Журнал «Медицина неотложных состояний» 1 (56) 2014

Статья опубликована на с. 57-62

Брадисистолічні порушення ритму серця (брадіаритмії) є широким спектром аритмій, що розрізняються за етіологією, патогенезом, механізмом виникнення та варіантами клінічного перебігу. Характерним наслідком більшості брадіаритмій є посилення серцевої недостатності та надмірне збільшення ступеня когнітивної дисфункції. Тривалість збереження брадіаритмії та прогресування когнітивних розладів (КР) — визначальний момент щодо якості життя, а також найближчого та віддаленого прогнозу в таких пацієнтів [2].

Незадоволення клініцистів станом проблеми терапії та профілактики когнітивної дисфункції в соматоневрології дає підстави активізувати дослідження в галузі вивчення патогенезу КР. Необхідно зауважити, що відповідні експериментальні та клінічні дослідження привели до уявлень про єдність генезу КР на їх ранніх стадіях. Більше того, це дало можливість розглядати розвиток КР в одному ряду з іншими хворобами старіння — атеросклерозом, гіпертонічною хворобою, цукровим діабетом ІІ типу, виникнення яких тісно пов’язане з розвитком процесів хронічного системного запалення (ХСЗ) [4].

Під терміном «хронічне системне запалення» нині розуміють хронічну гіперактивність імунної системи, передусім її мононуклеарної фагоцитарної ланки, що продукує надмірну кількість цитокінів запалення — інтерлейкінів-1, -6, -8 (ІЛ-1, -6, -8), фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-а) та інших протеїнів запалення. При цьому відмінність між ХСЗ та традиційним гострим запаленням, що розвивається у відповідь на інфекцію або травму, локально або системно, полягає в тому, що гостре запалення є, як правило, короткочасним епізодом, під час якого рівень цитокінів підвищується в десятки та сотні разів, тоді як чинник ХСЗ діє тривало, а вміст цитокінів підвищується в 3–4 рази [4].

Про ХСЗ у центральній нервовій системі (ЦНС) при дементивних процесах відомо з 80-х років минулого століття. Воно традиційно розглядалося як маркер протеїнопатії, як наслідок накопичення бета-амілоїду [21]. Але останніми роками роль ХСЗ як важливого чинника розвитку КР, що знаходиться в патогенетичній ланці вище за амілоїдний каскад, почала особливо активно обговорюватися в літературі [10, 13]. Нині накопичено досить багато даних, що вказують на подвійну роль ХСЗ — і як причину протеїнопатії, і як її наслідок [28].

Уявлення про провідну роль ХСЗ у розвитку КР базується на трьох групах фактів, що були узагальнені в цілому ряді оглядів [8, 12, 15, 17, 18]. Факти першої групи стосуються протективної щодо когнітивного зниження дії нестероїдних протизапальних засобів (НСПЗ). Численні епідеміологічні проспективні дослідження вказують на протективну роль НСПЗ при КР. Зокрема, було показано, що усі НСПЗ (аспірин, індометацин, ібупрофен тощо) мають протективні властивості [12], оскільки здатні вибірково знижувати продукцію бета-амілоїду-42 та впливати на механізм запалення, не пов’язаний із протеїнопатією [23]. Хоча в ряді контрольованих досліджень ці дані не знайшли підтвердження, у деяких публікаціях [7, 10, 17] було встановлено, що не всі НСПЗ, а тільки інгібітори ЦОГ-1 мають протективний ефект. При цьому для одержання такого ефекту НСПЗ препарати в терапевтичних дозах повинні прийматися тривало. Крім того, виявилось, що починати використовувати такі засоби треба якомога раніше, бажано в пацієнтів віком до 75 років. При застосуванні в пізньому (старечому) віці протективний ефект відсутній. Були встановлені також [9] генотипові відмінності афективності залежно від АpоЕ: особи з АpоЕ4-генотипом гірше реагують на НСПЗ.

Друга група фактів, що свідчать про роль ХСЗ у патогенезі КР, стосується значного підвищення рівня маркерів запалення в периферичній крові [19, 23–25]. У першу чергу це стосується С-реактивного білка (СРБ). При використанні високочутливої методики було виявлено наявність цього маркера запалення практично в усіх хворих із КР [11]. Встановлено також підвищення вмісту ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-a та інших прозапальних цитокінів при деменціях [25]. У проспективних дослідженнях показано, що особи з підвищеною продукцією ФНП-а мають вищий ризик розвитку КР [19, 24]. Детальний аналіз результатів цих досліджень подано в огляді P. McGeer [17]. У цій галузі досить переконливим є також 6-місячне спостереження G.S. Watson [26], у якому було встановлено, що введення синтетичного антагоніста ФНП-a у спинномозковий канал осіб із хворобою Альцгеймера приводить до істотного поліпшення показників за шкалою MMSE.

Третя група фактів вказує на роль активації макрофагів ЦНС (мікроглії й астроцитів) та гіперпродукції ними прозапальних цитокінів — ІЛ-1b, ІЛ-6, фактора хемоатракції макрофагів (MCP-1), ФНП-a у розвитку деменції [1, 22]. Відомо також, що для деменції характерне активування мікроглії [1, 8]. Із підвищеною прозапальною відповіддю мікроглії на стрес пов’язаний і підвищений ризик КР в осіб із генотипом АпоЕ4.

Підбиваючи підсумки даних щодо ролі ХСЗ у розвитку КР, необхідно виділити два моменти. По-перше, це спільність когнітивних та судинних змін. Патофізіологічні механізми КР на ранніх, доклінічних стадіях виявляються загальними. При цьому конвергуючим чинником є ХСЗ, а НСПЗ і статини, що використовуються для профілактики судинних порушень, є чинниками, протективними не лише щодо КР, але й щодо атеросклерозу, що обумовлює розвиток багатьох хвороб старіння. Так, підвищений рівень прозапальних цитокінів є чинником ризику кардіоваскулярної патології, мононуклеарні макрофаги багато в чому визначають розвиток атеросклерозу та запалення в ЦНС [13, 14].

Вище вже йшлося про те, що дані процеси ставлять патогенез КР в один ряд із патогенезом інших хронічних захворювань людини, що розвиваються в процесі старіння. Це стосується в першу чергу атеросклерозу та його ускладнень [3, 5], есенціальної артеріальної гіпертензії, цукрового діабету ІІ типу, хронічного неспецифічного захворювання легень, хвороби Альцгеймера та старіння [6]. Вважають, що причиною розвитку такої асоційованої з віком патології є тривала активація імунної системи [15]. Отже, можна констатувати, що, відповідно до даних досліджень останніх років, запалення, викликане активацією імунної системи мозку й усього організму, набуло визнання як один із провідних чинників ранніх стадій патогенезу когнітивної дисфункції.

Видається доцільним встановити взаємозв’язок неврологічної симптоматики не лише з показниками нейропсихологічного тестування, але й зі змінами активності маркерів запалення, що відіграють важливу роль у патогенезі як брадіаритмій, так і судинних когнітивних розладів.

Мета дослідження — вивчення клініко-діагностичного значення концентрації класичного маркера запалення (С-реактивного білка) та прозапальних маркерів (фактора некрозу пухлини альфа й інтерлейкіну-6) у пацієнтів із когнітивною дисфункцією на фоні різних клінічних форм брадіаритмій.

Матеріали та методи дослідження

Обстежено 47 пацієнтів віком від 40 до 75 років (середній вік 59,7 ± 6,3 року) з різними клінічними формами брадіаритмій, що розвинулися на фоні ішемічної хвороби серця. У всіх обстежених не було виявлено гострих захворювань запального характеру як основної або супутньої патології і традиційні лабораторні показники запалення були в межах нормальних значень. Критеріями виключення були: наявність гострих або загострення хронічних запальних захворювань протягом двох тижнів до включення в дослідження; тяжка серцева недостатність (ФК ІІІ, ІV за класифікацією NYHA); гострий інфаркт міокарда; захворювання щитоподібної залози; цукровий діабет; ревматична хвороба серця.

Дослідження проводили в два етапи.

На першому етапі провели визначення концентрації показників запалення (СРБ, ФНП-а, ІЛ-6) методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням стандартних тест-систем у пацієнтів із різними клінічними формами брадіаритмій. Першу групу становили 22 пацієнти з атріовентрикулярною (АВ) блокадою ІІ ступеня, другу — 14 пацієнтів з АВ-блокадою ІІІ ступеня, третю — 11 пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (СССВ), четверту (контрольну) — 20 пацієнтів з ішемічною хворобою серця, але без супутнього порушення серцевого ритму та провідності.

На другому етапі проводили оцінку когнітивних функцій із використанням короткої шкали оцінки психічного статусу — Mini-Mental State Examination (ММSE), проби Шульте (середній час виконання тесту), визначення слухової пам’яті — за методом R. Meili (1969) і асоціативної пам’яті — за В.М. Блейхером (1976). Аналіз емоційного фону здійснювався за допомогою Госпітальної шкали тривоги та депресії. Результати тестування оцінювали в балах [5, 6]. У подальшому пацієнти були розподілені на дві групи: перша група — 36 пацієнтів із КР на фоні брадіаритмій, друга (контрольна) — 11 пацієнтів без КР. Пацієнти були порівнянні за статтю, віком. У цих групах провели визначення концентрації показників запалення (СРБ, ФНП-а, ІЛ-6) та вивчали кореляційні зв’язки між результатами нейропсихологічного тестування та показниками маркерів запалення.

Отримані результати обробляли статистично за допомогою комп’ютерної програми Statistica 8.0. У кожній групі результати подавали у вигляді медіани (Ме) з інтерквартильним розмахом (25–75-й процентиль), а також враховували коефіцієнт кореляції r, що обчислювався ранговим методом Спірмена. Усі кількісні показники обробляли статистично з обчисленням ступеня вірогідності за t-критерієм Стьюдента для незалежних вибірок. За вірогідні приймалися кореляційні зв’язки при значеннях r = 0,3–1,0 (р < 0,05).

Результати та обговорення

Проведена порівняльна оцінка середніх величин рівнів концентрації ФНП-a, СРБ, ІЛ-6 у пацієнтів із різними клінічними формами брадіаритмій та в контрольній групі (табл. 1).

Уміст прозапальних цитокінів відрізнявся в різних клінічних групах і був найбільшим при СССВ та АВ-блокаді ІІІ ступеня. При вищезазначених брадіаритміях підвищення рівня ІЛ-6 було вірогідним порівняно з контрольною групою (р ≤ 0,005 для СССВ і АВ-блокади ІІІ ступеня). Концентрація ФНП-a при СССВ і АВ-блокаді ІІІ ступеня була також вищою, ніж у контрольній групі (р = 0,005 для СССВ і АВ-блокади ІІІ ступеня). При АВ-блокаді ІІІ ступеня медіана перевищувала медіану в контрольній групі в 4,4 раза, при СССВ — у 6,52 раза. При АВ-блокаді ІІ ступеня спостерігали збільшення концентрації ФНП-a порівняно з контрольною групою (р = 0,035), вірогідного збільшення концентрації ІЛ-6 не спостерігали (р = 0,165).

Концентрація СРБ у всіх обстежених не перевищувала 10,0 мг/л, що вказує на відсутність гострого запалення, загострення хронічного захворювання, травми тощо. При порівнянні рівня концентрації СРБ виявили, що в пацієнтів основних груп (із брадіаритміями) порівняно з контрольною цей показник вірогідно не відрізнявся.

Отже, АВ-блокади та СССВ супроводжувалися збільшенням концентрації прозапальних цитокінів та СРБ. Ми припускаємо, що при даних видах брадіаритмій ініціюючим аритмогенним фактором є субклінічне запалення, що супроводжується синтезом прозапальних цитокінів і призводить до утворення аритмогенного субстрату. Також можливий зрив автотолерантності при появі клонів В-лімфоцитів. Антитіла при зв’язуванні зі специфічними міокардіальними антигенами можуть призводити до порушень нормального функціонування клітин міокарда.

Зміни досліджуваних показників при АВ-блокадах відповідали таким при СССВ, проте були менш виражені. Можливо, це пов’язано з тим, що локальне автоімунне запалення при АВ-блокаді охоплює меншу ділянку міокарда, локалізовану в зоні атріовентрикулярного вузла.

Нами показана участь субклінічного запалення при брадіаритміях, розвиток яких дотепер пояснювали виключно особливостями провідної системи серця. Вірогідно, зрив автотолерантності в даному випадку є спадково обумовленим і супроводжується порушенням клітинного метаболізму кардіоміоцитів, внаслідок чого стає можливим проведення імпульсу по додаткових шляхах.

Результати запропонованих у нейропсихологічному дослідженні тестів подані в табл. 2.

За результатами тесту MMSE виявили вірогідно нижчу кількість балів у хворих з АВ-блокадою ІІІ ступеня й CCCВ порівняно з контрольною групою. Результати виконання завдання «вербальні асоціації» контрольною групою вірогідно кращі, ніж у пацієнтів з АВ-блокадою ІІІ ступеня. Значення результатів тесту на слухову пам’ять (р ≤ 0,05) дозволяють виявити зниження цієї мнестичної модальності в пацієнтів, які страждають від брадіаритмій. Середній час виконання проби Шульте у хворих з АВ-блокадою ІІ ступеня та в контрольній групі вірогідно менше порівняно з пацієнтами з АВ-блокадою ІІІ ступеня, що відображає погіршення здатності до концентрації уваги, порушення усіх етапів переробки інформації в останніх. У групі пацієнтів з АВ-блокадою ІІ ступеня і СССВ вірогідні відмінності порівняно з контрольною групою спостерігали тільки за результатами тесту на слухову пам’ять.

На особливу увагу заслуговує своєчасне виявлення депресії з переважанням апатичного або тривожного стану. Аналіз даних Госпітальної шкали тривоги й депресії дозволив констатувати вірогідне наростання тривожності в групах пацієнтів із брадіаритміями порівняно з контрольною групою. Проте були відсутні верифіковані критерії наявності депресії в осіб із досліджуваних груп.

На підставі наявності когнітивної дисфункції було сформовано дві групи пацієнтів, яким проведені лабораторні обстеження. У групу з КР увійшли 36 пацієнтів із брадіаритміями, контрольну групу становили 11 пацієнтів без КР. Результати змін вмісту запальних маркерів подані в табл. 3.

Концентрація ФНП-a и ІЛ-6 у пацієнтів із КР на фоні брадіаритмій була вірогідно вищою, ніж у контрольній групі, відмінності за рівнем СРБ не були статистично вірогідними.

У табл. 4 і 5 подані результати кореляційного аналізу з використанням коефіцієнту r, що був обчислений між результатами, отриманими при проведенні нейропсихологічних тестів і дослідженні запальних змін.

В осіб контрольної групи виявлені вірогідні кореляційні зв’язки між ФНП-a і ІЛ-6 з показниками MMSE, тесту на вербальні асоціації та слухову пам’ять. За наявності КР ці кореляційні зв’язки змінюються. Вони виявлені між ФНП-a і результатами MMSE, проби Шульте. Звертає на себе увагу той факт, що вірогідні кореляційні зв’язки існують також між умістом СРБ і результатами тестів Шульте та MMSE. Кореляційні зв’язки між такими показниками, як вербальні асоціації та слухова пам’ять, і ІЛ-6 втрачаються в пацієнтів із КР, однак підвищується кореляція між СРБ і результатами тестів на вербальні асоціації, слухову пам’ять і MMSE.

Отримані результати підтверджують гіпотезу, що ушкодження головного мозку при брадіаритміях сприяє розвитку когнітивних порушень. Діагностика пов’язаних із віком КР значною мірою базується на результатах нейропсихологічного тестування. Порушення пам’яті та інших когнітивних функцій у хворих з брадіаритміями часто розвиваються поступово, у зв’язку з чим видаються актуальними діагностика й прогнозування перебігу когнітивної дисфункції на ранніх стадіях з використанням співвідношень між запальними маркерами, що надалі може служити основою індивідуалізації терапевтичної тактики для цієї категорії пацієнтів. Оскільки можливості лікування та реабілітації хворих з деменцією нині досить обмежені, видається дуже важливим вивчення додементних форм КР, коли терапевтичні заходи можуть бути найбільш ефективними.

Висновки

1. Наявність КР у пацієнтів з брадіаритміями без гострих цереброваскулярних епізодів в анамнезі асоційована з більш високим умістом прозапальних маркерів — фактора некрозу пухлини альфа, інтерлейкіну-6 та класичного маркера запалення — С-реактивного білка порівняно з пацієнтами без КР. Це демонструє участь запальних реакцій у патогенезі когнітивної дисфункції на фоні брадіаритмій.

2. Підвищення вмісту маркерів запалення — незалежний предиктор виникнення КР у пацієнтів із брадіаритміями. Кількісні характеристики маркерів запалення мають прямий кореляційний зв’язок із наявністю брадіаритмій. У дослідженні встановлено наростання кореляційних взаємозв’язків між показниками КР і рівнем маркерів запалення.

3. У комплекс клініко-діагностичного обстеження пацієнтів із когнітивною дисфункцією на фоні брадіаритмій необхідно включати визначення рівня прозапальних цитокінів (ФНП-a та ІЛ-6) та СРБ для прогностичної оцінки розвитку КР, що має вирішальне значення для вибору індивідуальної терапевтичної тактики. Отримані дані можуть бути основою для доповнення схем медикаментозної терапії когнітивної дисфункції на фоні порушень серцевого ритму лікувальними засобами, що мають протизапальну та імунотропну дію.