Международный неврологический журнал 3 (65) 2014

Статья опубликована на с. 111-116

Введение

Милдронат® (Гриндекс, Латвия) был разработан в Латвийском институте органического синтеза и относится к группе средств, используемых для лечения ишемических повреждений органов. Первоначально клиническое применение Милдроната® было связано с лечением сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда. Было установлено, что ведущим механизмом действия препарата при этих заболеваниях является способность ингибировать синтез карнитина — транспортной молекулы, переносящей длинноцепочечные жирные кислоты внутрь митохондрий. Дело в том, что в здоровом миокарде именно b-окисление жирных кислот является основным источником энергии (обеспечивает до 70 % потребностей сердца в аденозинтрифосфате (АТФ)). Однако данный процесс требует больших затрат кислорода. При поражении миокарда, связанном с ишемией, доставка кислорода к сердцу снижается. В этих условиях b-окисление жирных кислот протекает менее эффективно, что ведет к снижению образования АТФ. Кроме того, накапливаются недоокисленные промежуточные продукты, оказывающие цитотоксическое действие. Милдронат®, нарушая синтез карнитина, препятствует поступлению в митохондрии жирных кислот, что приводит к затормаживанию b-окисления. Клетка вынуждена переключиться на другой источник энергии — глюкозу. Для ее окисления требуются меньшие затраты кислорода, что важно в условиях ишемии, и, кроме того, не образуются цитотоксические продукты. Данный эффект делает Милдронат® ценным лекарственным средством при лечении кардиопатологии, протекающей с ишемией миокарда [1].

В дальнейших исследованиях было выяснено, что Милдронат® эффективен также при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения — ишемическом инсульте, дисциркуляторной энцефалопатии и транзиторных ишемических атаках. Однако ведущий механизм действия препарата в центральной нервной системе (ЦНС) оказался иным, отличным от переключения липидного метаболизма на углеводный, поскольку и в обычных условиях нейроны в качестве основного источника энергии используют глюкозу. В настоящем кратком обзоре читателю представлены современные взгляды на механизмы действия Милдроната® при ишемической патологии нервной системы, а также накопленные данные о его клинической эффективности при данных состояниях.

Механизмы действия Милдроната^® при ишемической патологии нервной системы

Механизмы действия Милдроната® в ЦНС продолжают уточняться, однако исследования, выполненные к сегодняшнему дню, позволяют представить их следующим образом.

Биосинтез карнитина в организме протекает в несколько этапов, причем последняя реакция — превращение гамма-бутиробетаина (ГББ) в карнитин — протекает в присутствии фермента ГББ-гидроксилазы (рис. 1).

Милдронат® ингибирует работу этого фермента, тем самым нарушая образование карнитина и повышая содержание в плазме крови гамма-бутиробетаина. Последний, в свою очередь, подвергается этерификации с образованием этилового эфира гамма-бутиробетаина. Данное вещество влияет на М-ацетилхолиновые рецепторы и/или свои собственные специфические рецепторы, что приводит к активации NO-синтазы — фермента, синтезирующего оксид азота (NO). Как известно, NO является одной из основных молекул организма, отвечающих за вазодилатацию (расширение сосудов) [2].

Таким образом, лечение Милдронатом® связано с повышением содержания в организме NO, сосудорасширяющие свойства которого обусловливают лечебный эффект при ишемическом инсульте, дисциркуляторной энцефалопатии и транзиторных ишемических атаках.

В цитируемом нами обзоре приводятся и другие механизмы действия Милдроната®, обеспечивающие помощь при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения. Авторы делят их на: 1) механизмы вазопротекции, к которым помимо улучшения метаболизма миокарда и NO-зависимой вазодилатации относят также улучшение реологических свойств крови, торможение процессов развития атеросклероза, улучшение транспорта глюкозы и потенцирование действия инсулина; 2) механизмы нейропротекции, к которым относят улучшение нейронального метаболизма на уровне митохондрий и предотвращение повреждения митохондрий, торможение перекисного окисления липидов и увеличение активности эндогенных антиоксидантов, нормализацию экспрессии белков, вовлеченных в нейродегенерацию, воспаление и апоптоз, восстановление целостности гематоэнцефалического барьера, усиление регенерации нервной ткани, улучшение холинергической передачи нервных импульсов.

Клиническая верификация способности Милдроната^® усиливать церебральный кровоток

Способность Милдроната® усиливать церебральный кровоток была продемонстрирована уже в ранних исследованиях. Так, в работе 1991 г. у пациентов с ишемическим инсультом с помощью тетра- и биполярной реоэнцефалографии и метода ксеноновых ингаляций было выявлено усиление церебральной гемодинамики, и препарат был рекомендован для лечения ишемических расстройств головного мозга [3]. В значительно более позднем исследовании эти же авторы подтвердили свои ранние данные с помощью ультразвуковой допплерографии (рис. 2).

Еще в одном исследовании 1991 г. у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II–III степени по данным эхопульсографии Милдронат® также проявлял тенденцию к нормализации параметров церебральной гемодинамики [4].

В новых исследованиях была подтверждена способность Милдроната® усиливать мозговой кровоток. В 2003 г. была оценена способность данного препарата влиять на кровообращение головного мозга у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией вследствие стеноза магистральных артерий головы. С помощью ультразвуковой допплерографии экстра- и интракраниальных артерий было выявлено положительное влияние Милдроната® на показатели мозговой гемодинамики [5].

Авторы исследования 2007 г. сообщают, что на гемодинамику в интракраниальных сосудах существенное влияние оказывает скорость кровотока в экстракраниальных сегментах внутренней сонной артерии и позвоночной артерии. Поэтому в их работе была оценена линейная скорость кровотока и индексы периферического сосудистого сопротивления в экстракраниальных отделах перечисленных артерий у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза, получающих лечение Милдронатом®. В результате было обнаружено, что препарат способствовал нормализации параметров кровотока по внутренней сонной и позвоночной артериям.

Авторы сообщают также, что по данным теста на гипоперфузию, выполненного пальцевым прижатием внутренней сонной артерии на шее, включение Милдроната® в лечебный комплекс пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза значительно улучшает степень компенсации кровоснабжения. Таким образом, тестируемый препарат способствует увеличению числа пациентов с компенсированным типом кровоснабжения [6].

У ряда пациентов после острого ишемического нарушения мозгового кровообращения Милдронат® уменьшал индекс периферического сопротивления в средней мозговой артерии на стороне поражения, определенной методом ультразвуковой допплерографии, что свидетельствовало об улучшении микроциркуляции в ишемизированных участках мозга [2, 7].

Методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с ишемическим инсультом в остром периоде его развития на фоне лечения Милдронатом® установлено повышение церебральной перфузии в зонах ее изначального снижения, соответствующих ишемическим очагам повреждения по данным магнитно-резонансной томографии. Наиболее четкое улучшение мозгового кровотока наблюдалось у пациентов с ишемическим инсультом по типу кардиогенной эмболии, то есть при отсутствии поражения мелких интрацеребральных или магистральных артерий головы [2, 8].

В литературе имеются сообщения о том, что Милдронат® усиливает регрессию мозговых повреждений путем увеличения потребления мозгом кислорода [9]. В исследовании С.Н. Сальникова (2002) была подтверждена эффективность курсового применения препарата для улучшения церебральной оксигенации, в то время как его разовое введение не вызывало лечебного эффекта [2, 10]. Однако другие авторы наблюдали положительные эффекты и при разовом введении препарата — Милдронат® улучшал цереброваскулярную реактивность вокруг очага ишемического поражения головного мозга [2, 11].

Эффективность Милдроната^® при ишемическом инсульте

Клиническая эффективность Милдроната® при ишемическом инсульте (или при формировании смешанных групп пациентов с ишемическим инсультом и черепно–мозговой травмой) была изучена в исследованиях С.М. Винничук и соавт. [3, 12], А. Савченко и соавт. [7], М.Ю. Максимовой и соавт. [8, 13], A. Vetra и соавт. [9]. В результате было зафиксировано влияние препарата на ряд синдромов и симптомов ишемического инсульта (рис. 3).

В частности, Милдронат® уменьшал выраженность неврологических нарушений в остром (в большей степени) и подостром периодах инсульта. На фоне приема данного препарата было отмечено улучшение когнитивных функций, таких как память, внимание, скорость выполнения заданий.

Прием препарата сопровождался уменьшением выраженности астенического синдрома. Уменьшение дисфории сопровождалось усилением положительной окраски эмоциональных переживаний.

Об улучшении качества жизни свидетельствовало повышение общей активности пациентов, их мобильности и способности к самообслуживанию.

В одном исследовании [7] было дополнительно сообщено, что Милдронат® уменьшал выраженность реактивной воспалительной реакции, о чем свидетельствовало снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, снижал выраженность эндогенной интоксикации, что подтверждалось уменьшением содержания молекул средней массы, и обладал липолитическим действием.

Важной особенностью Милдроната® является отсутствие «эффекта обкрадывания», что улучшает терапевтические результаты при лечении ишемического инсульта [2].

Эффективность Милдроната^® при дисциркуляторной энцефалопатии

Клиническая эффективность Милдроната® при дисциркуляторной энцефалопатии I–III степени различного генеза (атеросклероз, артериальная гипертензия) с сопутствующей патологией (сахарный диабет) или без нее и в различных возрастных группах (включая пожилых пациентов) была изучена в работах Г.И. Энини и соавт. [4], Л.А. Дзяк и соавт. [5], Б.А. Абеуова и соавт. [14], З.А. Суслиной и соавт. [15, 18], И.В. Дамулина и соавт. [16, 17], О.Н. Белокопытовой и соавт. [19], М.Е. Стаценко и соавт. [20]. В результате было зафиксировано влияние препарата на ряд синдромов и симптомов дисциркуляторной энцефалопатии (рис. 4).

Как и в случае ишемического инсульта, Милдронат® уменьшал выраженность неврологических нарушений, а также положительно влиял на такие когнитивные функции, как память и внимание.

Препарат уменьшал выраженность астенического синдрома, что сопровождалось уменьшением истощаемости и увеличением подвижности нервных процессов. Одновременно наблюдалось уменьшение выраженности цефалгического синдрома (головной боли).

На фоне лечения Милдронатом® уменьшалась выраженность вестибулоатактического синдрома, о чем свидетельствовало уменьшение головокружения, тошноты, увеличение устойчивости при ходьбе. Влияние препарата на диссомнический синдром проявлялось нормализацией ночного сна.

Препарат улучшал качество жизни пациентов, что проявлялось увеличением общей активности пациентов, их умственной и физической работоспособности.

В работе [20] было показано преимущество непрерывной терапии Милдронатом® по сравнению с курсовой, поскольку лишь при непрерывном лечении наблюдалось улучшение всех оцениваемых когнитивных показателей.

Эффективность Милдроната^® при транзиторных ишемических атаках

В настоящее время исследователи оценивают возможности применения Милдроната® для терапии транзиторных ишемических атак. В одном из таких пилотных исследований [21] в процессе обследования и лечения 40 больных изучали динамику клинического статуса, психометрических данных и показателей свободнорадикального окисления липидов. Выполненное исследование показало, что у 24 больных с транзиторными ишемическими атаками после проведения курса лечения Милдронатом® отмечается стабильное улучшение субъективного статуса, а также улучшение памяти и внимания.

Заключение

По состоянию на сегодняшний день выполнено большое количество исследований, посвященных оценке эффективности Милдроната® (Гриндекс, Латвия) при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения. Их результаты свидетельствуют о том, что назначение Милдроната® (Гриндекс, Латвия) ускоряет и улучшает реабилитацию пациентов с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией. Пилотные исследования указывают также на ценность применения препарата при транзиторных ишемических атаках.

Накопленные к сегодняшнему дню данные требуют дальнейшего подтверждения в более крупных плацебо-контролируемых международных исследованиях.