Газета «Новости медицины и фармации» 1-2 (485-486) 2014

Статья опубликована на с. 7 (Укр.)

На сегодняшний день установлена решающая роль эндотелия в регуляции сосудистой функции, а также прямая корреляционная взаимосвязь между риском возникновения сердечно­сосудистых событий и дисфункцией эндотелия в различных когортах пациентов. Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий контролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования, фибринолиза и многие другие. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий, являясь ключевым патогенетическим компонентом ишемической болезни сердца (ИБС) и ранним свидетельством атеросклероза уже в его доклинической стадии.

Основной причиной дисфункции эндотелия у пациентов с коронарным атеросклерозом является нарушение образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов. В физиологических условиях оксид азота постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам и обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и антикоагулянтных свойств крови, оказывает влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и апоптоз.

Снижение биологической доступности оксида азота для эндотелиоцитов негативно отражается на вазодилатирующей способности сосудов и вносит важный вклад в прогрессирование многих кардиоваскулярных заболеваний, в частности ИБС и сердечной недостаточности. В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение донаторов азота: органических нитратов и сиднониминов.

Благодаря снижению потребности мио­карда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты сохраняют свои позиции среди антиангинальных лекарственных средств. Однако необходимо помнить, что их применение показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, примерно у 10 % больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10 % сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены. Кроме того, основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов. По данным A.G. Herman, S. Moncada (2005), это связано с повышением продукции эндотелием сосудов супероксидного аниона, инактивирующего высвобождение оксида азота из органических нитратов. Также в экспериментах in vitro было установлено, что при продолжительной терапии нитроглицерином происходит повышение экспрессии NO­синтазы при сниженной ее активности, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона.

Поэтому в качестве альтернативы и для преодоления толерантности к нитратам успешно применяются производные сиднонимина, наиболее изученным пред­ставителем которых является молсидомин (Сиднофарм®). Он обладает уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).

Основной механизм антиангинального действия молсидомина (Сиднофарм®) заключается в уменьшении преднагрузки на сердце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается. Молсидомин уменьшает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также увеличивает коллатеральное кровообращение при атеросклерозе коронарных сосудов.

После приема внутрь молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производное SIN­1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN­1A, содержащее свободную фармакологически активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN­1C. Самопроизвольное отщепление NO, по данным M. Kmeiec, в процессе этих превращений аналогично действию органических нитратов, последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации. В то же время молекулярный механизм вазодилатирующего действия сиднониминов имеет немаловажное отличие — отсутствие предварительного взаимодействия с SH­группами для активации цГМФ. В связи с этой особенностью молсидомина (Сиднофарм®) толерантность к нему не развивается.

В двойном слепом перекрестном сравнении с плацебо молсидомин в дозе 2 мг 3 раза в сутки снижал частоту приступов стенокардии и применения нитроглицерина у пациентов со стабильной стенокардией, а во время нагрузочного тестирования на тредмиле показал статистически значимое уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ в течение 6 часов. Исследователи пришли к выводу, что действие молсидомина (Сиднофарм®) в предотвращении симптомов стенокардии подобно таковому у нитроглицерина, однако его эффект более продолжителен (Majid P.A.).

Терапия молсидомином снижала частоту эпизодов стенокардии, а также необходимость сублингвального применения изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией по сравнению с плацебо (Ben­Dor I., Battler A., 2007).

В исследовании Л.И. Ольбинской и соавторов проводилась сравнительная оценка эффективности и переносимости молсидомина и нитроглицерина у пациентов со стенокардией напряжения. Было установлено, что после курсового лечения молсидомином в течение 1 месяца отмечались существенные изменения эхокардиографических показателей. На 9,59 % уменьшался конечный систолический, на 8,42 % — конечный диастолический и ударный объем. Кроме того, было выявлено улучшение инотропной функции миокарда: увеличение фракции выброса и скорости укорочения круговых волокон миокарда. Также было обнаружено, что молсидомин способен уменьшать зоны асинергии и гипокинезии миокарда. Динамика показателей контрактильного процесса наблюдалась на 5–7­й день от начала лечения и существенно не отличалась от изменений, наблюдавшихся при лечении нитратами.

Анализ субъективных ощущений больных позволил сделать вывод, что молсидомин в дозе 2 мг вызывает меньше побочных эффектов и неприятных ощущений в сравнении с нитратами, прием которых приводил к головной боли, головокружению и сердцебиению.

В работе Н.И. Бодруг изучалось влияние препарата Сиднофарм® и нитросорбида на показатели гемодинамики у пациентов с застойной сердечной недостаточностью на фоне хронического обструктивного бронхита. В исследовании приняли участие 150 больных, 70 из которых получали нитросорбид (1­я группа), а 80 — Сиднофарм® (2­я группа). Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания и выраженности легочно­сердечной недостаточности. Курс лечения составил 1 месяц.

В ходе исследования было установлено, что снижение реологического сосудистого сопротивления в группе пациентов, принимающих нитросорбид, составило 26,4 %, в группе Сиднофарма — 29,4 %. Также выявлено снижение удельного периферического и удельного легочного сопротивления в обеих группах: в 1­й — на 28,7 и 23,3 %, во 2­й группе — на 32,6 и 32 % соответственно.

Таким образом, применение нитро­сорбида и препарата Сиднофарм® позволило стабилизировать клинико­гемодинамические показатели, причем более выраженное улучшение показателей гемодинамики было достигнуто при применении препарата Сиднофарм®.

Результаты исследований, проведенных Е.М. Идрисовой, показали достаточно низкую эффективность нитратов у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией с развитием толерантности к их действию в ранние сроки — через 1–2 недели терапии у 70 % больных с высоким процентом (14 %) тахифилаксии. Альтернативная терапия молсидомином в качестве метода борьбы с толерантностью к нитратам у больных ИБС с артериальной гипотензией обеспечила высокую антиангинальную активность в течение годового курса и сопровождалась улучшением систолической функции миокарда левого желудочка без развития толерантности к антиангинальному и гемодинамическому эффекту препарата.

Таким образом, реализация терапевтического потенциала молсидомина (Сиднофарм®) определяет широкие перспективы его применения в клинической практике у пациентов с кардиоваскулярной патологией, особенно в условиях роста сердечно­сосудистой заболеваемости, резистентности к нитратам и нередко их плохой переносимости.