Газета «Новости медицины и фармации» 5 (494) 2014

Статья опубликована на с. 10-13 (Мир)

Лечение обусловленных атеросклерозом заболеваний, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной патологии, в течение длительного периода времени рассматривалось с позиций улучшения кровотока и снижения потребностей ишемизированных тканей в кислороде.

Однако в исследовании ATP Survey (Angina Treatment Patterns), проводившемся под эгидой рабочей группы Европейского общества кардиологов, в котором изучались результаты фармакотерапии стенокардии, было показано, что назначение больным современной комбинированной терапии препаратами гемодинамического действия не приводит к полной ликвидации приступов стенокардии [1]. Исследование TIBET, в котором сопоставлялись эффекты атенолола, нифедипина SR и их комбинации, не выявило преимуществ сочетания этих препаратов перед монотерапией каждым из них. Оказалось, что препараты гемодинамического действия и средства нейрогуморальной блокады недостаточно влияют на метаболизм клеток органов-мишеней, поэтому их использование не всегда позволяет достичь достаточной положительной динамики. Кроме того, они имеют ряд ограничений, противопоказаний и побочных эффектов, особенно в условиях их комбинированного использования [2].

Таким образом, несмотря на внедрение новых лекарственных средств и успехи, достигнутые в фармакотерапии ИБС, цереброваскулярных заболеваний и других клинических состояний, обусловленных ишемией тканей, эффективность их лечения остается недостаточной, а смертность от них — высокой [3]. В связи с этим в последние десятилетия внимание фармацевтов и клиницистов было направлено на создание и внедрение в медицинскую практику цитопротекторов — средств, которые способны уменьшать нарушения клеточного метаболизма и функций мембран клеток, прежде всего кардиомиоцитов, предупреждая развитие необратимых процессов в них [4].

Истоками метаболической терапии можно считать использование глюкозо-калий-инсулиновой смеси, которую в 1962 году группа ученых под руководством D. Sodi-Pallaris впервые применила для лечения больных острым инфарктом миокарда и установила ее положительное влияние на динамику ЭКГ и раннюю выживаемость пациентов [5]. В дальнейшем предпринимались попытки применения аденозинтрифосфата (АТФ), рибоксина, промежуточных субстратов цикла Кребса, которые не увенчались успехом, так как указанные вещества не проникали через клеточную и митохондриальную мембраны [6].

В настоящее время основным направлением в улучшении энергообеспечения миокарда является использование кардиоцитопротекторов, способных корректировать энергетические и метаболические процессы в миокарде. К последним относят препараты, улучшающие переносимость миокардом периодов ишемии и сохраняющие функциональную активность миокарда в условиях гипоксии [7, 8].

Установлено, что при адекватном кровоснабжении синтез аденозинтрифосфата в миокарде в основном осуществляется за счет окисления жирных кислот, требующего большого количества кислорода. При патологических состояниях, ассоциированных с хронической ишемией и гипоксией миокарда, активируется гликолитический путь образования аденозинтрифосфата, а при выраженной ишемии основным возможным механизмом синтеза аденозинтрифосфата становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ и одновременным накоплением лактата и пирувата. При дефиците кислорода в кардиомиоцитах происходит угнетение пируватдегидрогеназы, нарушается утилизация пирувата, в результате чего он превращается в лактат. Последний накапливается в цитозоле и приводит к снижению внутриклеточного рН и структурно-функциональным нарушениям кардиомиоцитов. Тканевый ацидоз способствует разобщению окислительного фосфорилирования и избытку в кардиомиоцитах ионов кальция. При этом происходит активация процессов перекисного окисления липидов и повреждение мембранных структур кардиомиоцитов.

При гипоксии миокарда нарушается окисление жирных кислот и образуются промежуточные продукты их обмена, которые угнетают ферментные системы, обеспечивающие перенос макроэргических фосфатов, что усугубляет дефицит энергии в миокарде и способствует нарастанию ацидоза. Скапливающееся в митохондриях кардиомиоцитов большое количество недоокисленных жирных кислот оказывает разрушающее действие на клеточные мембраны. Итак, недостаток кислорода способствует накоплению жирных кислот в митохондриях, а повышение внутриклеточной концентрации жирных кислот приводит к угнетению утилизации глюкозы и скорости продукции аденозинтрифосфата, способствует увеличению проницаемости мембран для ионов кальция, повышает b-адренергический ответ миокарда. Повреждающее действие жирных кислот реализуется несколькими путями: угнетением утилизации глюкозы и скорости образования аденозинтрифосфата, разобщением окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи в митохондриях, нарушением свойств мембранных ферментов, повышением проницаемости мембран для ионов кальция и ассоциированным с ним усилением b-адренергического ответа [9–13].

Таким образом, при ишемии миокарда становится целесообразным ограничение окисления жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов [14, 15]. В связи с этим в арсенале средств, позволяющих позитивно влиять на метаболизм миокарда в условиях ишемии, появились новые препараты — парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (partial fatty acid oxidation inhibitors — p–FOX), которые относят к классу антиангинальных лекарственных средств. Представители этой группы препаратов либо тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметазидин), либо ограничивают их транспорт в митохондрии. К последним принадлежит оригинальный препарат Милдронат^® (мельдоний) производства АО «Гриндекс» (Латвия) [16–21].

Милдронат^® обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. При приеме препарата Милдронат^® в отличие от триметазидина в митохондриях не возрастает концентрация недоокисленных промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, которые могут служить источником образования токсических липопероксидов [22–25].

Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему образования энергии — окисления глюкозы, которая значительно эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. Окисление глюкозы в метаболической цепи синтеза АТФ требует на одну молекулу АТФ на 35–40 % кислорода меньше, чем при окислении жирных кислот, при этом экономия кислорода обеспечивается не только за счет особенностей метаболического цикла окисления глюкозы (до 20 %), но и за счет отсутствия необходимости поступления жирных кислот в митохондрии (около 15–20 %), активный транспорт которых требует АТФ, дефицитного в условиях гипоксии.

Механизм влияния препарата Милдронат^® на транспорт жирных кислот в митохондриях представлен на рис. 1.

Обсуждается еще один механизм действия препарата Милдронат^® — возможность уменьшать интенсивность инактивации оксида азота свободными радикалами [26].

Способность препарата Милдронат^® воздействовать на метаболические звенья энергетической цепи обеспечивает полноценное функционирование клетки в условиях гипоксии, что достигается путем снижения активности кислородозатратного окисления жирных кислот и активации более выгодного гликолитического пути энергообразования, эффектом прекондиционирования (улучшение способности сердца адаптироваться к условиям гипоксии за счет биохимической «готовности» без серьезных последствий выдерживать длительные периоды ишемии), индукцией биосинтеза оксида азота и снижением периферического сопротивления сосудов [27].

Милдронат^® улучшает энергетический обмен в миокарде, что позволяет использовать препарат при хронических формах ишемической болезни сердца, при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза, для коррекции метаболических нарушений со стороны органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). Следует учесть, что процессы ремоделирования левого желудочка при артериальной гипертензии сопровождаются изменениями геометрии полостей сердца, нарушениями систолической и диастолической функций миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности [28–32]. Высокий уровень свободных радикалов у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца крайне негативно воздействует на клиническое течение болезней, активируя процессы коагуляции, ингибируя синтез оксида азота, уменьшая чувствительность NO- и барорецепторов сосудистой стенки. Кроме того, свободнорадикальная модификация липопротеидов низкой плотности и мембран клеток эндотелия при ИБС и АГ оказывает выраженное проатерогенное действие и способствует прогрессированию атеросклероза.

Большой интерес представляет описанная способность препарата Милдронат^® повышать эффективность антигипертензивной терапии при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, улучшать суточный профиль артериального давления у больных АГ, снижать выраженность дисфункции сосудистого эндотелия, уменьшать число лиц с наиболее опасными с точки зрения развития инсульта ночными профилями артериального давления («найт-пикер», «овер-диппер»). При длительном применении Милдронат^® ускоряет деремоделирование левого желудочка на фоне достижения целевого уровня АД. Милдронат^® благодаря уникальным особенностям своих механизмов действия в этих клинических ситуациях является препаратом выбора среди других кардиометаболических средств [13, 33–35].

Проведенные клинические исследования продемонстрировали эффективность цитопротектора Милдронат^® у больных стабильной стенокардией, в частности его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребности в нитратах [36–38]. Эти позитивные клинические эффекты были связаны со способностью препарата улучшать функциональное состояние сосудистого эндотелия и тормозить процессы свободнорадикального окисления. Целесообразность назначения препарата Милдронат^® обоснована тем, что подавление синтеза карнитина приводит к накоплению y-бутиробетаина, способного стимулировать рецепторы к ацетилхолину, в результате чего активизируется синтез оксида азота, что и обусловливает вазопротекторный и антиоксидантный эффекты препарата Милдронат^® [4, 18, 39–42] (рис. 2).

Установлено, что Милдронат^® уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином II, тормозит агрегацию тромбоцитов. Как показали проведенные в начале 2000-х годов исследования, применение препарата Милдронат^® при гипертонической болезни в сочетании с базисной терапией способствовало снижению уровня АД, увеличению числа лиц с целевыми цифрами АД. У больных АГ со стабильной стенокардией препарат одновременно приводил к уменьшению числа приступов стенокардии и количества принятого за сутки нитроглицерина, повышал толерантность к физической нагрузке. Появились данные об эффективности препарата Милдронат^® в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, мозгового инсульта [4, 18, 22, 43–50].

Учитывая особенности фармакодинамики препарата Милдронат^® и универсальное комплексное воздействие на ишемизированный миокард и сосудистую стенку, были предприняты локальные развернутые комплексные рандомизированные исследования его клинической эффективности у больных с сердечно-сосудистой патологией. Сравнительная оценка эффективности препарата Милдронат^® у больных ИБС со стабильной стенокардией показала, что его применение на фоне традиционной терапии хронической ИБС позволило повысить антиангинальную эффективность проводимой терапии, достоверно уменьшить дозы сублингвальных нитропрепаратов короткого действия [51, 52].

Особый интерес представляют результаты недавно завершенного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования МИЛСС II, в котором было продемонстрировано, что прием препарата Милдронат^® при лечении стабильной стенокардии в комбинации со стандартной терапией приводит к существенному улучшению состояния больного и повышению его качества жизни. Основной задачей исследования являлась оценка эффективности препарата Милдронат^® в отношении симптомов ИБС и влияния препарата Милдронат^® на толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией. Исследование МИЛСС II проводилось в соответствии с правилами качественной клинической практики (ICH/GCP) и требованиями нормативных актов Европейского союза в 37 исследовательских центрах четырех стран — Латвии, Литвы, России и Украины. В исследовании участвовало 278 пациентов с хронической ИБС (стабильной стенокардией II и III класса, Canadian Cardiovascular Society). Период исследования составил 13 месяцев: 4 недели подготовительного периода и 12 месяцев рандомизированной терапии — двойного слепого лечения. Основным объективным методом изучения толерантности пациентов к физической нагрузке был выбран метод велоэргометрии. Все пациенты получали стандартное антиангинальное лечение (бета-адреноблокатор, ацетилсалициловую кислоту, статин, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или антагонист рецепторов ангиотензина II). Результаты исследования МИЛСС II продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением препарата Милдронат^® повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, увеличивает время до возникновения приступа стенокардии и до возникновения депрессии сегмента ST, улучшает качество жизни пациентов [53].

Улучшение энергообмена в миокарде на фоне приема препарата Милдронат^® при стабильной стенокардии сочетается с улучшением систолической и диастолической функций левого желудочка сердца: увеличением фракции выброса левого желудочка и уменьшением давления в легочной артерии. У больных ИБС применение препарата Милдронат^® в суточной дозе 1000 мг в течение 6 недель на фоне базисной терапии приводит к достоверно более выраженному по сравнению с контрольной группой увеличению дистанции теста с 6-минутной ходьбой, фракции выброса, ударного объема и скорости циркулярного укорочения волокон миокарда левого желудочка сердца [54].

Особое значение применение кардиопротекторов приобретает при коронарной ангиопластике, так как проведение чрескожных коронарных вмешательств и коронарного шунтирования сопряжено с развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы — дисфункцией миокарда с развитием синдрома «оглушенного миокарда», сопровождающегося нарушениями локальной сократимости ЛЖ, нарушениями гемодинамики и различными видами аритмий. Согласно современным представлениям, ишемические и реперфузионные изменения миокарда, в том числе и при проведении коронарной реваскуляризации, развиваются в результате нарушения метаболизма кардиомиоцитов. Переход нормального метаболизма на анаэробный путь в условиях ишемии, а также накопление избыточного количества свободных жирных кислот при восстановлении коронарного кровотока способствуют ряду патобиохимических и патофизиологических изменений, приводящих к нарушению сократимости миокарда, изменению биоэлектрической активности кардиомиоцитов и развитию опасных нарушений ритма сердца [55, 56]. Для коррекции вышеописанных патологических изменений большое значение имеет нормализация метаболизма кардиомиоцитов, что и было подтверждено результатами клинического исследования, проведенного на базе ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет». В исследовании участвовало 149 пациентов со стабильной стенокардией II и III ФК в возрасте от 41 до 75 лет, которым проводилось коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения или чрескожное коронарное вмешательство. Пациентам первой группы (n = 79 человек) за 10–15 дней до предполагаемой реваскуляризации к лекарственной терапии, применяемой для лечения стабильной стенокардии (нитраты, бета-адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиаритмики), был добавлен Милдронат^® («Гриндекс», Латвия) в дозировке 750 мг в сутки в течение трех дней, а затем — по 750 мг в сутки два раза в неделю. Результаты приведенной работы свидетельствуют о способности препарата Милдронат^® уменьшать степень гибернации миокарда при хронической ишемии, что подтверждается повышением показателей общей и локальной сократимости левого желудочка. При коронарной ангиопластике включение препарата Милдронат^® в состав предоперационной и послеоперационной терапии позволяет ускорить восстановление сократительной функции миокарда на фоне улучшения коронарного кровотока и тем самым повышает эффективность коронарной реваскуляризации [55, 56]. Клинически оправданным представляется введение цитопротекторов в пред- и постоперационном периоде при плановой ангиопластике у больных стенокардией для коррекции реперфузионных аритмий. Доказано, что Милдронат^® в большей степени, чем триметазидин, снижает уровень липопероксидов в крови за счет активации антиоксидантных ферментов и улучшает функциональную активность миокарда в послеоперационном периоде [16, 47].

В настоящее время одной из ключевых проблем мировой медицины является коморбидность. Широко распространено сочетание ИБС, АГ, сахарного диабета (СД) 2-го типа и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эти заболевания имеют тесные патогенетические взаимосвязи. Для них характерны выраженные эндотелиальная дисфункция с преобладанием вазоконстрикторных и протромботических реакций, нарушения микроциркуляции, ишемия органов и тканей, метаболические расстройства [57]. Сахарный диабет является одним из ведущих риск-факторов прогрессирования поражений сердечно-сосудистой системы, в основе которого лежат внутриклеточные нарушения метаболизма. Сахарный диабет существенно утяжеляет течение ИБС и АГ, способствуя нарастанию эндотелиальной дисфункции, ускорению развития атеросклероза коронарных и магистральных артерий, усугублению гипоксических процессов в миокарде, активации свободнорадикального окисления, утяжелению окислительного стресса на фоне выраженного снижения активности ферментных систем антиоксидантной защиты. Нарушения углеводного обмена в значительной степени отражаются на течении хронической сердечной недостаточности. В связи с этим применение корректоров метаболизма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с сахарным диабетом представляется оправданным [57–59]. Доказательством тому являются результаты рандомизированного исследования, в котором приняли участие 100 пациентов в возрасте 45–70 лет, страдающих ИБС с ХСН II и III функционального класса по классификации ОССН (2002) и СД 2-го типа в стадии компенсации либо субкомпенсации углеводного обмена. Все больные, страдающие хронической сердечной недостаточностью, получали базисную терапию эналаприлом, бисопрололом, аспирином, симвастатином. При необходимости назначались мочегонные препараты и нитраты. Для коррекции нарушений углеводного обмена проводилась моно- или комбинированная терапия гликлазидом и метформином. Половине больных лечение дополнялось препаратом Милдронат^® в суточной дозе 1000 мг в течение 3 мес. Была отмечена тенденция к снижению под влиянием препарата Милдронат^® гликированного гемоглобина в крови [60]. Отмечено положительное влияние препарата Милдронат^® в составе комбинированного лечения ХСН у больных СД 2-го типа на липидный профиль, что выражалось в снижении уровня триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности, при этом в контрольной группе достоверных изменений параметров липидного профиля отмечено не было. В исследовании установлено, что прием препарата Милдронат^® сопровождался незначительным повышением активности ключевых антиоксидантных ферментов в эритроцитах — каталазы и супероксиддисмутазы; в группе сравнения изменений активности указанных энзимов не обнаружено. Динамика активности антиоксидантных ферментов сопровождалась снижением в крови уровня продуктов перекисного окисления: в основной группе концентрация диеновых конъюгат сократилась на 41 %, в группе сравнения — лишь на 20 %. Оценка влияния препарата Милдронат^® на клиническое течение ХСН ишемического генеза у больных СД 2-го типа с автономной кардиальной нейропатией показала, что на фоне базисной терапии Милдронат^® через 16 недель лечения способствовал уменьшению нарушений вариабельности сердечного ритма [61].

Большое внимание уделяется изучению противоаритмической эффективности препарата Милдронат^® у больных ИБС: в ряде работ показана способность препарата Милдронат^® на фоне традиционной антиангинальной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, уменьшать частоту и продолжительность периодов аритмии, преимущественно желудочковой экстрасистолии. Наибольший эффект препарата наблюдался у больных, не имеющих постинфарктного кардиосклероза и постинфарктной аневризмы левого желудочка сердца [62, 63].

Одним из серьезных осложнений сочетанной патологии является острая церебральная дисциркуляция. Использование препарата Милдронат^® в остром периоде ишемического инсульта в суточной дозе 1000 мг в течение 20 дней оказывает статистически значимое позитивное влияние на степень выраженности неврологических расстройств. При лечении препаратом Милдронат^® методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено повышение церебральной перфузии в зонах ее изначального снижения, соответствующих ишемическим очагам повреждения. Наиболее значимое улучшение мозгового кровотока наблюдалось у пациентов с ишемическим инсультом по типу кардиогенной эмболии, т.е. при отсутствии поражения мелких интрацеребральных или магистральных артерий головного мозга. Применение препарата способствовало повышению общей активности и внимания. У больных увеличивался темп выполнения заданий, переключаемость, улучшалась память, что было обусловлено улучшением нейродинамического фона [64]. Установлено, что использование препарата Милдронат^® в комплексной терапии ишемического инсульта ускоряет восстановление двигательных, чувствительных и координаторных функций, способствует нормализации и восстановлению мнестических способностей, снижает выраженность очагового неврологического дефицита, бытовой и социальной дезадаптации, улучшает исходы болезни [64]. При хронической дисциркуляторной энцефалопатии Милдронат^® улучшает нейродинамические и регуляторные функции головного мозга [48].

Важным с позиций вторичной профилактики сердечно–сосудистых и кардиоваскулярных заболеваний является один из плейотропных эффектов препарата Милдронат^® — его липидкорригирующее действие, то есть способность несколько уменьшать в крови уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Липидкорригирующая активность препарата Милдронат^® доказана как на экспериментальной модели атеросклероза у лабораторных животных, так и в клинических исследованиях, при этом уникальность препарата Милдронат^® подтверждается тем, что ряд других цитопротекторов ощутимого воздействия на липидный спектр крови людей не оказывает [65].

Весьма важными, особенно в условиях коморбидности, являются и антиоксидантные свойства препарата Милдронат^®, способствующие улучшению сердечной деятельности на фоне сочетанной ишемической и диабетической кардиопатии [21, 60].

Перспективным представляется применение препарата Милдронат^® при ХСН, являющейся универсальным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний и имеющей в основе своего формирования нарушения энергетического обмена в сочетании с хроническим окислительным стрессом. Позитивные эффекты препарата Милдронат^® у больных с ХСН выражаются в повышении толерантности к физическим нагрузкам, улучшении показателей систолической и диастолической функций левого желудочка сердца, в уменьшении выраженности воспалительной активации в виде достоверного снижения уровней СРБ и ФНО-α, снижении содержания в сыворотке крови N-концевого мозгового натрийуретического пептида, в улучшении функционального состояния эндотелия, а в условиях сочетания сердечно-сосудистых заболеваний с СД 2-го типа — в дополнительном снижении уровней инсулинемии и инсулинорезистентности [18, 19, 22, 43–45, 57, 66, 67].

Цитопротекторы играют важную роль в комплексной терапии острого коронарного синдрома. Особенно эффективно их введение в ранние сроки от начала ангинозной атаки с использованием парентеральных (внутривенных) форм препарата. В настоящее время Милдронат^®, имеющий ампулированную форму для внутривенного введения, является одним из наиболее используемых кардиоцитопротекторов при остром коронарном синдроме благодаря своим способностям улучшать прогноз в госпитальный период острой коронарной патологии [68]. При этом, согласно данным международного многоцентрового исследования EMIP-FR(2000), внутривенное применение триметазидина при остром инфаркте миокарда не оказало достоверного влияния на течение, частоту осложнений и его исходы, в связи с чем парентеральные формы триметазидина не выпускаются [69].

В 2010 году компания «Гриндекс» завершила ряд клинических исследований препарата Милдронат^®, среди них — MILSS I (МИЛСС I), MILSS II (МИЛСС II) и МI&CI. Исследования подтвердили эффективность и безопасность препарата Милдронат^® при лечении пациентов с коронарной болезнью сердца и болезнью периферических артерий (табл. 1).

Важные результаты были получены в ходе исследования MI&CI, в котором использовали Милдронат^® при заболеваниях периферических артерий. Зафиксирован статистически значимый прирост показателя абсолютного расстояния перемежающейся хромоты, увеличение начального расстояния перемежающейся хромоты независимо от возраста пациентов. Указанные эффекты сохранялись и через 1 месяц после отмены препарата. Данные, полученные в ходе этого исследования, позволяют рассматривать Милдронат^® как перспективный препарат у больных с заболеваниями периферических артерий, в том числе при СД 2-го типа, когда облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей встречается в 3–4 раза чаще, чем в общей популяции [70, 71].

Учитывая выраженные антиоксидантные эффекты препарата Милдронат^®, его способность тормозить агрегацию тромбоцитов, стимулировать синтез оксида азота и уменьшать эндотелиальную дисфункцию, существуют объективные предпосылки для его широкого применения в комплексной терапии большого числа заболеваний. В настоящее время ведутся клинические исследования эффективности препарата Милдронат^® в самых различных областях внутренней медицины, и есть серьезные основания думать, что триумф этого корректора клеточного метаболизма, обладающего уникальными механизмами действия и полиорганными эффектами, наступит в ближайшем будущем, когда основательная доказательная база значительно расширит сферу его использования.