Международный неврологический журнал 2 (64) 2014

Статья опубликована на с. 130-135

Поскольку болезнь Паркинсона (БП) считается в значительной степени возрастзависимым заболеванием, неизбежно приходится учитывать роль сосудистого фактора в патогенезе заболевания. Существует значительное количество экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих нарушение функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при болезни Паркинсона. Функциональная деятельность ГЭБ в значительной степени определяется эндотелием сосудов. Следует полагать, что весьма перспективным в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона может быть применение вазоактивных препаратов, улучшающих функцию эндотелия сосудов, церебральную гемодинамику и функциональную активность мозга.

Одним из таких препаратов является экстракт гинкго билобы, который, по данным литературы, обладает комплексом антиоксидантных, мембраностабилизирующих, нейромедиаторных, нейротрофических и вазотропных (вазорегулирующих и антиагрегантных) свойств, чем существенно отличается от большинства других ноотропных и вазотропных средств [2, 3, 5, 12, 19].

Лечебные свойства листьев реликтового растения гинкго билобы давно известны врачам разных специальностей. Стандартизованная форма экстракта гинкго (EGb 761) нашла широкое применение в нейрогериатрии.

Препарат оказывает разностороннее и неспецифическое положительное воздействие на головной мозг, благоприятно влияет на мозговой кровоток, увеличивает нейрональный метаболизм, воздействует на нейротрансмиттерную передачу, проявляет нейропротекторное действие в условиях гипоксии, имеет противовоспалительное и антиапоптозное действие [4, 7, 22].

Показано положительное влияние гинкго билобы на процессы свободнорадикального окисления, играющие существенную роль в патогенезе нейрогериатрических заболеваний. Флавоноиды, входящие в состав экстракта гинкго, обладают способностью нейтрализовать гидроксильные и пероксидные радикалы, супероксидные анионы и оксид азота, предупреждать развитие процессов перекисного окисления в мембранах за счет проникновения в липидный слой мембраны [7, 11, 18, 19]. Кроме того, экстракт гинкго имеет и непрямое антиоксидантное действие, которое определяется его свойствами угнетать образование свободных радикалов в митохондриях, повышать активность физиологической антиоксидантной системы — супероксиддисмутазы и каталазы, стимулировать синтез глутатиона [13, 16, 17]. Вышеперечисленные эффекты экстракта гинкго наиболее выражены в коре, гиппокампе, стриатуме и черной субстанции, т.е. в тех образованиях центральной нервной системы (ЦНС), которые в значительной степени подвержены возрастным изменениям [3]. Применение экстракта гинкго билобы характеризуется увеличением пролиферации клеток в гиппокампе с ростом числа клеток-предшественников и усиливается при повышении дозы препарата, т.е. имеет дозозависимый эффект [1, 20].

На лабораторной модели болезни Альцгеймера EGb 761 способствует пролиферации клеток гиппокампа за счет подавления олигомеризации b-амилоида и усиления фосфорилирования CREB [7, 15, 21].

В целом ряде контролируемых клинических испытаний показано, что у пациентов с уже развившейся деменцией EGb 761 достоверно улучшает состояние когнитивных функций, уменьшает выраженность аффективных нарушений [15, 20, 22]. Применение экстракта гинкго билобы у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 1–2-й стадии с синдромом умеренных когнитивных нарушений оказывало положительное влияние на мнестические функции, особенно на запоминание осмысленных предложений, разных по значению слов, общую память, а также в отношении исследованных «управляющих» лобных функций и нейродинамических нарушений, которые наиболее рано развиваются при сосудистых поражениях головного мозга [7, 12]. В ряде клинических исследований по изучению мягких когнитивных нарушений у пожилых людей было показано, что прием экстракта гинкго заметно улучшал показания теста логической памяти и распознавания бессмысленных картинок, тогда как в контрольной группе эти показатели не изменялись [18, 21, 22].

Нейромедиаторное действие экстракта гинкго билобы прежде всего связано с его активирующим влиянием на процессы холинергического обмена, и в частности, со стимуляцией обратного захвата холина и повышением плотности М-холинорецепторов в коре и гиппокампе [1].

В экспериментальных условиях убедительно показано, что гинкго билоба воздействует на нейромедиаторные процессы в ЦНС путем усиления высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических нервных терминалей, ингибирования обратного захвата биогенных аминов и усиления чувствительности постсинаптических мускариновых рецепторов к ацетилхолину [1, 16].

Установлено также, что нейропротекторное действие гинкго билобы, в основе которого лежит процесс увеличения выживаемости нейронов в условиях ишемии, реализуется путем влияния препарата на мозговой кровоток за счет улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови [12, 15, 18].

В экспериментальных и клинических условиях показано, что EGb 761 увеличивает высвобождение дофамина из пресинаптических терминалей и ингибирует его обратный захват, оказывая ноотропный эффект [2]. Эти исследования расширили возможности применения препарата при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС и позволили предположить, что гинкго может оказывать профилактическое действие при дегенеративных процессах в нейронах нигростриарного комплекса при БП.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность курсового приема экстракта гинкго билобы как патогенетически важного регулятора церебральной гемодинамики у больных болезнью Паркинсона на фоне базисной терапии заболевания в сравнении с контрольной группой больных соответствующего возраста, принимавших традиционную противопаркинсоническую терапию.

Изучена эффективность гинкго билобы на фоне базисной терапии у 10 больных БП среднего и пожилого возраста — от 46 до 62 лет со стадией заболевания 1,5–3,0 (согласно международной классификации Hoehn и Yahr, 1967). Средняя длительность заболевания 5,9 ± 1,1 года.

При комплексном обследовании больных БП учитывались данные клинического осмотра, который включал оценку соматического статуса, детальный анамнез о дебюте заболевания, продолжительности болезни, виде лечения и его длительности, генеалогический анамнез, сопутствующие заболевания, включая наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, инфекций и интоксикаций в прошлом. Неврологическое обследование проводилось в соответствии с современными требованиями к диагностике БП, которая предусматривает применение унифицированных международных шкал. Клинический диагноз БП в наших исследованиях устанавливался согласно критериям «включение — исключение» и в соответствии с требованиями Мозгового банка Общества БП Великобритании (UK Brain Bank Criteria) [24], в которых рекомендовано учитывать как позитивные, так и негативные критерии оценки симптоматики. Первой ступенью в диагностике считается синдромальный диагноз с последующим подтверждением или исключением отдельных симптомов. Так, диагностическими критериями синдрома паркинсонизма являются: наличие гипокинезии (замедленность инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторных движений): наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя с частотой 4–6 Гц, постуральная неустойчивость, не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцентивной дисфункцией.

Для постановки достоверного диагноза БП подтверждались по меньшей мере 3 критерия из 8. Это одностороннее начало проявлений болезни; наличие тремора покоя; постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь; хорошая реакция на L-DOФA; прогрессирующее течение заболевания; наличие выраженной дискинезии, индуцированной L-DOФA; отвечаемость на препараты L-DOФA в течение 5 лет и более; длительное течение заболевания (10 лет и более).

Критериями исключения болезни Паркинсона считали: анамнестические указания на повторные инсульты со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма, повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит; окулогирные кризы; лечение нейролептиками перед дебютом болезни; длительная ремиссия; строго односторонние проявления в течение более 3 лет; супрануклеарный паралич взора; мозжечковые знаки; раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности; раннее проявление выраженной деменции; симптом Бабинского; негативная реакция на большие дозы L-ДOФA.

Стадийность процесса определялась по степеням тяжести заболевания согласно шкале Hoehn и Yahr в модификации I. Tetrud, I.W. Langston [25].

Для оценки степени тяжести БП применяли международную унифицированную шкалу UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), разработанную S. Fahn, R. Elton [23], которая считается обязательной для профессиональной оценки основных клинических симптомов БП.

Клинический диагноз в рандомизированной группе пациентов подтверждался с помощью компьютеризированного анализа поверхностной электромиографии (ЭМГ).

Важным преимуществом ЭМГ-метода для диагностики паркинсонизма является его информативность для выявления субклинических и начальных проявлений заболевания. ЭМГ при болезни Паркинсона характеризуется высоковольтными колебаниями биопотенциалов мышц в покое по типу залпов (так называемая «залповая активность»), соответствующих ритму тремора, и нарушением координационных отношений между реципрокными и синергичными группами мышц. Этот вид ЭМГ-активности определяется как III тип по Ю.С. Юсевич, являющийся патогномоничным параклиническим признаком экстрапирамидной недостаточности [14].

Проводилось традиционное исследование скорости мозгового кровотока методом ультразвуковой допплерографии без дуплексного сканирования, поскольку диагноз идиопатической болезни Паркинсона в рандомизированной группе пациентов основывался на известных критериях исключения во время постановки диагноза. Ультразвуковая допплерография проводилась на аппарате «Сономед-300» АО «Спектромед» (Россия) по методике НИИ неврологии РАМН. Исследовали кровоток по магистральным артериям головы — общей сонной артерии, средней мозговой артерии, внутренней сонной артерии, надблоковой артерии, венозный кровоток — по внутренним яремным венам (ВЯВ) [8].

Контрольная группа (группа сравнения) составила 15 пациентов соответствующего возраста и стадии заболевания с установленным диагнозом болезни Паркинсона, которые получали аналогичную терапию противопаркинсоническими препаратами.

Курсовое лечение гинкго билобой проводилось на фоне стабильной в течение 3 месяцев базисной терапии БП леводопасодержащими препаратами (наком, левоком или мадопар), амантадином и холинолитиками. Средняя суточная доза леводопасодержащих препаратов у обследованных больных составляла 250–300 мг в сутки. Препарат гинкго билобы назначали per os, в каплях в течение 25 суток по 1 мл (40 мг) 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи [6].

Мнестические функции оценивали с помощью I раздела шкалы UPDRS (нарушение мышления, настроения). Для определения объема кратковременной и отсроченной памяти проводили тест запоминания 10 слов А.Р. Лурия.

В результате курсового лечения у всех больных наблюдалось улучшение двигательной активности, уменьшение выраженности акинетико-ригидно-дрожательного синдрома, что соответствовало снижению суммарного моторного балла на 2–4 балла (р < 0,01) по шкале UPDRS. Динамика клинической симптоматики у больных под влиянием курсовой терапии гинкго билобой представлена на рис. 1.

Анализируя динамику изменения различных аспектов двигательной активности (UPDRS-III), было отмечено (рис. 2), что наиболее выраженное положительное влияние гинкго оказал на интенсивность тремора в покое (пункт 3), акинетические проявления движений в руках (пункт 5), скорость ходьбы и осанку (пункты 7 и 8).

По данным ультразвуковой допплерографии, наиболее выраженные изменения мозгового кровотока после курсового лечения гинкго билобой отмечались в венозной системе.

Для характеристики венозного кровотока нами было выделено несколько степеней его нарушений в зависимости от формы кривой допплеровского сигнала и линейной скорости кровотока, определяемой по максимальной диастолической частоте (МДЧ) в общей сонной артерии.

Известно, что у здоровых людей амплитуда венозной спектрограммы равна или несколько меньше диастолической скорости кровотока по одноименной артерии. Увеличение этого значения от 1,5 до 2 минимальных значений диастолической скорости кровотока может свидетельствовать о перегрузке внутренней яремной вены или о нарушении артериовенозного равновесия. Венозный кровоток, характеризующийся такой кривой, рассматривали как нарушение I степени. II степень венозной дистонии соответствовала увеличению скорости кровотока от 1,5 до 2 минимальных значений диастолической скорости кровотока с периодически регистрируемыми участками отсутствия кровотока, что трактовали как затруднение венозного оттока и его замедление. К III степени венозной дистонии относили декомпенсацию венозного кровотока в виде участков с ретроградными забросами крови, свидетельствующими о выраженном замедлении венозного оттока, то есть о венозном застое. При исследовании фоновых показателей венозного кровотока у 8 пациентов изменения имели выраженный характер, соответствующий II и III степени, а у 2 пациентов нарушения гемодинамики были незначительными.

После лечения экстрактом гинкго у всех больных БП наблюдалось улучшение венозного оттока и соответствующее снижение степени венозной дистонии (рис. 3). Так, у 5 больных с III степенью нарушений отмечалось исчезновение участков с ретроградными забросами крови и уменьшение скорости кровотока по ВЯВ до 1,2–1,5 диастолической скорости кровотока, что можно расценить как уменьшение венозной дистонии с III до II степени.

У 2 пациентов с III степенью нарушений гемодинамики улучшение венозного оттока выражалось в исчезновении ретроградных забросов крови и уменьшении участков с отсутствием кровотока. Венозный кровоток стал более равномерным и упорядоченным, что соответствовало уменьшению венозных нарушений с III до I степени.

У пациентов со II степенью нарушений венозного кровотока также отмечалось уменьшение участков с отсутствием кровотока и на некотором протяжении внутренних яремных вен их полное исчезновение, позволяющее оценить это как улучшение венозного оттока.

Улучшение венозного кровотока у этих 8 больных БП сочеталось с положительной динамикой клинической симптоматики — улучшением общей двигательной активности, уменьшением сопутствующих головных болей и головокружения.

Состояние артериального кровотока у обследуемой группы пациентов до лечения гинкго характеризовалось различной степенью снижения скорости кровотока по общим сонным артериям и средним мозговым артериям в сравнении с практическими здоровыми людьми соответствующего возраста (45–67 лет). После применения экстракта каких-либо существенных изменений линейной скорости артериального кровотока обнаружено не было. Только у 2 пациентов наблюдалось незначительное увеличение линейной скорости кровотока.

Важным фактором влияния гинкго билобы на церебральную гемодинамику, с нашей точки зрения, явилось уменьшение асимметрии средних значений скорости артериального кровотока, которое наиболее характерно для общей сонной и средней мозговой артерий (рис. 4).

На фоне лечения гинкго билобой наблюдали значительное улучшение выполнения пробы на запоминание 10 слов (тест Лурия). Отмечена положительная динамика показателей кратковременной памяти (р < 0,01), особенно долговременной (р < 0,05).

Сравнение данных фоновой ЭЭГ до и после лечения не позволяет сделать вывод о наличии четкой динамики анализируемых параметров. В то же время следует отметить выраженную тенденцию к снижению мощности тэта-ритма и заметное улучшение структуры фоновой альфа-активности в виде уменьшения степени ее дезорганизации, сочетающееся с более частым появлением синхронизованных форм основного ритма.

Отмеченные ЭЭГ-сдвиги, возникающие под влиянием курсового лечения гинкго билобой, с наибольшей вероятностью следует расценивать как проявление компенсаторных механизмов, способствующих улучшению пространственной организации биоэлектрической активности мозга, формирующихся механизмов оптимизации церебрального электрогенеза.

Таким образом, можно полагать, что улучшение клинической симптоматики заболевания в сочетании с положительной динамикой мозгового кровотока, церебрального электрогенеза у больных БП под влиянием курсового лечения экстрактом с наибольшей вероятностью может быть обусловлено активацией интрацеребрального метаболизма антипаркинсонических препаратов за счет улучшения их транспорта через гематоэнцефалический барьер. Реализация такого механизма возможна вследствие опосредованного эндотелий-стабилизирующего действия гинкго. Это дает основания рекомендовать курсовое лечение препаратами гингко билобы в комплексной терапии БП как патогенетически значимого средства, улучшающего функцию гематоэнцефалического барьера и нормализующего транспорт экзогенно вводимого дофамина.

Применение гинкго у пациентов с БП в сравнении с контрольной группой оказало положительное влияние препарата на мозговой кровоток, прежде всего — на венозное русло, улучшая венозный отток по внутренним яремным венам, а также уменьшало межполушарную асимметрию церебральной гемодинамики в основной группе.

Положительная динамика клинической симптоматики у больных идиопатической формой болезни Паркинсона в виде улучшения степени двигательной активности в сочетании с объективными критериями нормализации церебральной гемодинамики дает основания рекомендовать курсовые приемы гинкго билобы на фоне базисной антипаркинсонической терапии с целью профилактики прогредиентности течения заболевания на всех стадиях его развития.