современные ЛС более совершенны. В препаратах третьего поколения нативный иммуноглобулин сохраняет 80–100 % Fc­функции, он получен путем тепловой обработки осадка В при рН 4 и/или следовыми количествами пепсина либо осаждением ПЭГ. К препаратам третьего поколения относится Биовен Моно®. Он хорошо переносится, имеет 5% концентрацию белка. Четвертое поколение представляет Биовен 10%. Он содержит нативный иммуноглобулин 100% Fc­функции, 97–99 % мономера иммуноглобулина. Этот препарат не обрабатывался для снижения антикомплементарной активности, в ходе производства он проходит не менее 2 валидированных стадий инактивации вирусов, а срок его годности составляет 2 года при комнатной ­температуре.

Данное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность применения препарата Биовен Моно® в комплексе терапии тяжелого бактериального сепсиса, а его результаты  должны послужить основанием для включения данной терапии в широкую медицинскую практику.

Подготовила Наталья Ларионова