Газета «Новости медицины и фармации» 6 (495) 2014

Статья опубликована на с. 3-4,10-11 (Укр.)

14 лютого 2014 р. у МОЗ України відбулася селекторна нарада в режимі телеконференції з усіма регіонами України, на якій були присутні міністр МОЗ АР Крим, керівники структурних підрозділів з питань охорони здоров’я та головні штатні (позаштатні) спеціалісти зазначених підрозділів зі спеціальностей «кардіологія», «терапія», «загальна практика — сімейна медицина».

У цій нараді взяли участь головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «терапія», д.м.н., проф. Нетяженко В.З., головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «загальна практика — сімейна медицина», д.м.н., проф. Матюха Л.Ф., начальник відділу з питань обігу лікарських засобів Департаменту з питань якості медичної та фармацевтичної допомоги Толкачова Я.А., генеральний директор ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Центр), к.м.н. Нагорна О.О., заступник генерального директора Центру, д.м.н., проф. Талієва Т.В., директор Департаменту післяреєстраційного нагляду Центру, к.м.н. Матвєєва О.В., директор Департаменту раціональної фармакотерапії та супроводження державної формулярної системи Центру, к.м.н. Думенко Т.М., директор Департаменту стандартизації медичних послуг Центру, к.м.н. Ліщишина О.М. У проведенні аналізу матеріалів наради взяли участь головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «кардіологія», д.м.н., проф. Сіренко Ю.М. та завідувач кафедри клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького д.м.н., проф. Зіменковський А.Б.

Селекторна нарада була присвячена питанням лікування артеріальної гіпертензії (АГ), втілення у практику положень клінічного протоколу із лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) на локальному рівні та здійснення нагляду за безпекою та ефективністю антигіпертензивних лікарських засобів (ЛЗ).

За даними офіційної статистики МОЗ України, на 1 січня 2011 р. в Україні було зареєстровано 12 122 512 хворих на АГ, що становило 32,2 % дорослого населення країни. Слід зазначити, що спостерігається стійке зростання поширеності АГ — більше ніж удвічі порівняно з 1998 р. та на 170 % порівняно з 2000 роком. Незважаючи на зростання поширеності АГ, завдяки Державній програмі (постанова Кабінету Міністрів України від 25 квітня 2012 р. № 340 «Про реалізацію пілотного проекту щодо запровадження державного регулювання цін на лікарські засоби для лікування осіб з гіпертонічною хворобою» (далі — ПКМУ № 340) та пілотного проекту щодо запровадження державного регулювання цін на лікарські засоби для лікування осіб з гіпертонічною хворобою (наказ МОЗ України від 23.08.2013 р. № 755) значно зросла кількість виявлених хворих з АГ, що є свідченням ефективної роботи закладів охорони здоров’я (ЗОЗ), де надається первинна медична допомога.

Більшість пацієнтів з АГ проходять лікування в амбулаторіях (поліклінічних медичних закладах). Світовий досвід, узагальнений ВООЗ, свідчить про те, що своєчасна діагностика, проведення заходів первинної та вторинної профілактики, своєчасне призначення адекватної медикаментозної терапії, залучення до участі у процесі лікування пацієнта та членів його родини затримує прогресування захворювання, знижує ризик виникнення ускладнень, сприяє поліпшенню якості життя та збереженню працездатності. Ефективність дій лікаря при лікуванні кожного конкретного пацієнта й досягнення успіхів у контролі артеріального тиску (АТ) серед населення країни в цілому значною мірою залежать від узгодженості дій лікарів загальної практики — сімейної медицини та лікарів, які надають вторинну медичну допомогу, що забезпечує єдиний діагностичний і лікувальний підхід. Саме ці принципи були покладені в основу вітчизняних медико-технологічних документів при наданні медичної допомоги хворим із ГХ.

Поширеність АГ серед хвороб системи кровообігу (ХСК) у дорослих (18 років і більше) в Україні становить 46,8 %, тобто майже половина пацієнтів із ХСК має підвищений АТ.

В Україні, за даними епідеміологічних досліджень, стандартизований за віком показник поширеності АГ у міській популяції становить 29,6 % як у чоловіків, так і в жінок. У сільській популяції поширеність АГ вища — 36,3 %, у тому числі серед чоловіків — 37,9 %, серед жінок — 35,1 %.

При аналізі структури АГ за рівнем АТ у 50 % хворих виявлено АГ 1-го ступеня, у кожного третього — АГ 2-го ступеня, у кожного п’ятого — АГ 3-го ступеня.

Серед осіб із підвищеним АТ знають про наявність захворювання 67,8 % сільських і 80,8 % міських мешканців, лікуються відповідно 38,3 та 48,4 %, ефективність лікування становить 8,1 та 18,7 %. Отже, ситуація щодо контролю АГ незадовільна як у сільській популяції, так і в міській, проте в сільській місцевості вона вкрай несприятлива.

У результаті реалізації пілотного проекту щодо запровадження державного регулювання цін на лікарські засоби для лікування осіб із ГХ (далі — пілотний проект), затвердженого ПКМУ № 340, в Україні досягнуті дуже непогані результати лікування хворих із ГХ. На сьогодні пілотний проект подовжено ПКМУ від 12.02.2014 р. за № 42 «Про внесення змін до деяких Постанов Кабінету міністрів України».

На кінець 2013 р. було використано 85 % виділених коштів, однак 30 млн гривень залишились не використаними. Якщо поділити ці кошти із розрахунку 100 грн/день на одного пацієнта, стає зрозуміло, скільки хворих залишилися без допомоги. Реалізація пілотного проекту активізувалася з вересня 2013 р., що зумовлено включенням до проекту комбінованих лікарських засобів. Стосовно інших комбінацій, то їх додаткового включення не планується, оскільки проектом передбачена достатня кількість монопрепаратів, які можна комбінувати та використовувати одночасно.

За результатами проведеного аналізу 14 регіонів України повністю (на 100 %) реалізували виділені кошти, а саме: Вінницька, Волинська, Житомирська, Івано-Франківська, Кіровоградська, Рівненська, Тернопільська, Херсонська, Хмельницька, Чернівецька, Чернігівська, Харківська, Закарпатська та Сумська області.

В АР Крим, Запорізькій, Миколаївській, Черкаській, Київській, Полтавській та Луганській областях реалізовано виділені кошти на 90–95 %.

Полтавська та Луганська області активно працювали протягом року і ще до грудня використали виділені їм кошти. Те, що за результатами 2013 р. ці області реалізували 90 % коштів, зумовлено надходженням до них у грудні перерозподілених із Донецької області грошей.

Гарних результатів досягнуто у Харківській області. Натомість Дніпропетровській, Донецькій, Львівській та Одеській областям слід поміняти свою стратегію щодо впровадження пілотного проекту минулого року. На старті пілотного проекту, у січні — березні до лікарів зверталося не більше 8 % пацієнтів із ГХ. У кінці року ця цифра сягнула 74 %. Однак це не ті пацієнти, які регулярно відвідують лікарів, а ті, які хоча б раз побували в лікаря й отримали від нього консультацію. На думку В.З. Нетяженка, суттєвим результатом слід вважати те, що по всій Україні 44 % пацієнтів з ГХ лікуються понад 3 місяці. Це навіть більше, ніж середньоєвропейський показник.

Значущим є факт зменшення хворих на інсульт на 6 % у 2013 р. порівняно з 2012 р. Практично це 6000 хворих, у яких умовно вдалося запобігти розвитку інсульту. Це та кількість хворих, які за рахунок лікування ГХ не стали інвалідами.

Ще одним показником результативності пілотного проекту зокрема та лікування ГХ у цілому можна вважати зменшення викликів швидкої медичної допомоги з приводу гіпертонічних кризів. У середньому по Україні цей показник зменшився на 16 %.

Однак це не означає, що отримані оптимальні результати. У розвинутій державі з розвинутою медициною не повинно бути пацієнтів із гіпертонічними кризами.

Очікується, що завдяки пілотному проекту у 2014 році кількість ускладнень від серцево-судинних захворювань повинна зменшитися ще більше, аналогічно до ситуації в Польщі, де подібний проект розрахований на 10 років. Рухаючись у обраному напрямку, реально зменшити смертність від серцево-судинних захворювань у працездатному віці (від 20 до 65 років) на 10–20 %, кількість інсультів — не менше ніж на 20 %, а це 80–90 тис. пацієнтів на рік. Однак таких результатів можна досягти не лише за рахунок відшкодування коштів за антигіпертензивні ЛЗ, а й подальшого створення регіональних центрів із надання допомоги хворим з інсультами та інфарктами міокарда.

На думку В.З. Нетяженка, під час реалізації пілотного проекту виявились дві важливі проблеми. Одна з них — просвітницька робота серед пацієнтів, у якій досягнуто певних результатів, а друга — компетентність лікарів. На жаль, ця проблема залишається актуальною, про що свідчать факти неправильних підходів до лікування хворих на ГХ та трактування результатів терапії.

Щодо оцінки фармакодинаміки антигіпертензивних ЛЗ, результатів фармакотерапії та забезпечення у потребах ЛЗ у розрізі реалізації пілотного проекту, то слід звернути увагу на таке.

Позитивним є факт, що лікарі почали активно призначати комбінації лізиноприлу з гідрохлортіазидом, еналаприлу з гідрохлортіазидом. Незрозумілим є факт відсутності динаміки призначень та застосування метопрололу, небівололу, ніфедипіну, комбінації амлодипіну з лізиноприлом. Арсенал препаратів є достатнім, щоб лікування ГХ було ефективним та адекватним, тому незрозуміло, чому існують нарікання з боку лікарів на те, що не вистачає ЛЗ.

На думку В.З. Нетяженка, більшість лікарів до цього часу ніяк не можуть зрозуміти, що таке нормальний артеріальний тиск, високий артеріальний тиск і з чого потрібно починати лікування ГХ. Лікування хворих на ГХ похилого та старечого віку, особливо з високим ризиком (3 фактори ризику), потрібно починати з модифікації способу життя та адекватної фармакотерапії. На останньому засіданні Європейського товариства кардіологів створено алгоритм проведення антигіпертензивної терапії (2013, Guidelines for the management of AH). Європейські рекомендації передбачають, що хворим із низьким чи помірним фактором ризику можна призначати один ЛЗ. Якщо препарат виявляється неефективним, його можна поміняти, але дуже часто причиною цього є застосування ЛЗ у неефективній дозі. Це класична помилка. Наприклад, починають лікувати хворого еналаприлом у дозі 2,5 мг 1 раз на добу, що, принаймні, не відповідає інструкції для медичного застосування.

Відповідно до статті 9 Закону України «Про лікарські засоби» лікарські засоби в Україні можуть бути призначені відповідно до положень інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Джерелами періодично оновлюваної деталізованої інформації про можливість медичного призначення лікарських засобів є:

— Державний реєстр лікарських засобів, розміщений на офіційному сайті МОЗ України (оновлюється щомісяця);

— Державний формуляр лікарських засобів (оновлюється щорічно).

Оскільки користування Державним реєстром лікарських засобів потребує постійного доступу до мережі Інтернет, існують більш доступні ресурси.

Зусиллями Державного експертного центру МОЗ України протягом п’яти останніх років електронні версії Державного реєстру лікарських засобів та Державного формуляру тиражуються та безкоштовно розповсюджуються серед випускників всіх 15 вищих медичних та фармацевтичних навчальних закладів ІІІ–ІV рівнів акредитації, а також доставляються у кожний заклад охорони здоров’я державної та комунальної форм власності.

Зокрема, у 2013 році п’ятий випуск Державного формуляра та довідник лікарських засобів, включених до Державного реєстру лікарських засобів України (сьомий випуск), тиражовано та надіслано до вищих медичних та фармацевтичних навчальних закладів у кількості 9655 примірників, а відповідно до потреб регіонів здійснена адресна безкоштовна доставка комплектів зазначених вище інформаційних джерел до МОЗ АР Крим, структурних підрозділів охорони здоров’я обласних, Київської та Севастопольської міських держадміністрацій для використання у роботі регіональних формулярних комітетів та фармакотерапевтичних комісій закладів охорони здоров’я (усього 12 706 примірників).

З метою прискореного та більш ефективного впровадження формулярної системи на рівні первинної медичної допомоги Додаток 10 п’ятого випуску Державного формуляра лікарських засобів (Формуляр первинної медичної допомоги) надруковано окремим виданням та безкоштовно розповсюджено протягом жовтня — листопада минулого року серед лікарів загальної практики — сімейних лікарів усіх регіонів (усього 11 066 примірників).

Якщо у хворого декілька факторів ризику, не потрібно втрачати час на титрування дози ЛЗ чи заміняти один ЛЗ на інший, потрібно відразу призначати два препарати. Це можуть бути два монопрепарати або комбінований ЛЗ, коли в одній таблетці міститься дві діючі речовини.

Досить часто лікарі очікують ефекту від лікування чи не на другий день лікування. Слід зауважити, що тенденція до зниження АТ повинна з’явитися у перші дні лікування, а нормалізації тиску слід очікувати через 2–3 тижні. Такий підхід передбачено й вітчизняним клінічним протоколом.

Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної та екстреної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія», затверджений наказом МОЗ України від 24.05.2012 р. № 384 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії» є потужним інструментом для забезпечення якісної (у тому числі й адекватної) медичної допомоги пацієнтам з ГХ.

Більш детально, з відповідним науковим обґрунтуванням інформація подана в оновленій та адаптованій клінічній настанові, заснованій на доказах, «Артеріальна гіпертензія», що також додається до наказу Наказом МОЗ України від 24.05.2012 № 384.

Дотримання положень уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної та екстреної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія» буде сприяти не лише забезпеченню якості медичної допомоги, а й оптимізує витрати часу пацієнта, лікаря, а також, що є важливим, сприятиме і забезпеченню якості фармацевтичної допомоги.

Вирішення цих завдань повинне здійснюватися шляхом правильного оформлення локальних протоколів, при цьому не слід ігнорувати розділ А.3. «Етапи діагностики і лікування» уніфікованого протоколу, у якому і викладені алгоритми діагностики та вироблення стратегії лікування залежно від клінічної ситуації, що спостерігає лікар у конкретного пацієнта.

Неврахування зазначеного вище породжує непорозуміння, проблеми і спекуляції. У першу чергу починаються нарікання на препарати, що вони не ефективні, не працюють.

Переважна більшість пацієнтів із ГХ похилого віку. Їх лікування має низку особливостей. У жодному разі не слід намагатися у хворих на ГХ загалом та особливо в пацієнтів похилого віку із високим ризиком за короткий період часу досягти цільового рівня АТ.

При наданні медичної допомоги пацієнтам з АГ необхідно розглянути наявність факторів ризику та надати рекомендації щодо їх корекції, оцінити значення та доцільність проведення немедикаментозного лікування, правильно визначити цільовий рівень АТ та провести відповідне обстеження. І лише після цього переходити до призначення медикаментозної терапії, що зазвичай включає декілька ЛЗ. А також забезпечити моніторинг виконання призначень лікаря.

При цьому оптимальні дози препаратів не визначені, необхідний індивідуальний підбір доз у межах, визначених інструкціями для медичного застосування, а також протягом певного періоду.

Якщо у пацієнта тиск ≥ 160 мм рт.ст. і йому 75 років, то відповідно до міжнародних рекомендацій цей тиск може залишатися на рівні 150–140 мм рт.ст. Навіть при такому рівні зниження АТ кількість інсультів буде зменшена на 38 %.

В осіб віком < 80 років систолічний АТ (САТ) потрібно тримати на рівні ≥ 140 мм рт.ст., але якщо хворий добре переносить лікування, показники САТ можуть бути < 140 мм рт.ст.

Якщо в пацієнта старше 80 років АТ ≥ 160 мм рт.ст., то його рекомендується зменшити до 150–140 мм рт.ст. чи нижче 140 мм рт.ст. за умови, що пацієнт себе добре почуває.

Певні особливості існують при лікуванні пацієнтів з АГ та цукровим діабетом (ЦД).

У той час коли антигіпертензивне лікування у пацієнтів із ЦД показано лише при АТ ≥ 160 мм рт.ст., наполегливо рекомендується починати лікування також, коли САТ ≥ 140 мм рт.ст.

Цільовий рівень САТ у хворих з АГ та ЦД становить < 140 мм рт.ст., а діастолічного АТ (ДАТ) < 85 мм рт.ст.

У хворих з АГ і ЦД та недіабетичною нефропатією слід намагатися знизити САТ < 140 мм рт.ст. При наявній протеїнурії САТ можна знижувати < 130 мм рт.ст. під контролем швидкості клубочкової фільтрації.

Як вважає проф. Манчія (Європейське товариство кардіологів), тактика лікування повинна бути такою: якщо вибраний препарат знижує АТ, але тиск неконтрольований, збільшувати дозу препарату не рекомендується, а необхідно перейти до іншої монотерапії. Якщо ж монотерапія виявляється неефективною, необхідно застосовувати два лікарських засоби. Слід зазначити, що цільовий рівень АТ при монотерапії досягається лише в 10–20 % пацієнтів. Ефективність антигіпертензивної терапії, включаючи монотерапію, повинна бути оцінена через 2–3 тижні. Тому якщо через 3–4 дні спостерігається тенденція до зниження АТ, це слід вважати позитивним результатом лікування.

На допомогу вітчизняним лікарям при лікуванні ГХ створена пам’ятка:

– усі лікарі повинні користуватися клінічною настановою «Артеріальна гіпертензія» з діагностики та лікування гіпертонічної хвороби згідно з наказом МОЗ України від 24 травня 2012 р. № 384;

– лікування пацієнтів із наявними факторами ризику необхідно розпочинати відразу з комбінації декількох препаратів, а не з монотерапії;

– протипоказане титрування дози препаратів для лікування ГХ;

– ефективність лікування оцінюється за зниженням АТ, але досягти рівня артеріального тиску < 140/90 мм рт.ст. можливо лише в 30–40 % хворих, у інших пацієнтів це зниження потребує довготривалого лікування комбінованими препаратами;

– основною метою пілотного проекту є залучення більшої частини пацієнтів з ГХ та збільшення їх прихильності до лікування.

Щодо безпеки ЛЗ, то згідно з пунктом 5.1 наказу МОЗ України від 27.12.2006 № 898 (далі — наказ № 898), яким затверджено Порядок здійснення нагляду за побічними реакціями (далі — ПР) ЛЗ, дозволених до медичного застосування, лікар повинен надавати інформацію про будь-які ПР та/або відсутність ефективності (далі — ВЕ) ЛЗ.

Протягом останніх трьох років спостерігається динаміка збільшення надходження карт-повідомлень (далі — КП) про випадки ПР антигіпертензивних ЛЗ, що відображено у табл. 2.

Так, порівняно з 2010 р. кількість КП, що надійшли у 2011 р., збільшилася в 1,35 раза, у 2012 р. їх було в 1,2 раза більше, ніж у 2012 р., у 2013 р. — в 1,46 раза більше, ніж у 2012 році. Таке зростання кількості КП у 2013 р. значною мірою зумовлено реалізацією пілотного проекту щодо запровадження державного регулювання цін на ЛЗ для лікування осіб із гіпертонічною хворобою. З одного боку, це зумовило зростання числа призначень та споживання антигіпертензивних ЛЗ, з іншого — активнішим став моніторинг стану здоров’я пацієнтів, що, зокрема, відобразилося на рівні інформування про несприятливі наслідки лікування. Слід зазначити, що споживання антигіпертензивних ЛЗ зростає з року в рік (рис. 4).

Співставлення кількості спожитої продукції, вираженої у DDD/1000 осіб/рік, та випадків ПР антигіпертензивних ЛЗ (рис. 5) свідчить про те, що із зростанням споживання ЛЗ зростає і кількість повідомлень про ПР ЛЗ.

Тільки одна ПР (ангіоневротичний набряк на застосування бісопрололу) була непередбаченою, всі інші ПР при застосуванні антигіпертензивних ЛЗ, про які повідомляли лікарі у 2013 р., були передбаченими, оскільки про ймовірність їх виникнення зазначено в інструкціях для медичного застосування ЛЗ.

Клінічні прояви ПР залежали від того, до якої фармакологічної групи належав ЛЗ. Так, інгібітори АПФ найчастіше викликали сухий кашель (60 %), реакції гіперчутливості: висипання (12 %) та свербіж шкіри (12 %), ангіоневротичні набряки (8 %), а також головний біль (7 %). Блокатори кальцієвих каналів частіше за все викликали набряки нижніх та верхніх кінцівок (59 %), висипи (40 %) та свербіж (15 %). При застосуванні бета-адреноблокаторів лікарі повідомляли про виникнення свербежу (25 %), висипань (20 %) та брадикардії (11 %).

Переважна більшість ПР були несерйозними (95 %). Серйозні ПР виникали в 5 % випадків.

Із надісланих у 2013 р. КП до Департаменту післяреєстраційного нагляду (далі — Департамент) ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Центр) у 23 КП лікарі сповіщали про ВЕ антигіпертензивних ЛЗ. На початку 2014 р. (до 07.02.2014 р.) надійшло ще 9 КП про ВЕ антигіпертензивних ЛЗ. Аналіз саме цих КП подано  нижче.

На думку експертів, які брали участь в аналізі отриманих карт-повідомлень про ВЕ ЛЗ, лікарями ототожнюються поняття ВЕ ЛЗ та відсутність результату лікування.

Перш за все слід чітко розуміти, що ж таке ВЕ ЛЗ. Згідно з дефініцією словника з фармаконагляду (Dictionary of Pharmacovigilance by Amer Alghabban), відсутність ефективності — це непередбачена неспроможність ЛЗ спричинити фармакологічну дію. Іншими словами, відсутність ефективності ЛЗ — це ситуація, коли ЛЗ був застосований для лікування чи профілактики захворювання згідно з інструкцією для його медичного застосування, проте не спричинив очікуваного ефекту.

Коли можна впевнено стверджувати, що у ЛЗ відсутня ефективність?

І. При такій послідовності подій:

1) застосування ЛЗ спричинило лікувальну дію, стан пацієнта покращився;

2) препарат у силу певних причин було замінено на інший ЛЗ з тією ж діючою речовиною. Це призвело до зникнення отриманого ефекту лікування та погіршення стану пацієнта;

3) лікування було продовжено попереднім ЛЗ, який чинив терапевтичну дію, що супроводжувалося покращанням стану пацієнта.

ІІ. Або при такій послідовності подій:

1) пацієнту було визначено чутливість збудника до антибіотика;

2) було призначено антибіотик, до якого збудник виявився чутливим, однак препарат не спричинив лікувальної дії;

3) тим більшими є підстави для інформування, якщо замінили недіючий антибіотик на аналогічний (ампіцилін на ампіцилін) іншого виробника чи іншу серію.

ІІІ. Ще один приклад: настання вагітності в жінки, яка правильно (!) застосовувала пероральний контрацептив.

Клінічні ознаки ВЕ ЛЗ зазвичай підтверджуються фактичними даними лабораторних, інструментальних досліджень чи показниками моніторингу стану пацієнта.

З вітчизняних та міжнародних прикладів можна навести такі:

– відсутність ефективності засобу для наркозу (натрію оксибутирату) була підтверджена показниками стану дихання, серцево-судинної системи, ЦНС, зафіксованих на моніторах;

– відсутність ефективності панкреатинумісного ЛЗ (креазиму) при лікуванні муковісцидозу — даними лабораторних досліджень (вільний жир у калі);

– відсутність ефективності перорального контрацептиву — показниками УЗД, акушерського дослідження;

– відсутність ефективності алопуринолу — даними лабораторних досліджень метаболічних процесів, об’єктивними клінічними ознаками.

Відсутність же ефекту від лікування — більш складна проблема, що може виникнути з різних причин.

Серед основних причин слід зазначити:

– прихильність лікаря до дотримання положень відповідних медико-технологічних документів, врахування інформації, зазначеної в інструкціях для медичного застосування ЛЗ, компетентність лікаря при проведенні лікування тощо;

– прихильність пацієнта до рекомендацій, наданих лікарем щодо лікування;

– якість та ефективність ЛЗ.

Що ж до результатів аналізу КП про ВЕ антигіпертензивних ЛЗ.

1. КП про випадки ВЕ, про які повідомляли лікарі у 2013 р., надійшли із значним запізненням. Від моменту, коли, на думку лікарів, виявлялася ВЕ до надання КП, проходило 21–75 днів. При цьому пунктом 5.4 наказу № 898 передбачено, що такі КП повинні надаватися не пізніше 48 годин від моменту отримання інформації про випадок ВЕ.

2. У переважній більшості КП (23) лікарі не зазначали, яким є причинно-наслідковий зв’язок між ВЕ та підозрюваним ЛЗ, у 4 КП зазначався визначений, у 2 — імовірний та ще у 2 – можливий причинно-наслідковий зв’язок.

Хотілося б нагадати, що визначення причинно-наслідкового зв’язку відбувається згідно з критеріями якісної методики, рекомендованої ВООЗ. Визначеним може бути ступінь причетності ЛЗ до виникнення ВЕ лише у разі, якщо підозрюваний ЛЗ відмінявся, а при повторному його призначенні клінічна ситуація повторилася. У жодному випадку, коли лікар визначав причинно-наслідковий зв’язок, підозрюваний ЛЗ не призначався повторно після попередньої відміни.

3. При проведенні аналізу отриманих КП було виявлено:

– відхилення від клінічного протоколу;

– відхилення від інструкцій для медичного застосування;

– марні очікування ефекту ЛЗ, оскільки поза увагою як пацієнта, так і лікаря залишалися особливості фармакодинаміки ЛЗ;

– хибна оцінка динаміки АТ.

4. У зв’язку із зазначеним вище усі КП були проаналізовані на предмет наявності у них лікопов’язаних проблем із залученням співробітників кафедри клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, яку очолює д.м.н., проф. А.Б. Зіменковський. При цьому були ідентифіковані такі лікопов’язані проблеми (Drug Related Problem — DRP):

Р 2.6 — є чіткі показання до застосування ЛЗ, проте ЛЗ не призначений (неналежне виконання протоколу, полягало у призначенні пацієнтам монотерапії, у тих випадках, коли протоколом доцільним є застосування комбінованої фармакотерапії).

При оцінці DRP експерти керувались інструкціями для медичного застосування (ІМЗ) ЛЗ, що містять деталізовані рекомендації з врахуванням ступеня АГ, а не Державним формуляром лікарських засобів (ДФ), де інформація стандартизована для конкретної міжнародної непатентована назва (МНН) та містить об’єднані дані застосування різних торгових назв при різних стадіях захворювання) — 21 випадок.

Р 3.1 — доза ЛЗ занадто низька чи режим дозування занадто пролонгований — 9 випадків.

Р 3.2 — доза ЛЗ занадто висока чи режим дозування занадто частий — 12 випадків (ЛЗ призначалися в субтерапевтичному чи надто високому дозуванні, із перевищеною кратністю застосування).

Р 3.3. — при оцінці ефективності лікування чи ЛЗ на враховувалися фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості ЛЗ (очікування негайного ефекту від ЛЗ пролонгованої дії, очікування максимального ефекту ЛЗ через невиправданий проміжок часу, його заміна на ЛЗ з тією ж діючою речовиною та отримання ефекту відповідно до фармако-кінетичних показників МНН, хибно надаючи перевагу ЛЗ, а на результатам дії МНН).

Р 7.1 — технічні проблеми — 2 випадки (відсутність конкретної інформації щодо дозування ЛЗ).

Невирішеним залишається питання терміну досягнення очікуваного ефекту або, відповідно, встановлення відсутності ефективності ЛЗ. Згідно з ІМЗ антигіпертензивних ЛЗ, дози рекомендовано переглядати після 1–4 тижнів фармакотерапії. Проте високий АТ протягом такого тривалого часу є фактором ризику розвитку ускладнень АГ (наприклад, інсульту).

Суперечливими є твердження щодо ВЕ ЛЗ одного й того ж виробника. У двох випадках можна було би підозрювати ВЕ ЛЗ, якби не такі факти. В одній із КП лікар повідомляв про те, що амлодипін одного виробника (умовно А) не давав ефекту й міняв його на амлодипін другого виробника (умовно Б). В іншій же КП повідомлялося, що була відсутня ефективність саме в амлодипіну Б і заміна відбулася на амлодипін А, який виявився ефективним. Аналогічна ситуація стосується еналаприлу. В одній КП повідомлялося про заміну еналаприлу одного виробника на іншого, а в другій — навпаки.

Хибними були підходи до оцінки динаміки АТ (зниження САТ та ДАТ на 10–20 мм рт.ст. оцінювалося як відсутність ефективності ЛЗ).

Тому, на думку експертів, розгляд питання ВЕ ЛЗ є можливим лише за виключення лікопов’язаних проблем.

Вимоги для реєстрації генеричних ЛЗ визначені наказом МОЗ України від 04.01.2013 № 3. Сьогодні ЛЗ незалежно від того, у якій країні вони були виготовлені, повинні оцінюватися на підставі адекватних фармацевтичних та клінічних даних, проведених із дотриманням уніфікованих міжнародних вимог, у тому числі й правил належної клінічної практики, як необхідної умови для належного проведення клінічних випробувань та подання вірогідних даних щодо ефективності та безпеки ЛЗ, необхідних для реєстрації.

Клінічне випробування (дослідження) ЛЗ — науково-дослідницька робота, метою якої є будь-яке дослідження за участю людини як суб’єкта дослідження, що призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакокінетичних, фармакодинамічних та/або інших ефектів, у тому числі для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів з метою оцінки його (їх) безпечності та/або ефективності.

Клінічним випробуванням (КВ) відводиться важливе місце при реєстрації ЛЗ, тому що рішення щодо можливості медичного застосування ЛЗ може бути прийняте тільки після систематичного вивчення його на людині та на підставі даних доведеної ефективності та безпечності.

Аналіз антигіпертензивних ЛЗ, які підозрюються у ВЕ, показав, що ЛЗ вітчизняного виробництва проходили передреєстраційні КВ у період із 1997 по 2007 р. відповідно до чинної на той період нормативно-правової бази щодо проведення КВ.

Щодо ЛЗ, діючою речовиною яких є амлодипін:

1. Амлодипін, табл. 5 мг (ПАТ «Фармак»), проводились порівняльні КВ із препаратом норваск, табл. 10 мг, виробництва Pfizer (НЕР 28.10.2002 р.), відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

2. Амлодипін, табл. 5 мг, 10 мг (ПАТ «Технолог»), проводились порівняльні КВ із препаратом норваск, табл. 5 мг та 10 мг, виробництва Pfizer (НЕР 27.11.2003 р.), відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

3. Амлодипін, табл. 5 мг, 10 мг (ТОВ «Астрофарм»), проводилися порівняльні КВ із препаратом норваск, табл. 5 мг та 10 мг, виробництва Pfizer (НЕР 29.02.2005 р.), відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

4. Амлодипін, табл. 5 мг (ПАТ «Київський вітамінний завод»), проводились порівняльні КВ із препаратом норваск, табл. 5 мг, виробництва Pfizer (НЕР 26.11.2007 р.), відповідно до Порядку проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 13.02.2006 р. № 66).

Щодо ЛЗ, діючою речовиною яких є еналаприл:

1. Еналаприл, табл. 10 мг (ФК «Здоров’я»), проводились порівняльні КВ із препаратом енап 10 мг, виробництва «КRKA» (НЕР 26.03.1997 р.), відповідно до ст. 7 та 8 Закону України «Про лікарські засоби», 1996 р.

2. Еналаприл, табл. 10 мг (ПАТ «Артеріум»), проводились порівняльні КВ із препаратом едніт 10 мг, виробництва «Гедеон Ріхтер», Угорщина (НЕР 28.12.2002 р.), відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

3. Еналаприл-Дарниця, табл. 10 мг (ЗАТ «ФФ «Дарниця»), проводились порівняльні КВ із препаратом ренітек 10 мг, виробництва Merc Sharp & Dohmе, Нідерланди (НЕР 27.11.2003 р.),  відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

Щодо комбінованого ЛЗ, що містить каптоприл та гідрохлортіазид:

1. Каптопрес-Дарниця, табл. 50/12,5 мг

(ЗАТ «ФФ «Дарниця»), проводилися порівняльні КВ із препаратом каптопрес — КМП 50/12,5 мг, виробництва «Київмедпрепарат» (НЕР 26.11.2002 р.) відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281) (комбінований препарат).

Щодо ЛЗ, діючою речовиною якого є лізиноприл:

1. Лізиноприл-Астрофарм, табл. 5 мг

(ТОВ «Астрофарм»), проводилися порівняльні КВ із препаратом диротон 5 мг, виробництва «Гедеон Рихтер» (НЕР 27.12.2005 р.) відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р.№ 281).

Щодо ЛЗ, діючою речовиною яких є бісопролол:

1. Бісопролол-Лугал, табл. 5 мг та 10 мг (ПАТ «Луганський ХФЗ»), проводилися порівняльні КВ із препаратом бісопролол-ратіофарм, табл. 5 мг, виробництва Ratiopharm GmbH (Німеччина) (НЕР 25.10.2004 р.), відповідно до Інструкції із проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 01.11.2000 р. № 281).

2. Бісопролол–КВ, табл. 5 мг (ПАТ «Київський вітамінний завод» проводились порівняльні КВ із препаратом бісопролол–ратіофарм, табл. 5 мг, виробництва Ratiopharm GmbH (Німеччина) (НЕР 26.06.2007 р.) відповідно до Порядку проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 13.02.2006 р. № 66).

У зв’язку із посиленням вимог до генеричних ЛЗ (наказ МОЗ від 17.04. 2007 р. № 190) та приведення нормативної бази у відповідність до міжнародних вимог, а саме до Європейського законодавства, в Україні вже у 2007 році проводились КВ щодо доведення біоеквівалентності ЛЗ. Так, наприклад, ліприл, табл. 20 мг (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»), КВ із біоеквівалентності проводились у порівнянні з препаратом ацербон, табл. 20 мг, виробництва «Астра Зенека» (НЕР 30.05.2007 р.), відповідно до Порядку проведення клінічних випробувань (наказ МОЗ від 13.02.2006 р. № 66).

На сьогодні проводяться КВ із біоеквівалентності ЛЗ аладин (амлодипін), табл. 10 мг, порівняно з препаратом норваск, табл. 10 мг, виробництва Pfizer (НЕР 31.10.2013 р.), відповідно до вимог наказів МОЗ від 04.01.2013 № 3 та № 690 від 23.09.2009 у редакції 523 від 12.07.2012 р.

Висновки

1. Проводити навчання лікарів з питань лікування АГ.

2. Проводити навчання лікарів з питань здійснення фармаконагляду.

3. Співробітникам регіональних відділень з фармаконагляду Центру ретельно підходити до первинної оцінки КП. У разі необхідності проводити разом із повідомлювачем аналіз отриманої інформації.

4. Лікарям адекватно та неупереджено оцінювати результати фармакотерапії та динаміку клінічного стану пацієнта.

5. Питання неефективності антигіпертензивного ЛЗ можна розглядати за умов, коли відбулася модифікація способу життя пацієнта, лікування здійснювалося відповідно до положень клінічного протоколу та інструкції для медичного застосування ЛЗ, оцінка лікарем клінічного стану пацієнта є адекватною та неупередженою і при цьому відсутня динаміка показників АТ.