Международный неврологический журнал 2 (64) 2014

Статья опубликована на с. 84-92

Нарушение когнитивных функций является одним из наиболее распространенных и социально значимых расстройств нервной системы. Цереброваскулярная патология, нейродегенеративные заболевания и их комбинации — основные причины возникновения когнитивного дефицита у пациентов пожилого и старческого возраста, проявляющиеся как синдромом умеренных когнитивных нарушений, так и тяжелыми деменциями [4, 6, 11].

Минувшее столетие характеризовалось существенными демографическими сдвигами и ростом в структуре популяции удельного веса лиц старших возрастных групп. В настоящее время 15 % населения составляют лица пожилого и старческого возраста, а в ближайшем будущем их численность еще больше возрастет. Однако увеличение ожидаемой продолжительности жизни имеет не только положительные стороны: с общим старением населения возрастает и число пациентов, страдающих нарушением памяти и другими когнитивными расстройствами, в основе которых могут лежать как естественные возрастные изменения, так и различные нейродегенеративные и сосудистые заболевания головного мозга. В последние годы во всех странах мира уделяется большое внимание проблеме когнитивных нарушений, что связано с постарением населения, особенно в развитых странах. По прогнозам демографов, к 2050 году в мире количество людей, страдающих деменцией, составит около 120 миллионов [14]. Актуальна эта тенденция и для Украины. Согласно данным статистики, доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23–25 % всей популяции, а к 2025 году достигнет 30 % [2].

Следует отметить, что к основным причинам возникновения когнитивного дефицита у пациентов пожилого и старческого возраста относят синдром умеренных когнитивных нарушений и деменции, обусловленные как цереброваскулярной патологией, нейродегенеративными заболеваниями, так и их комбинацией [3]. К факторам риска относятся генетическая предрасположенность, черепно-мозговые травмы, неблагоприятные факторы окружающей среды, изменение биохимических процессов в организме [5].

Деменция представляет собой приобретенные нарушения памяти и других когнитивных функций, которые оказывают значимое влияние на поведение и повседневную активность пациентов. Клинически она проявляется нарушением памяти, внимания, пространственной ориентации, трудностями в принятии решений, расстройствами личности, нарушениями мышления, речи, потерей социальных и профессиональных навыков, адекватной оценки своего состояния. На сегодняшний день лидирующая роль в ее возникновении принадлежит болезни Альцгеймера, которая в 60 % случаев является причиной возрастных деменций [2, 12].

Нередко когнитивные нарушения у пожилого человека выражены в легкой или умеренной степени, что не приводит к ограничениям повседневной активности, однако и не может быть объяснено только процессами естественного старения. Для обозначения таких состояний используют термин «умеренные когнитивные нарушения», которые занимают промежуточное положение между возрастной когнитивной дисфункцией и деменцией. Как правило, синдром умеренных когнитивных нарушений развивается на начальных этапах сосудистых и дегенеративных заболеваний головного мозга и является фактором высокого риска возникновения болезни Альцгеймера или других форм деменции. Данное состояние характеризуется изменением ряда нейропсихологических, нейрофизиологических инструментальных и нейровизуализационных маркеров, позволяющих провести его диагностику и своевременно начать соответствующую терапию [3, 18].

С учетом широкой распространенности, высоких показателей инвалидности и смертности у пациентов с когнитивными нарушениями продолжается поиск эффективных методов лечения, позволяющих уменьшить медицинское и социальное бремя данной патологии. Ключевыми задачами эффективной фармакологической терапии когнитивных нарушений являются вторичная профилактика нарастания и уменьшение степени выраженности существующих когнитивных нарушений [10].

На сегодняшний день наиболее перспективным направлением в лечении когнитивной дисфункции является воздействие на систему нейротрансмиттеров головного мозга. По данным современных исследований установлено, что ацетилхолин — один из наиболее важных нейромедиаторов в системе обеспечения когнитивных функций. Наибольшее количество холинергических нейронов располагается в области базальных ганглиев, в частности в области ядра Мейнерта, где они составляют примерно 90 %. Базальные ганглии обеспечивают холинергическую иннервацию коры больших полушарий, являясь связующим звеном между лимбико-паралимбической системой и неокортексом [1]. Развитие деменции, например при болезни Альцгеймера, обусловлено утратой холинергических нейронов, в первую очередь в области базальных ганглиев, причем степень нарушения холинергической системы коррелирует с тяжестью когнитивного дефицита. В свою очередь, было установлено, что увеличение концентрации ацетилхолина в мозге способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов [2].

Известны два класса медикаментозных препаратов, действие которых направлено на преодоление холинергической недостаточности: 1) препараты, непосредственно восполняющие дефицит ацетилхолина, — нейромедиаторный препарат центрального действия холина альфосцерат (Глиатилин), являющийся прекурсором ацетилхолина, проходящий через гематоэнцефалический барьер; 2) ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) — донепезил, ривастигмин, галантамин [7].

В ходе клинических исследований был выявлен нейропротекторный эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы, приводящий к замедлению прогрессирования болезни Альцгеймера [20]. Тем не менее клиническая польза, а также экономическая эффективность применения ИАХЭ незначительны и, как показали некоторые исследования, имеют сомнительную клиническую значимость [17]. Одной из главных проблем терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы является динамическое (зависимое от времени) снижение эффективности лечения. Еще одна проблема заключается в том, что лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы противопоказано пациентам определенных категорий (людям старческого возраста — старше 85 лет, пациентам с брадикардией, бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких) [15]. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы в дозировках, обладающих большей эффективностью (высокие дозы), также связано с возможным развитием побочных эффектов, включая брадикардию, которая относительно широко распространена при данных обстоятельствах.

Согласно данным клинических исследований, перспективным препаратом для лечения сосудистых когнитивных нарушений является холина альфосцерат (Глиатилин) [15, 19, 22].

Холина альфосцерат является предшественником ацетилхолина и фосфатидилхолина. При попадании в организм холина альфосцерат расщепляется под действием ферментов на холин и глицерофосфат. Холин участвует в биосинтезе ацетилхолина — одного из основных медиаторов нервного возбуждения, который играет ключевую роль в формировании интегративных когнитивных функций. Глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина мембран нейронов и выполняет, таким образом, нейропротекторную и мембраностабилизирующую роль. Кроме того, доказано, что Глиатилин положительно влияет на функциональное состояние микроструктур клеток, нормализует передачу нервных импульсов, потенцирует анаболические процессы в нейронах [4, 9].

В 176 неврологических центрах Италии с участием 2058 пациентов было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности Глиатилина при остром нарушении мозгового крово-
обращения. Препарат назначался в дозе 1000 мг в/м ежедневно в течение 28 дней с последующим пероральным приемом 1200 мг в сутки в течение 5 месяцев. По данным диффузионно-взвешенной MРT было установлено, что уменьшение объема дефекта мозговой ткани при лечении Глиатилином достигается в течение месяца. После полугодового курса терапии отмечалось восстановление неврологического дефицита и способности больных к самообслуживанию [13] (рис. 1).

По данным метаанализа, Глиатилин продемонстрировал высокую эффективность в лечении сосудистой и дегенеративной деменции (болезни Альцгеймера), при этом авторы не наблюдали побочных эффектов, присущих ингибиторам холинэстеразы (синкопе, нарушения сердечного ритма и др.) [22].

В Украине также было проведено многоцентровое исследование по изучению эффективности и переносимости препарата Глиатилин у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта. В исследовании приняли участие 225 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, которые находились под наблюдением врачей-неврологов в различных клиниках Украины. Все пациенты получали Глиатилин в дозе 1000 мг в/м 1 раз в сутки на протяжении 14 дней, затем 800 мг в сутки (по 1 капсуле 2 раза в день) в течение 2 месяцев. Состояние когнитивных функций до и после лечения препаратом Глиатилин было оценено с помощью шкалы MMSE. До лечения общий показатель когнитивной продуктивности по данной шкале составлял 24,1 ± 1,5 балла. Когнитивные функции пациентов характеризовались выраженным сужением объемов вербальной памяти и счетных операций. У обследованных больных характерными были нарушения в сфере внимания, признаки дисфункции лобных долей (импульсивность, некритичность, персеверации). Нарушения памяти сочетались с другими когнитивными расстройствами — дефектами переключения внимания, нарушением критики и поведения. Анализ динамики когнитивных функций в процессе лечения Глиатилином показал статистически значимое улучшение показателей когнитивной сферы у данных пациентов. После лечения показатель общей когнитивной продуктивности по MMSE составил 26,3 ± 1,7 балла. Отмечалось повышение умственной работоспособности, улучшились показатели памяти, внимания. Также оценивали влияние Глиатилина на уровень повседневной жизненной активности и степень инвалидизации больных, на динамику функционального состояния пациентов и их способность к самообслуживанию. Оценка проводилась с помощью индекса Barthel. В начале исследования средний балл по индексу Barthel у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта составил 55,0  ± 5,0. На фоне проводимой терапии через 2 недели, а затем через 1,5 месяца у всех больных наблюдалось улучшение функционального состояния, а средний показатель индекса Barthel за этот период повысился на 10 баллов, составив 65,0 ± 5,5 балла. К концу лечения индекс Barthel был в пределах 75,0 ± 5,0, то есть возрос по сравнению с исходным показателем на 20 баллов. В начале исследования степень инвалидизации по шкале Rankin у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта составляла 3,6 ± 0,3 балла. На фоне лечения препаратом Глиатилин отмечалось уменьшение степени инвалидизации больных по шкале Rankin, что свидетельствовало об улучшении функциональных возможностей пациентов в постинсультном периоде. В целом на основании результатов объективных клинических наблюдений и данных лабораторных исследований был сделан вывод о высокой эффективности и отличной переносимости препарата Глиатилин. Показано, что прием Глиатилина в восстановительном периоде ишемического инсульта позволяет ускорить восстановление неврологических функций и уменьшить степень выраженности субъективной и объективной неврологической симптоматики [8] (рис. 2).

Сейчас в Европе проходит двойное слепое многоцентровое клиническое исследование ASCOMALVA [23], в котором оценивается эффективность комбинированного применения ингибитора холинэстеразы донепезила и холинергического предшественника холина альфосцерата у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, при наличии ишемических очагов поражения в головном мозге, по данным МРТ. Исследование проходит на базе специализированных клинических центров в Италии с участием 210 пациентов. В 2012 году представлены промежуточные результаты после года терапии.

На этапе включения пациенты имели от 15 до 24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). У всех пациентов была диагностирована болезнь Альцгеймера и ишемическое поражение головного мозга, подтвержденное нейровизуализационными методами исследования (МРТ и КТ). Показатель по новой рейтинговой шкале оценки возрастных изменений белого вещества головного мозга (ARWMC) составлял ≥ 2 баллов. Первый этап исследования длительностью 12 месяцев был завершен 91 пациентом (58 женщинами и 33 мужчинами). Случайным образом пациенты были рандомизированы в группу активного лечения (донепезил + холина альфосцерат, n = 44) либо в группу сравнительного лечения (донепезил + плацебо, n = 47). Все пациенты прошли последующее контрольное обследование на 3, 6, 9 и 12-м месяце. Контрольное исследование включало: оценку общего состояния когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и по шкале оценки состояния когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog); оценку основных видов деятельности и способности к самообслуживанию в повседневной жизни по шкале оценки основных видов деятельности в повседневной жизни (BADL) и по шкале оценки способности к самообслуживанию (IADL); оценку степени тяжести нейропсихиатрических симптомов пациента и оценку степени дистресса ухаживающих лиц при помощи нейропсихиатрического опросника, а именно разделов данного опросника, посвященных оценке степени тяжести состояния пациентов (NPI-F) и степени ди-стресса ухаживающих лиц (NPI-D). Показатели оценки когнитивных функций по шкалам MMSE и ADAS-cog, определяемые у пациентов с болезнью Альцгеймера, продемонстрировали следующие результаты: в группе сравнения (донепезил + плацебо) было выявлено их умеренное динамическое ухудшение; в группе активного лечения (донепезил + холина альфосцерат) была отмечена стабилизация процесса, что свидетельствовало об эффективности терапии. Показатели оценки по шкале BADL как в группе сравнения, так и в группе активного лечения остались стабильными. Однако по шкале IADL после года терапии было отмечено улучшение в группе пациентов, принимавших терапию на основе холина альфосцерата (снижение показателя с 3,5 до 2,0 балла), по сравнению с пациентами контрольной группы.

Данные, полученные посредством использования нейропсихиатрического опросника (NPI), включая анализ данных о степени тяжести состояния пациентов (NPI-F) и степени дистресса ухаживающих лиц (NPI-D), выявили значительное снижение показателей степени тяжести состояния пациентов согласно NPI-F (c 25 до 20 баллов), а также степени дистресса ухаживающих лиц (с 14 до 10 баллов) в группе пациентов, которые принимали лечение на основе холина альфосцерата, в сравнении с контрольной группой. Результаты различных психометрических, функциональных и поведенческих тестов, анализ которых также проводился независимым образом, в соответствии с показателями исходного уровня оценок по шкале MMSE были разделены на три группы: а) 24–21 балл; б) 20–18 баллов; в) 17–15 баллов. Показатели оценок в группе активного лечения продемонстрировали наиболее благоприятное воздействие данной терапии при наиболее низких показателях исходного уровня оценки по шкале MMSE. Лечение донепезилом в сочетании с холина альфосцератом оказывало более благоприятное воздействие на показатели оценок по шкале ADAS-cog прежде всего у пациентов, демонстрировавших показатели исходного уровня оценки по шкале MMSE в пределах 20–18 баллов. Положительное воздействие терапии с холина альфосцератом на показатели оценок по шкале BADL было отмечено у пациентов с оценками по шкале MMSE в пределах 24–21 балла, на показатели оценок по шкале IADL — с оценками по шкале MMSE в пределах 17–15 баллов. Результаты опросов при помощи NPI-F и NPI-D значительно улучшились у пациентов с оценками всех вышеуказанных групп показателей шкалы MMSE, а наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с оценками 20–18 баллов по шкале MMSE. После года успешной терапии в исследовании ASCOMALVA авторами был сделан вывод, что терапия на основе холина альфосцерата, максимально полно устраняя холинергический дефицит, оказывает выраженный клинический эффект в восстановлении когнитивных и двигательных функций, способности к самообслуживанию у пациентов с перенесенным ишемическим поражением головного мозга. Промежуточные результаты исследования ASCOMALVA и клинического наблюдения продемонстрировали, что комбинированное применение холинергических препаратов — холина альфосцерата и донепезила — замедляет прогрессирующее снижение терапевтического ответа, которое является распространенной проблемой в случае долгосрочного лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы (рис. 3). Таким образом, клиническое исследование ASCOMALVA показало, что предложенная холинергическая терапия может рассматриваться в качестве возможного метода лечения болезни Альцгеймера в сочетании с ишемическим поражением головного мозга.

Целью нашего исследования было оценить эффективность применения Глиатилина в лечении умеренных сосудистых когнитивных нарушений у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения (ХНМК) и метаболическим синдромом (МС). В исследование включили 80 больных среднего и пожилого возраста (в среднем 64,3 ± 6,6 года) с ХНМК и МС. В зависимости от назначенной терапии все больные были разделены на две группы: основную (n = 40) и контрольную (n = 40), равнозначные по возрасту и полу, уровню образования, степени когнитивных нарушений и неврологического дефицита. У всех пациентов клинический диагноз формулировался как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) атеросклеротической, гипертонической, дисметаболической, а чаще смешанной этиологии. Всем пациентам проводили клинико-неврологическое обследование, общие лабораторные тесты (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, липидограмму), инструментальные (ЭЭГ, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, МРТ) исследования.

С целью оценки степени когнитивных нарушений использовали краткую шкалу оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) [16]. Дополнительно состояние когнитивных функций пациентов оценивали с использованием ряда современных экспериментально-психологических тестов: методики заучивания 10 слов (исследование процессов запоминания, сохранения и воспроизведения информации); теста заучивания парных взаимосвязанных слов (The Paired Associates Learning Test — PALT) (исследование немедленной и отсроченной отличительной памяти на вербальные стимулы) [21], таблицы Шульте (определение темпа сенсомоторных реакций, умственной работоспособности, объема активного внимания пациентов), теста цвето-словесного взаимодействия (the Stroop Color — Word Interference Test/SСWT) (оценка скорости процессов обработки информации и внимания, отражающей функционирование передней поясной извилины). До и после применения препарата оценивались коэффициенты спектральной мощности — соотношение различных диапазонов частот: альфа/тета, альфа/дельта, альфа/(тета + дельта), (альфа + бета)/(тета + дельта).

Все больные основной группы получали Глиатилин по 4 мл внутривенно струйно в течение 9 дней, с последующим переходом на пероральный прием по 400 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца на фоне стандартной терапии, включавшей гипотензивные средства, сахароснижающие препараты, статины, антиагреганты. Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию. Курс лечения больных длился 6 недель. Больные после завершения курса лечения Глиатилином отмечали значительное уменьшение общей слабости, улучшение памяти, сна, уменьшение головной боли, головокружения, шума в ушах, шаткости при ходьбе. При этом наблюдали достоверное увеличение балла по данным ММSE: с 25,1 до 26,8 балла (p < 0,001), что указывало на уменьшение выраженности у них сосудистых когнитивных расстройств (СКР) (рис. 4).

В контрольной группе также выявлено увеличение балла по данным ММSE с 24,7 до 25,3 (p < 0,05), однако при сравнении результатов терапии в обеих группах эффективность лечения Глиатилином была достоверно более высокой (p < 0,001).

У пациентов контрольной группы на фоне проведенной терапии наблюдали достоверное повышение только показателей кратковременной вербальной и семантической памяти (с 26,6 ± 4,59 до 30,3 ± 5,67, p < 0,05), объема немедленной (с 16,3 ± 3,54 до 19,7 ± 4,39, p < 0,01) и отсроченной памяти (с 32,3 ± 5,51 до 40,5 ± 8,01, p < 0,01) по методике PALT. Изменения других экспериментально-психологических показателей были недостоверными.

У пациентов на фоне терапии Глиатилином отмечено достоверное улучшение показателей кратковременной вербальной и семантической памяти по методике заучивания 10 слов по сравнению с таковыми до лечения (с 31,80 ± 5,03 до 41,70 ± 5,49, р < 0,001). Достоверно повысился объем немедленной памяти (с 22,70 ± 3,77 до 28,80 ± 3,35, р < 0,001) и отсроченной памяти (с 50,30 ± 7,45 до 57,70 ± 6,58, р < 0,001) по методике PALT. Также после проведенного лечения у больных отмечено значительное возрастание скорости процессов обработки информации, внимания (с 65,8 ± 10,83 до 83,5 ± 14,01, р < 0,001) по методике SCWT; зарегистрировано достоверное увеличение темпа сенсомоторных реакций по таблицам Шульте (с 217,8 ± 13,06 до 195,6 ± 17,14, р < 0,001). Под влиянием лечения Глиатилином достоверно увеличивались коэффициенты спектральной мощности (альфа + бета)/(тета + дельта) во всех отведениях, альфа/тета в большинстве отведений (за исключением Р3, Р4, Т5, Т6, О1, О2) и альфа/(тета + дельта) в ряде отведений (Fp1, F3, F7, Fp2, F4, F8), что свидетельствует о положительном влиянии курсового применения препарата Глиатилин на функциональное состояние головного мозга.

Препарат переносился хорошо, на фоне терапии Глиатилином у пациентов не выявлено аллергических реакций и других побочных эффектов.

С учетом полученных результатов препарат Глиатилин может быть рекомендован для широкого применения в комплексной терапии умеренных СКР у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и МС.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об эффективности применения Глиатилина для коррекции когнитивных нарушений при различных патологических состояниях — в остром и реабилитационном периоде ишемических инсультов, при дисциркуляторной энцефалопатии, деменциях различного генеза. Терапия на основе холина альфосцерата позволяет улучшить клиническую эффективность холинергической терапии при болезни Альцгеймера в сочетании с ишемическим поражением головного мозга.