Газета «Новости медицины и фармации» 1-2 (485-486) 2014

Статья опубликована на с. 6-8 (Мир)

Інфекції сечових шляхів (ІСШ) — важлива проблема для здоров’я мільйонів людей: так, в США вони служать причиною звернення до лікаря 7 млн пацієнтів на рік, з яких 1 млн потребує госпіталізації; у Західній Європі щорічно спостерігається понад 10 млн випадків ІСШ [2, 5, 6].

При ІСШ відзначається високий рівень рецидивів інфекції, яка набирає характеру хронічної з частими загостреннями. При неускладненій інфекції нижніх сечових шляхів у запальний процес втягується слизова оболонка уретри і сечового міхура, проте надалі може залучатися і нирка при висхідному шляху інфікування. Ураження ниркової паренхіми інфекційно­запальним процесом може зумовити розвиток пієлонефриту, хронічної ниркової недостатності та бактеріємії [8, 13].

Розрізняють неускладнені та ускладнені інфекції верхніх або нижніх сечових шляхів. До неускладнених інфекцій сечових шляхів відносять гострий уретрит, цистит та пієлонефрит за відсутності будь­яких порушень для відтоку сечі з нирок або із сечового міхура і структурних змін в нирках або сечовивідних шляхах, а також у пацієнтів без тяжких супутніх захворювань.

Гострий неускладнений бактеріальний цистит в 80 % випадків викликається E.coli і в 20 % іншими збудниками: St.saprophyticus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Proteus spp. У більшості випадків гострий цистит являє собою поверхневе інфекційне ураження слизової сечового міхура, що легко піддається терапії антимікробними препаратами. Водночас, незважаючи на легкість купірування гострого циститу, а також на анатомічно нормальні сечові шляхи, цистит дуже часто рецидивує [12, 14, 18].

Ускладнені ІСШ (УІСШ) виникають на тлі анатомічних порушень і обструкції сечовивідних шляхів (камені, стриктури, пухлини, кісти, фістули, доброякісна гіперплазія передміхурової залози), а також на тлі функціональних порушень, таких як нейрогенний сечовий міхур і везикоуретеральний рефлюкс. На сторонніх тілах в сечових шляхах (катетерах, стентах, дренажах, каменях) мікроорганізми формують біоплівки (biofilms) — скупчення мікроорганізмів з різних родин із особливими механізмами самозахисту, що зумовлює розвиток катетерасоційованої ІСШ, або біофільм­інфекції. Отже, стороннє тіло стає вогнищем інфекції для організму, і бактеріурія в таких випадках стає неминучою [20].

Колонізація сечі мікроорганізмами за відсутності клінічних симптомів називається асимптоматичною бактеріурією (АСБ). АСБ зустрічається у 6 % здорових людей і у 20% літніх людей. Під АСБ розуміють бактеріологічне виділення мікроорганізмів у кількості 105 КУО/мл в щонайменше 2 аналізах середньої порції ранкової сечі, взятих через 24 год. Більшість пацієнтів з АСБ не потребує лікування, тому що у них відсутні клінічні прояви інфекції [21].

Escherichia coli є причиною розвит­ку понад 80 % всіх ІСШ і викликає як АСБ, так і симптоматичну ІСШ. Ці види інфекцій викликаються одним бактеріальним клоном: здатність уропатогенної E.сoli (UPEC) викликати симптоматичну інфекцію пов’язують з експресією різних факторів вірулентності, таких як адгезини (наприклад, тип 1 і Р­фімбрій) і токсини (наприклад, гемолізин) [3].

Бактеріальна адгезія є основним фактором у колонізації тканинних поверхонь організму­хазяїна. Сечові шляхи людини підпорядковуються силам гідродинаміки, і адгезія мікроорганізмів до уротелію дає їм можливість протистояти видаленню потоком сечі. Бактеріальна адгезія сприяє не тільки колонізації, але й інвазії мікроорганізмів, формуванню біо­плівок й ушкодженню уротеліальних клітин ­макроорганізму [9].

Обидва типи фімбрій (1 і Р) запускають запальну реакцію­відповідь організму­хазяїна, яка включає продукцію цитокінів, запальну реакцію і відлущування інфікованих клітин уротелію [7, 10, 15].

Збудниками УІСШ є численні резистентні мікроорганізми родини Enterobacteriaceae: E.coli, Klebsiella pneumonia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Staphylococcus spp., Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, а також синьогнійна паличка.

У випадку частої зворотної інфекції нижніх сечових шляхів, рецидиву захворювання, коли повторно виділяється первинний патогенний збудник, необхідне урологічне обстеження на предмет виявлення аномалій розвитку або супутніх захворювань з відповідною їх корекцією і обов’язковим призначенням адекватного антибіотика [16].

Ефективне лікування УІСШ можливо лише за умови відновлення нормальної уродинаміки і корекції факторів, що ускладнюють перебіг ІСШ і супутніх захворювань. УІСШ характеризуються частими загостреннями, тому необхідно диференціювати реактивацію існуючого вогнища інфекції та реінфекцію (новий збудник) [17].

Метою лікування УІСШ є профілактика уросепсису, рецидиву захворювання, попередження розвитку ускладнень і пошкодження паренхіми нирок.

Серед антибактеріальних препаратів для лікування УІСШ найбільш показані фторхінолони, захищені лактами, цефалоспорини, аміноглікозиди, комбінації антибіотиків. Проте тривала безперервна антибактеріальна терапія призводить до дисбіозу кишечника, піхви, алергізації організму та селекції резистентних штамів мікроорганізмів [1, 21].

Персистенція бактерій у сечових шляхах являє собою одну із найбільш складних проблем успішного лікування ІСШ. При катетерасоційованій ІСШ, біофільм­інфекції, інфекції стороннього тіла швидка (протягом 24–72 год) колонізація поверхонь сторонніх тіл мікроорганізмами призводить до формування біоплівок. Найчастіше після видалення сторонніх тіл із сечових шляхів бактеріурія зникає [1, 3, 5].

Проте найбільші труднощі викликає персистенція мікроорганізмів у слизовій оболонці сечових шляхів без наявності або після видалення катетерів, сторонніх тіл. Так званий рецидивуючий, або персистуючий, бактеріальний цистит (більше 3 загострень на рік) спостерігається у 25–40 % жінок після однократного епізоду гострого циститу.

Багато видів бактерій здатні паразитувати внутрішньоклітинно, виявляючи тропність до різних клітин організму­хазяїна — факультативний паразитизм. Кишкова паличка, наприклад, може паразитувати в клітинах епітелію і макрофагів, створюючи внутрішньоклітинні бактеріальні скупчення. Наявність фімбрій і ферментативна активність мікроорганізмів забезпечує проникнення в клітину або міжклітинний простір. Необхідною умовою персистенції є певні біологічні властивості мікро­організму і дефекти в захисті організму­хазяїна, що обумовлює бактеріоносійство (персистенція збудників) і хронізацію запального процесу (часті рецидиви захворювання) [18].

Знижуючи вірулентність або ізолюючись у вогнищах локального імунодефіциту, бактерії можуть ухилятися від факторів захисту людини. Пригнічення факторів захисту хазяїна відбувається за рахунок підвищення вірулентних властивостей бактерій або в результаті дисемінації в імунокомпрометованому організмі. Висока пристосовуваність мікроорганізмів до умов існування, що постійно змінюються, особливо проявляється при антибіотикотерапії — втрачається значимість цілих класів антибіотиків за рахунок селекції резистентних штамів мікро­організмів.

Лікування персистуючої або хронічної інфекції сечовивідних шляхів і ефективна санація від бактеріоносійства становлять велику проблему. У внутрішньоклітинних бактеріальних скупченнях резистентність до антибіотиків зумовлена:

- обмеженим проникненням анти­мікробних препаратів у біоплівки;

- відмінністю в метаболічній активності та швидкості росту окремих клітин бактерій, тому що багато антибіотиків не діють на клітини, які знаходяться в метафазі;

- інактивацією антибіотика всередині матриксу.

Однак з’ясовано, що малі концентрації антибіотиків викликають суттєві зміни в морфології та біохімії бактерій. Суббактеріостатичні концентрації (1/4 МПК) пеніциліну, гентаміцину, ванкоміцину викликають різке пригнічення адгезії стрептококів різних видів до слизової оболонки. У той же час тривале антибактеріальне лікування в суббактеріостатичних дозах загрожує селекцією резистентних штамів мікроорганізмів [15].

Відома пригнічувальна дія фітотерапевтичних препаратів на персистенцію уропатогенів. З’ясовано, що інгібуюча дія щодо різних збудників інфекції відрізняється: E.coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis — залежно від механізму персистенції мікроорганізмів: антилізоцимної або антиінтерферонової їх активності [8].

Одне із завдань рослинних діуретиків полягає в стимуляції діурезу і поліпшенні механізму самоочищення сечових шляхів. Сам акт сечовипускання є природним механізмом захисту від проникнення збудників сечової інфекції, тому збільшення діурезу на тлі збільшеної кількості спожитої рідини є обов’язковим заходом при лікуванні сечової інфекції. Рослинні діуретики більше впливають на водний діурез (акварез), ніж на діурез як такий, за рахунок збільшення ниркового кровотоку або участі в осмотичних процесах. Діючими речовинами, відповідальними за акваретичний ефект рослинних препаратів, зазвичай виступають ефірні олії, флавоноїди, сапоніни, ксантини і глікозиди. Прийом рослинних препаратів, що забезпечують як діуретичний, так і комбінований антисептичний, протизапальний і спазмолітичний ефект, найкращим чином підходить для лікування і профілактики ІСШ [4, 11, 18].

Серед препаратів для спеціалізованої фітомедикаментозної терапії в Європі добре зарекомендував себе оригінальний німецький препарат рослинного походження для лікування запальних захворювань нижніх сечовивідних шляхів Цистинол Акут — стандартизований екстракт з листя мучниці в таблетках.

Для лікування циститів листя мучниці (ведмежі вушка) використовують з давніх часів. Листя мучниці містять речовини, що мають доведену виражену антибактеріальну дію і перешкоджають росту найчастіших збудників циститу, в тому числі кишкової палички. Крім цього, активні речовини листя мучниці:

- справляють сечогінний і протизапальний ефект;

- сприяють загоєнню запаленої слизової оболонки сечового міхура, зняттю больових відчуттів і таким чином полегшують основні симптоми хвороби;

- справляють протинабряковий ефект;

- антиадгезивний ефект;

- запобігають розвитку дизуричних явищ.

У листі мучниці містяться активні речовини, що характеризуються рядом клінічних ефектів (табл. 1).

Саме у зв’язку з таким комплексним і широким спектром дії екстракт листя мучниці був обраний для створення препарату Цистинол Акут («акут» — означає сильний, активний).

Цистинол Акут — єдиний стандартизований екстракт листя мучниці, що характеризується такими властивостями:

- має виражений антибактеріальний ефект без ризику розвитку резистентності мікроорганізмів;

- прискорює процес одужання;

- справляє антиадгезивний ефект;

- діє ефективно і м’яко, впливаючи безпосередньо на причину захворю­вання;

- ефект препарату не залежить від рівня рН сечі.

Спосіб застосування: приймати всередину після прийому їжі по 2 таблетки 3 рази на день, запиваючи великою кількістю води. Тривалість курсу терапії — 7 днів.

Лікувальний ефект препарату обумовлений наявністю в листі мучниці глікозиду арбутину (8–20 %), який розпадається в організмі людини на глюкозу і гідро­хінон, останній і є активною діючою речовиною ліків на основі мучниці. Про виражений антибактеріальний ефект вільного гідрохінону добре відомо, його ефективність підтверджена безліччю досліджень (рис. 1).

Основними діючими речовинами мучниці є фенольні глікозиди – арбутин, вміст яких у листках зазвичай становить 8–16 %, може досягати 25 %.

Арбутин листя мучниці (проліки) адсорбується в тонкому кишечнику та піддається ферментації, а також метаболізується в печінці. Внаслідок цього гідрохінонові кон’югати перетворюються шляхом реакції другого проходження у форму гідрохінонового глюкуроніду та сульфату. Ці нетоксичні сполуки розчинні у воді та виводяться із сечею.

У дослідженнях метаболізму на здорових добровольцях (Цистинол Акут, таблетки, вкриті оболонкою) більше 70 % введеної дози арбутину виводилося з сечею у формі кон’югованого гідрохінону протягом 24 годин. Відновлення активної субстанції у формі вільного гідро­хінону було нижче 0,5 % від введеної дози арбутину.

Мікробіологічні дослідження з Е.соli показали, що ферментація кон’югат виникає при широкому спектрі інтрабактеріальної взаємодії та не залежить від рівня рН сечі. Крім того, антисептична дія збільшується лише на тій ділянці, де присутні бактерії [22].

За даними Beuscher (1983), антибактеріальний ефект екстракту з листя мучниці можна порівняти з ефектами неоміцину (рис. 2).

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (WHO, 2012), при помірному запаленні сечовивідних шляхів і сечового міхура, як, наприклад, при циститі та уретриті, прийом до 4 разів на день 3 г екстракту листя мучниці або 400–850 мг похідних гідрохінону в перерахунку на арбутин рекомендова­ний і має доведений антибактеріальний ефект.

Пацієнтам з часто рецидивуючими неускладненими ІСШ (більше 2 загострень протягом 6 місяців або більше 3 загострень протягом року) необхідно проводити профілактичну терапію, для якої також актуальний Цистинол Акут.

Матеріали та методи

Мета роботи: оцінити ефективність Цистинолу Акут при лікуванні хворих на хронічний рецидивуючий цистит.

Завдання дослідження: порівняти частоту рецидивів хронічного циститу у двох групах хворих: із застосуванням препарату Цистинол Акут в комплексному лікуванні та без його використання.

Критерії включення в дослідження:

- встановлений діагноз «хронічний цистит»;

- наявність двох загострень протягом 6 місяців або більше 3 загострень протягом року;

- інформована письмова згода пацієнта на участь у дослідженні.

Критерії виключення із дослідження:

- гіперчутливість до препарату;

- тяжкі форми серцево­судинної та ниркової недостатності;

- відмова пацієнта від підписання інформованої згоди або його участь в іншому клінічному дослідженні.

План обстеження включав в себе аналіз скарг пацієнта, збір анамнезу, огляд, загальний аналіз сечі, бактеріологічне дослідження сечі.

Було набрано дві групи хворих. Основна група (30 пацієнтів) у складі комплексної терапії отримувала Цистинол Акут по 2 табл. 3 рази на день 4 переривчастими курсами тривалістю 7 днів з інтервалом в 20 днів (протягом 3 місяців). Контрольну групу становили 30 пацієнтів із хронічним циститом, які не отримували лікування препаратом Цистинол Акут. Їм проводилася стандартна антибактеріальна терапія при загостреннях (фторхінолони протягом 10 днів або фосфоміцин трометамол по 3 г тричі з інтервалом в 3 дні).

Спостереження за пацієнтами проводилося протягом 6 місяців.

Відзначено, що бактеріурія у пацієнтів обох груп виявлена в 68,3 % (n = 41), а E.coli — в 38,3 % (n = 23). Відсутність бактеріурії пояснюється безконтрольним застосуванням антибактеріальних препаратів та постійним прийомом уроантисептиків такими хворими. Як емпірична терапія хворим на гострий необструктивний пієлонефрит призначалися фторхінолони, а хворим з виявленими атиповими збудниками проводився курс специфічної терапії.

Результати дослідження

Середній об’єм діурезу в групі спостереження становив 1,6 л до лікування і 2,0 л під час лікування; у групі порівняння — 1,6 і 1,7 л відповідно; відмінності статистично вірогідні, p < 0,05. У групі хворих, які отримували лікування препаратом Цистинол Акут, діурез під час лікування збільшився на 0,4 л проти 0,1 л в групі порівняння за рахунок того, що рослинні діуретики більше впливають на водний діурез (акварез), ніж на діурез як такий, через збільшення ниркового крово­току або участі в осмотичних процесах.

Бактеріурія була виявлена у 60 % пацієнтів основної групи до лікування і лише у 10 % — після лікування. У групі порівняння (n = 30) бактеріурія була у 76,6 % пацієнтів до лікування і у 23,3 % — через 3 міс. після лікування, відмінності були статистично вірогідні (p < 0,05). У групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Цистинол Акут, статистично вірогідно знизився відсоток паці­єнтів з бактеріурією після лікування (табл. 2).

Безрецидивний період у групі, що одержувала Цистинол Акут, до лікування становив 1,5 міс., а після лікування — 3,2 міс. У контрольній групі вхідний інтервал був 1,7 міс., а через 3 міс. спостереження — 2,3 міс. Відмінності статистично вірогідні, p < 0,05. Отже, у групі лікування препаратом Цистинол Акут середній інтервал між загостреннями збільшився на 1,7 міс., а в контрольній групі — на 0,7 міс. (рис. 3).

Усього було проведено 30 стан­дартних курсів лікування препаратом Цистинол Акут: 17 пацієнтів (56,7 %) відзначали відмінний клінічний ефект, 10 (33,3 %) — хороший ефект, а в 3 випадках (10 %) ефект був задовільним. Усі пацієнти відзначили покращення симптоматики, зменшення болю в області сечового міхура, а також збільшення інтервалів між загостреннями захворювання, при цьому самі загострення перебігали в більш легкій формі, ніж до лікування препаратом Цистинол Акут.

Препарат показав хорошу безпечність і переносимість у всіх пацієнтів. Побічних ефектів, алергічних реакцій під час спостереження відзначено не було.

Отже, при лікуванні хронічної рецидивуючої бактеріальної інфекції нижніх сечових шляхів, що є однією з проблемних тем в урологічній практиці, рослинний препарат Цистинол Акут виступає ефективним і безпечним засобом. Він значно збільшує діурез, що є одним з ключових моментів при лікуванні хворих із сечовою інфекцією (антиадгезивна дія). Зниження бактеріурії є ознакою зниження персистенції мікроорганізмів у сечових шляхах, що призводить до збільшення безрецидивного періоду.

Висновки

Застосування препарату Цистинол Акут в комплексній терапії хворих на хронічну рецидивуючу інфекцію сечових шляхів значно покращує ефективність лікування, що проявляється збільшенням безрецидивних періодів захворювання.

Використання стандартизованого екстракту листя мучниці як основної діючої речовини препарату Цистинол Акут забезпечує прогнозованість його дії та високий рівень безпечності.

Наявність антибактеріального, диуретичного та антіадгезивного ефектів Цистинолу Акут обумовлює можли­вість його використання як засобу ­профілактики у хворих на хронічний цистит.