Газета «Новости медицины и фармации» 6 (495) 2014

Статья опубликована на с. 12-13 (Мир)

Актуальность проблемы кардиоваскулярной патологии

Сердечно-сосудистые заболевания с середины XX века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца (ИБС). По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирает 17 млн человек, из них более 7 млн — от ИБС. По прогнозам экспертов, ожидается, что ишемическая болезнь сердца к 2020 году может стать причиной летального исхода более чем у 11 млн пациентов ежегодно.

Из клинических форм ИБС наиболее распространена стабильная стенокардия напряжения, которая, согласно данным Фремингемского исследования, является первым проявлением ИБС: в 40,7 % случаев — у мужчин и в 56,5 % — у женщин. В большинстве европейских стран заболеваемость стенокардией составляет 20–40 тыс. человек на 1 млн населения, и этот показатель неизменно растет.

Роль оксида азота в кардиоваскулярном гомеостазе

В настоящее время установлена решающая роль эндотелия в развитии сосудистой дисфункции, а также прямая корреляция между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия в различных когортах пациентов (Березин А.Е., 2010). Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий контролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования и фибринолиза (Задионченко В.С., 2002). Дисфункция эндотелия, являясь ключевым патогенетическим компонентом ИБС и ранним признаком атеросклероза уже в доклинической его стадии, приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий (Moncada S., 2005). Основной причиной дисфункции эндотелия у пациентов с коронарным атеросклерозом является нарушение образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов. В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам и обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и антикоагулянтных свойств крови, оказывает влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и апоптоз (Коваленко В.Н., 2008).

Снижение биологической доступности оксида азота для эндотелиоцитов негативно отражается на вазодилатирующей способности сосудов и вносит важный вклад в прогрессирование многих кардиоваскулярных заболеваний, в частности ИБС и сердечной недостаточности. В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение донаторов азота (органических нитратов и сиднониминов).

Толерантность к нитратам и пути ее преодоления

Возможность длительного приема нитратов ограниченна из-за развития толерантности, проявляющейся уменьшением продолжительности и выраженности эффекта этого класса препаратов при регулярном их применении либо потребностью в увеличении дозы для достижения того же эффекта. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и усиление образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие.

В связи с данными проблемами постоянно ведутся поиски альтернативной терапии при ИБС, применение которой смогло бы обойти данный феномен. Согласно результатам исследований предупредить снижение антиангинального эффекта нитратов можно с помощью их прерывистого применения. Однако такая стратегия имеет существенные недостатки. Во-первых, далеко не всегда удается достичь 8–12-часового перерыва при приеме нитратов в связи с возможным возникновением приступов стенокардии в это время, во-вторых, резкое прекращение приема нитратов, даже на сравнительно непродолжительный период, может спровоцировать синдром отмены, который способен привести к серьезным осложнениям, и в-третьих, даже с помощью такой прерывистой стратегии не всегда удается предупредить развитие толерантности (Cowan J.C., 1992). В связи с этим перспективным направлением в лечении ИБС со сформировавшейся толерантностью к органическим нитратам является применение сиднониминов (Воронков Л.Г., 2009), наиболее изученным представителем которых выступает молсидомин (Сиднофарм).

Нитратоподобные донаторы оксида азота

Молсидомин (Сиднофарм) обладает уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза.

Основной механизм антиангинального действия молсидомина (Сиднофарм) заключается в уменьшении преднагрузки на сердце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается. Молсидомин (Сиднофарм) снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также улучшает коллатеральное кровообращение при атеросклерозе коронарных сосудов.

После приема внутрь молсидомин (Сиднофарм) метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производное SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN-1А, содержащее свободную фармакологически активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN-1С. Самопроизвольное отщепление NO в процессе этих превращений аналогично действию нитратов последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации (Kmill M., Ochmanski W., 1998).

В то же время молекулярный механизм вазодилатирующего действия сиднониминов имеет немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов — отсутствие предварительного взаимодействия с SH-группами для активации цГМФ. В связи с этой особенностью молсидомина (Сиднофарм) клинически значимая толерантность к нему не развивается.

Доказанная эффективность молсидомина (Сиднофарм) в лечении ИБС

В открытом контролируемом исследовании, проведенном А.Т. Тепляковым и соавт., оценивалась эффективность молсидомина в терапии пациентов со стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) и сопутствующим периферическим облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. В нем приняли участие 59 пациентов, средний возраст которых составил 51,0 ± 3,1 года.

Все участники исследования были разделены на две группы: I группу (n = 22) составили пациенты без явных признаков периферического атеросклероза, II группа (n = 37) включала больных с выраженными признаками атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

Всем пациентам был назначен молсидомин (Сиднофарм) в течение 4 недель в суточной дозировке 4 мг, разделенной на 2 приема. Обследование проводилось до начала исследования и после курсового приема молсидомина.

В ходе исследования было установлено, что у пациентов обеих групп после проведенного лечения отмечалась положительная динамика, проявляющаяся в улучшении самочувствия и стабилизации артериального давления. В I группе было отмечено уменьшение количества приступов в 2,3 раза и снижение недельной потребности в нитроглицерине в 2 раза, во II — в 1,8 и 1,9 раза соответственно. Улучшению клинического состояния пациентов соответствовал прирост толерантности к физической нагрузке на 44,7 % в I группе и на 32,2 % — во II. Показатели центральной и периферической гемодинамики характеризовались достоверным улучшением сердечного и ударного индексов и снижением общего сосудистого сопротивления.

Данные полярографического исследования продемонстрировали увеличение рО₂ на 16 % в обеих группах. Анализ скоростных характеристик выявил улучшение транспорта кислорода к тканям, о чем свидетельствовало укорочение посткомпрессионного латентного периода на 22,6 % в I группе и на 18,4 % — во II (р < 0,05), увеличение насыщения тканей кислородом на 67,2 и 53,6 %, скорости посткомпрессионного восстановления кислорода — на 55,4 и 49,8 % соответственно (р < 0,001).

По данным допплеровской флоуметрии определялось возрастание базального кровотока по микроциркуляторному руслу предплечья на 47 % в I группе и на 24 % — во II.

По данным эмиссионной компьютерной томографии миокарда было выявлено достоверное улучшение показателей миокардиального кровотока в обеих группах.

Авторы пришли к выводу, что молсидомин не только оказывает положительный венодилатирующий эффект, но и благоприятно влияет на постнагрузку на сердце, уменьшая общее периферическое сопротивление. Антиангинальный и антиишемический эффекты молсидомина связаны с позитивным воздействием на центральную и периферическую гемодинамику, коррекцию расстройств системной и регионарной (в миокарде, ишемизированной конечности) микроциркуляции, тканевый транскапиллярный обмен кислорода.

В исследовании А.В. Муравца, проведенном на кафедре внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета, оценивались нарушения биомеханики миокарда и малого круга кровообращения у больных стабильной стенокардией напряжения и их коррекция Сиднофармом. В нем приняли участие 22 пациента с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II ФК в возрасте от 35 до 65 лет. Давность заболевания составила от 1 до 5 лет. Отмечалось снижение толерантности к физической нагрузке и ишемическая реакция на велоэргометрию.

До начала лечения всем пациентам была проведена апекскардиография, которая выявила нарушения биомеханики миокарда и малого круга кровообращения в виде уменьшения показателей скорости, силы, мощности и работы в фазу снижения давления и их резко выраженное уменьшение в фазу быстрого наполнения, а также увеличение продолжительности этих фаз. Определялась гиперфункция левого предсердия и циркулярного слоя миокарда, выражающаяся в увеличении показателей скорости и мощности в фазы систолы предсердий, повышенного давления и максимального изгнания.

После этого пациентам была назначена монотерапия Сиднофармом в дозе 2 мг 3 раза в день. Контрольное исследование проводилось через 14 дней от начала лечения.

Данные биомеханических исследований продемонстрировали, что на фоне лечения Сиднофармом улучшилась сократимость миокарда в диастолу и уменьшилась гиперфункция левого предсердия. Это подтверждалось снижением работы в фазу систолы предсердий на 30 %, в фазу повышения давления — на 21 %, а также увеличением работы в фазу быстрого наполнения на 34 % и в фазу снижения давления — на 11 %. Биомеханические параметры малого круга кровообращения и фазовая структура кровотока приближались к аналогичным показателям у здоровых лиц. Таким образом, был сделан вывод, что Сиднофарм является высокоэффективным препаратом у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и может применяться как в условиях стационара, так и для амбулаторного лечения.