Международный неврологический журнал 1 (63) 2014

Статья опубликована на с. 146-153

На сегодняшний день цереброваскулярные заболевания являются одной из основных причин смертности населения. Так, инсульт занимает 3-е место после инфаркта миокарда и онкологических заболеваний в списке причин смерти. Ежегодно в мире происходит около 15 млн инсультов и более 6 млн человек умирают [19, 26]. В Украине ежегодно происходит около 100–110 тыс. новых случаев инсульта, а инвалидизация после него составляет 3,2 на 10 000 населения. Таким образом, инсульт занимает 1-е место среди причин первичной инвалидности в нашей стране [4]. Немаловажным является тот факт, что среди выживших больных только у 20 % полностью восстанавливается работоспособность [10]. От 20 до 43 % нуждаются в постороннем уходе, у 33–48 % наблюдаются явления гемипареза, а 18–27 % имеют речевые нарушения [16].

Одним из основных факторов, ограничивающих возможность нормально работать, являются когнитивные нарушения. Развитие их, вплоть до деменции, является частым исходом ишемического инсульта. Показано, что они усиливают степень инвалидизации больных и значительно затрудняют процесс реабилитации [2, 14]. Особенно часто когнитивные расстройства возникают после лакунарного инсульта [15]. Дополнительными факторами риска развития постинсультных когнитивных нарушений являются артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий и сахарный диабет [23].

В течение 3 лет после перенесенного инсульта у 9–36 % пациентов развивается деменция [20]. Инсульт у пожилых пациентов повышает риск развития деменции в 2 раза по сравнению с людьми того же возраста, но без инсульта [17, 18]. В свою очередь, деменция почти в 2 раза повышает риск смертности у постинсультных больных и значительно влияет на темпы восстановления нарушенных функций вследствие инсульта [21].

Нарушение работы глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев вследствие структурного поражения головного мозга играет ведущую роль в развитии когнитивного дефицита. При этом нарушается связь лобных долей головного мозга и подкорковых структур и возникает феномен разобщения [15]. Кроме того, в патогенезе когнитивных нарушений несомненную роль играют инфаркты мозга корковой локализации [5].

Вместе с тем нередко происходит сочетание сосудистых изменений и нейродегенерации альцгеймеровского характера, что подтверждается наличием ее маркеров: сенильных амилоидных бляшек, нейрофибриллярных внутриклеточных сплетений, апоптоза нейронов медиабазальных лобных отделов, гиппокампа и височно–теменных долей головного мозга [1]. То есть имеет место смешанный сосудисто–дегенеративный характер деменции.

Таким образом, когнитивные нарушения у постинсультных больных имеют сложный патогенетический механизм развития, что, в свою очередь, требует комплексного подхода к лечению таких пациентов.

Поскольку при сосудистой деменции, как и при болезни Альцгеймера, имеет место холинергический дефицит [11, 22], то препаратами первого выбора можно считать ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин). Данные средства благодаря действию на сосуды или опосредованно через нейрональную активность улучшают мозговой кровоток, что показано для донепезила и галантамина.

Вместе с тем большое внимание уделяется нейротрансмиттерной терапии при постинсультной деменции, в частности применение антагонистов NMDA-рецепторов к глутамату, которые способны уменьшать эксайтотоксичность [13, 22, 24]. Это связано с тем, что как при нейродегенеративных, так и при сосудистых заболеваниях головного мозга наблюдается повышение активности глутаматергической системы. Глутамат является не только нейротрансмиттером, но и нейротоксином. При различных по своей природе процессах, включая болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию, основным фактором гибели клетки является эксайтотоксичность, обусловленная избыточным выбросом глутамата. Поэтому важной задачей становится коррекция обусловленных эксайтотоксичностью изменений при условии сохранности нормальной глутаматергической нейротрансмиссии. В связи с этим особый интерес представляет работа T. Sakaguchi и соавт. (1999), в которой показано, что глюконовая кислота даже в низких дозах имеет самостоятельный протекторный эффект от эксайтотоксичности глутамата [25].

Кроме этих подходов также используются препараты метаболического действия: антигипоксанты, антиоксиданты, ноотропы и средства с нейротрофическим, нейротрансмиттерным, нейрорегенераторным и нейромодуляторным действием [3, 8]. На сегодня с этой целью применяется множество препаратов. Так, янтарная кислота обладает антигипоксическим и антиоксидантным свойствами, однако препарат вызывает повышение желудочной кислотности, что ограничивает его применение при патологии гастродуоденальной зоны. Также метаболизм янтарной кислоты происходит в печени, и поэтому она противопоказана при печеночной недостаточности. Янтарная кислота может повышать артериальное давление и не используется у беременных женщин и детей, что свидетельствует о низком профиле безопасности данных препаратов. Также в качестве препарата метаболической терапии в реабилитации больных после инсульта используется карнитина гидрохлорид. Как показано в исследовании, его применение повышало эффективность реабилитации постинсультных больных [7]. Однако повышение активности желудочных ферментов ограничивает его применение у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, препарат противопоказан в период беременности, а также существует только пероральная форма, что ограничивает его применение при нарушении глотания.

Благодаря комплексному влиянию на микроциркуляцию, обменные процессы в мозге и состояние антиоксидантной системы достаточно перспективным оказалось применение экстракта гинкго билоба у постинсультных пациентов. Недостатками данного препарата являются отсутствие инъекционной формы, низкий профиль безопасности (нельзя назначать детям и беременным женщинам). Важным является и то, что его нельзя применять совместно с аспирином и антикоагулянтами из-за повышения риска кровотечений, а как известно, больные, перенесшие инсульт, часто нуждаются в приеме этих препаратов. К тому же препарат метаболизируется через систему цитохрома Р450, поэтому взаимодействует с рядом других веществ. Необходимо также отметить, что эффективность доказана только для оригинального препарата [9]. В последнее время очень обнадеживающие результаты показывают пептидные препараты, в том числе и в лечении пациентов, перенесших инсульт [6]. Однако, поскольку они имеют белковую природу, то часто вызывают аллергические реакции, противопоказаны беременным женщинам, а также необходим строгий контроль сырья для производства из-за значительного распространения в мире прионовых болезней. Не следует забывать и о высокой стоимости большинства препаратов метаболической терапии, что в нашей стране имеет далеко не последнее значение в выборе схемы лечения.

Также на сегодняшний день существует проблема несоответствия данных многочисленных экспериментальных исследований и результатов клинического применения метаболических препаратов, что во многом связано с некорректностью использования экспериментальных моделей и сопоставления их с результатами клинических исследований у пациентов с наличием хронической и острой ишемии мозга. С другой стороны, большинство нейропротекторных средств нацелены на какой-либо один из компонентов ишемического каскада. Таким образом, исходя из современных представлений о сложности механизмов острой и хронической ишемии мозга, оптимальной является стратегия лечения с использованием средств, обладающих множественными по отношению к ишемии механизмами действия. Как раз таким является комбинированный препарат Ритмокор® производства АОЗТ «Фармацевтическая фирма «ФарКоС». Он проявляет метаболическое, мембраностабилизирующее и антиаритмическое действие. Под влиянием препарата происходит уменьшение гипоксических и ишемических нарушений метаболизма, связанных с недостаточностью кровотока. Метаболическая активность обусловлена активацией окислительно-восстановительных ферментов клеток, повышением уровня аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и креатинфосфата. Показаниями к применению препарата являются сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, аритмии, миокардиты и кардиомиопатии), нарушения электролитного баланса, заболевания печени, нейроциркуляторная дисфункция и синдром хронической усталости. Однако наличие различных механизмов действия и защитный эффект препарата при ишемии позволяют обосновать его применение и при цереброваскулярной патологии. Препарат хорошо переносится и в очень редких случаях может вызывать головокружение, что связано с быстрым внутривенным его введением, особенно первой дозы. Противопоказаниями к применению препарата могут быть индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также гиперкалиемия и гипермагниемия (из-за наличия в составе препарата К⁺ и Mg²⁺).

В связи с этим было проведено настоящее исследование, целью которого стало определение эффективности включения в базисную терапию единственного на сегодня препарата глюконовой кислоты Ритмокор® у пациентов с остаточными явлениями ишемического инсульта и, в первую очередь, его влияние на конгитивные и психоэмоциональные нарушения.

Контингент и методы

Данное клиническое испытание проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, GCP и Законом Украины «О лекарствах». Протокол исследования одобрен Центральной комиссией по вопросам этики МЗ Украины и разрешен Государственным экспертным центром МЗ Украины.

В исследовании приняли участие 104 пациента в возрасте от 35 до 65 лет с остаточными явлениями ишемического инсульта независимо от тяжести заболевания и локализации очага, которые находились на стационарном или амбулаторном лечении в отделении неврологии № 1 КП «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова». Все пациенты, принимающие участие в исследовании, были распределены в основную и контрольную группы (по 52 пациента) методом простой рандомизации.

Каждому пациенту была представлена устная и письменная информация об исследуемом препарате и условиях проведения испытания. Были объяснены риски и требования данного исследования. Свое согласие принять участие в испытании пациент подтверждал подписью в «Форме информированного согласия». Рандомизированное распределение пациентов на группы происходило после того, как от них было получено информированное согласие.

Давность ишемического инсульта колебалась от 2 до 16 мес. Диагностика острого нарушения мозгового кровообращения осуществлялась на основе данных клинико-неврологического обследования больных, а также компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Из исследования исключались пациенты с нарушениями ритма сердца и кардиоэмболическими инсультами.

Пациентам контрольной группы проводили только базисную терапию с использованием медикаментозных и физиотерапевтических, рефлекторных методик: гипотензивные препараты, витамины группы В, лечебная физкультура, физиотерапия, ИРТ, массаж. Не применяли препараты вазоактивного и нейропротекторного действия. После предварительного согласования с лечащим врачом пациенты, участвующие в исследовании, продолжали получать препараты, постоянно используемые для лечения сопутствующих заболеваний, дозировка и режим приема которых не менялись на протяжении всего периода исследования. Пациентам основной группы кроме этого назначали препарат Ритмокор® внутривенно капельно: 15 мл препарата разводили в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы ежедневно. Курс лечения составил 21 день. По данным предварительного пилотного исследования, именно такая длительность лечения имела положительное влияние на состояние когнитивных функций.

Для обследования пациентов были использованы следующие клинические и лабораторные методы:

— объективное обследование: измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления;

— осмотр кожи и видимых слизистых;

— неврологическое обследование: определение синдромальной структуры, характера и выраженности субъективной и объективной неврологической симптоматики: выделялись синдромы локального поражения (парез, рефлекторная пирамидная недостаточность, нарушение чувствительности и др.); цефалгический; ликворно-гипертензионный; вестибуло-атактический; астенический; когнитивных нарушений;

— нейропсихологическое обследование являлось основным, по нему оценивалась эффективность препарата Ритмокор®. Оно проводилось до и после проведения курса лечения и включало в себя: оценку когнитивных функций с помощью теста ММSE и методики заучивания десяти слов (по А.Р. Лурия);

— лабораторные показатели: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови: АЛТ, АСТ, билирубин общий, креатинин, глюкоза.

Нейропсихологическое обследование: оценка когнитивных функций проводилась с помощью краткой шкалы оценки психического статуса Mini-Mental State Examination (ММSE) и теста А.Р. Лурия. Шкала MMSE предназначена для краткого исследования психического состояния больного и оценки характеристик когнитивных функций, таких как ориентирование, память, счет, двигательные и перцептивно-гностические функции. Позволяет диагностировать наличие и степень дементирующего процесса. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов (физиологическая норма), что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. Результаты теста имеют следующее значение: 28–30 баллов — отсутствие нарушений когнитивных функций; 24–27 баллов — преддементные когнитивные нарушения; 20–23 балла — деменция легкой степени выраженности; 11–19 баллов — деменция умеренной степени выраженности; 0–10 баллов — тяжелая деменция.

Тест-методика заучивания десяти слов А.Р. Лурия позволяет исследовать процессы памяти: запоминание, сохранение и воспроизведение. Методика может использоваться для оценки состояния памяти, произвольного внимания, истощаемости больных нервно-психическими заболеваниями, а также для изучения динамики течения болезни и учета эффективности лекарственной терапии. Воспроизведение 8–10 слов свидетельствует об отсутствии когнитивных нарушений, 6–7 слов — преддементные нарушения, 4–5 слов — легкие дементные нарушения, 2–3 слова — умеренные дементные нарушения, менее 2 слов — выраженная деменция. Увеличение суммарного числа воспроизведенных слов на 2 и более расценивается как позитивный ответ на лечение.

Статистическая обработка проводилась с использованием параметрических критериев. Рассчитывались среднее арифметическое, стандартное отклонение и стандартная ошибка среднего. Определение статистической значимости различий показателей до и после лечения проводилось с использованием t-критерия Стьюдента для парных выборок (для числовых показателей) или ^x2 Пирсона с поправкой Йейтса (для категориальных показателей). Статистически значимыми считались различия при значении р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В начале исследования при нейропсихологическом исследовании по шкале ММSЕ имели место: сужение объема вербальной памяти (из 6 баллов 4,0 ± 0,9 в основной и 3,8 ± 0,7 в контрольной группе), нарушения счетных операций (из 5 баллов 2,9 ± 0,4 в основной и 3,1 ± 0,6 в контрольной), перцептивно-гностических функций (из 9 баллов 7,8 ± 0,4 в основной и 7,2 ± 0,2 в контрольной), ориентации (из 10 баллов 8,5 ± 1,1 в основной и 8,8 ± 1,0 в контрольной).

Общий показатель по шкале ММSЕ у пациентов основной и контрольной групп практически не отличался, был ниже 25 баллов и отвечал деменции легкой степени выраженности (в основной группе он составлял 23,1 ± 1,5 балла из 30 возможных, в контрольной — 23,2 ± 1,4). После окончания курса приема лекарственного средства Ритмокор® общий показатель шкалы оценки психического статуса повысился до 26,4 ± 0,8 в основной группе и до 25,7 ± 1,4 в контрольной группе, что соответствовало преддементным когнитивным нарушениям (рис. 1).

То есть динамика показателей когнитивной продуктивности, оцениваемых по шкале ММSЕ в ходе терапии больных ишемическим инсультом, под влиянием курсового лечения препаратом Ритмокор® в составе комплексной терапии свидетельствует об улучшении психоэмоциональных и мнестических функций.

Такие же результаты получены и по данным теста А.Р. Лурия: исходно группы практически не отличались (5,62 слова из 10 в основной группе и 5,55 слова в контрольной). В процессе лечения показатели статистически значимо увеличились в обеих группах (рис. 2).

Таким образом, по обобщенному показателю шкалы оценки психического статуса и количества запоминаемых слов по тесту А.Р. Лурия присутствуют статистически значимые отличия (повышение суммарного балла) в обеих группах, но более выраженное повышение выявлено в основной группе, принимавшей Ритмокор®. По показателю шкалы оценки психического статуса улучшение в основной группе составило 14,3 %, а в контрольной — только 10,8 %. По показателю количества запоминаемых слов по тесту А.Р. Лурия улучшение в основной группе составило 34,5 %, а в контрольной — 23,2 %.

Известно, что при использовании данных методик важным показателем эффективности является не только абсолютное увеличение количества баллов или слов, но и оценка увеличения показателя шкалы оценки психического статуса на 3 и более балла или увеличение количества запоминаемых слов на 2 и более.

Как видно из табл. 1, в основной группе, получавшей Ритмокор®, когнитивные функции улучшались статистически значимо у большего количества пациентов по сравнению с контрольной.

Следует отметить, что кроме когнитивных нарушений, у пациентов, перенесших инсульт, имеется целый ряд жалоб и синдромальных нарушений объективного характера (табл. 2), которые значительно ухудшают качество их жизни.

Как видно из табл. 2, синдромальная структура, характер и выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики у больных обеих групп до начала лечения были практически идентичными.

В ходе исследования под влиянием сравниваемой терапии у больных основной и контрольной групп не было выявлено каких-либо статистически значимых различий в количественной динамике большинства показателей субъективной и объективной неврологической симптоматики. Однако под влиянием лечения препаратом Ритмокор® в основной группе отмечена статистически значимая положительная динамика представленности и выраженности когнитивных нарушений.

Таким образом, под влиянием 21-дневной терапии препаратом Ритмокор® в составе базисной терапии отмечается существенное ослабление выраженности синдромальной неврологической и соматической симптоматики. Кроме того, Ритмокор® способствовал значимому уменьшению частоты и выраженности неврологических и соматических симптомов. У большинства пациентов основной группы количество жалоб уменьшилось или же они полностью отсутствовали (табл. 3).

На основании полученных результатов была произведена оценка эффективности различных схем лечения (табл. 4).

Таким образом, выявлено статистически значимое повышение эффективности схемы лечения с использованием препарата Ритмокор® в составе базисной терапии.

Немаловажным в клинической практике является переносимость препарата пациентами и возникновение побочных явлений. В данном исследовании показано, что в процессе лечения препаратом Ритмокор® в срок 21 день не выявлено отрицательного влияния на основные показатели формулы крови, функции почек, биохимические показатели крови. Однако у 4 пациентов основной группы и 5 пациентов контрольной были выявлены побочные явления, которые, возможно, связаны с лечением. Они заключались в наличии сонливости у 1 пациента основной и у 1 — контрольной группы, чувстве жара во всем теле у 2 больных основной группы и у 1 — контрольной, головокружении у 1 пациента основной и у 1 — контрольной группы. Наблюдаемые побочные явления оценены как легкой степени выраженности, проходили самостоятельно в короткие сроки (2–5 часов) и не требовали отмены лечения.

Таким образом, на основании полученных результатов возможно сделать заключение, что применение лекарственного средства Ритмокор® в составе комплексной терапии пациентов с остаточными явлениями ишемического инсульта оказывает позитивное влияние на течение заболевания. Выявлена положительная динамика основных клинических симптомов в виде уменьшения частоты встречаемости, продолжительности и интенсивности основных неврологических проявлений заболевания. У больных с остаточными явлениями ишемического инсульта использование лекарственного средства Ритмокор® приводило к отчетливому улучшению основных когнитивных функций:

— улучшаются функции вербальной памяти в виде увеличения объемов непосредственного запоминания и долговременной памяти;

— улучшаются функции произвольного внимания, увеличиваются объемы и скоростные параметры перерабатываемой информации, уменьшаются проявления истощаемости;

— улучшается качество счетных операций;

— снижается выраженность перцептивно-гностических расстройств;

— повышается общая когнитивная продуктивность.

Ритмокор® в дозе 15 мл препарата в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки ежедневно в течение 21 дня хорошо переносился. Выявленные побочные явления не потребовали отмены лекарственного средства и были оценены как не связанные с его приемом.

Подводя итог, можно сказать, что Ритмокор® является эффективным лекарственным средством, отвечающим современным требованиям, предъявляемым к препаратам с метаболическими эффектами, и это позволяет рекомендовать его в составе комплексной терапии пациентам с остаточными явлениями ишемического инсульта.

Выводы

1. В составе комплексной терапии препарат Ритмокор® повышает эффективность лечения пациентов с остаточными явлениями ишемического инсульта, а именно: улучшает концентрацию внимания, речь, активизирует функцию памяти, что свидетельствует об улучшении психоэмоциональных, мнестических функций, следовательно, улучшает качество жизни больных.

2. Препарат Ритмокор® повышает эффективность лечения пациентов, перенесших инсульт, способствуя уменьшению количества и выраженности жалоб и неврологических синдромов.

3. Препарат Ритмокор® хорошо переносится больными, не вызывает выраженных побочных реакций и не оказывает отрицательного влияния на функцию внутренних органов.

4. Препарат Ритмокор® может быть рекомендован при лечении пациентов с остаточными явлениями ишемического инсульта в составе комплексной терапии.