Журнал «» 3 (35) 2014

Статья опубликована на с. 7-11

Высокое артериальное давление (АД) является ведущим сердечно-сосудистым фактором риска, связанным с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, внезапной смертью, инсультом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, заболеванием периферических сосудов и почечной недостаточностью. Артериальная гипертензия (АГ) встречается почти у 25 % взрослого населения и обусловливает свыше семи миллионов смертей каждый год, т.е. около 13 % общего числа летальных исходов во всем мире [1, 2].

Несмотря на достижения последних лет в области изучения АГ и современные возможности лечения, проблема контроля высокого АД остается довольно актуальной. При этом особое внимание привлекает резистентная АГ (РАГ), распространенность которой достаточно высока и достигает 10–30 % среди больных АГ [3].

Определение

РАГ диагностируется в случаях, когда назначение трех антигипертензивных препаратов не приводит к достижению целевого АД, которым для большинства пациентов является уровень ниже 140/90 мм рт.ст., при этом одним из медикаментов должен быть диуретик и все препараты должны быть назначены в оптимальных или максимально переносимых дозах. Кроме того, резистентная гипертензия определяется и как АГ, требующая назначения четырех или более медикаментов для лечения.

Несмотря на произвольность числа необходимых для контроля АД лекарственных средств, определение РАГ очень полезно с точки зрения как клинициста, так и исследователя, поскольку помогает в идентифицировании широкого фенотипа резистентности к антигипертензивному лечению и определении диагностической тактики, например, при изучении причин вторичной гипертензии или выборе лечения. Так, у пациентов с РАГ более высока вероятность выявления заболеваний, приводящих к развитию вторичной АГ. К ним относятся синдром ночного апноэ, заболевания почек, стеноз почечной артерии, первичный альдостеронизм. Значительно более редкими причинами являются синдром Ищенко — Кушинга, феохромоцитома, гиперпаратиреоз, коарктация аорты, внутричерепные опухоли. Направление к специалистам и специфическое лечение этих заболеваний позволяют улучшить контроль АД и отдаленный прогноз [2, 4].

При тяжелой РАГ (систолическое и диастолическое АД > 160/100 мм рт.ст.) изучали такие подходы к подавлению симпатической импульсации, как денервация почечных нервов и активация барорефлексов. Кроме того, определение РАГ ценно при установлении критериев, с помощью которых клиницисты могут выявлять пациентов, нуждающихся в получении специализированной помощи [5, 6].

Однако определение РАГ, несмотря на всю свою полезность при осуществлении успешных научных исследований и практическую значимость в ведении больных высокого риска, является слишком широким и включает больных, которым были назначены многочисленные антигипертензивные препараты, но АД которых оставалось неконтролируемым не по причине неэффективности назначенного лечения, а по ряду других причин. Поэтому появились термины «истинная РАГ» и «псевдорезистентность». Последний используется в тех случаях РАГ, когда не могут быть исключены общие причины плохого контроля АД: эффект «белого халата», плохая приверженность к лечению и неправильно подобранная терапия. До недавнего времени влияние этих факторов на развитие псевдорезистентности было в основном неизвестным. Однако в последние годы получена важная информация по их количественной оценке, позволившая лучше оценить распространенность истинной РАГ.

Псевдорезистентная АГ

Эффект «белого халата» заключается в повышении АД на приеме у врача при более низких значениях АД вне клиники. При измерении АД пациентом в домашних условиях большое значение имеет правильная техника измерения, а также использование валидированных откалиброванных тонометров. Принято считать, что величина АД, равная 140/90 мм рт.ст. во время приема у врача, примерно соответствует уровням 130–135/80–85 мм рт.ст. при самостоятельном измерении дома.

В опубликованном рандомизированном многоцентровом исследовании, проводившемся для изучения клинической инертности и контроля АД, оценивали влияние гипертензии «белого халата», плохой приверженности к лечению и неоптимальной терапии у больных с псевдорезистентностью [7]. Всего 69 пациентов, соответствовавших классическим критериям РАГ, были подвергнуты 24-часовому амбулаторному мониторированию АД, и их приверженность к предписанному антигипертензивному лечению исследовали с помощью электронной системы. Из этих пациентов 22 % контролировали АД в амбулаторных условиях, что указывает на гипертензию «белого халата», а 29 % не придерживались предписанных рекомендаций. Оставшиеся 49 % пациентов имели истинную РАГ, диагноз который основывался на повышенных уровнях амбулаторного АД и выполнении всех рекомендаций по лечению.

Кроме того, большинство пациентов с истинной РАГ не получали рекомендованное антигипертензивное лечение. Только 91 % пациентов принимали диуретик (гидрохлортиазид или фуросемид, который вследствие своего короткого периода полувыведения и назначения только один раз в сутки не может обеспечить значимый антигипертензивный эффект), при этом никто не получал хлорталидон [8]. Ни один из пациентов не получал спиронолактон или эплеренон, показавшие свою эффективность именно в лечении РАГ. Более того, максимальные дозы антагонистов кальция, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II, имеющих относительно малый диапазон доз и хорошую переносимость, использовались только у 15 и 40 % пациентов соответственно [9, 10].

Роль гипертензии «белого халата», приверженность к лечению и оптимальность терапии оценивались и в других исследованиях у больных с РАГ, но обычно эти факторы изучались по отдельности. Например, в ряде исследований показана высокая распространенность гипертензии «белого халата» у больных с псевдорезистентностью. При перекрестной оценке испанской и бразильской когорт распространенность гипертензии «белого халата» составляла соответственно 37 и 44 % от числа субъектов с неконтролируемой АГ [11, 12]. Эти наблюдения подчеркивают важность измерения АД вне кабинета врача для того, чтобы как подтвердить наличие истинной РАГ, так и изменить лечение. Чрезмерное назначение препаратов большей части пациентов с псевдорезистентностью представляет собой реальный риск в случае, если клиницисты полагаются только на уровни клинического АД. Однако также важно признать, что пациенты с гипертензией «белого халата» относятся к группе высокого риска развития истинной РАГ в течение короткого периода времени.

Выполняя серийную амбулаторную оценку АД у пациентов с гипертензией «белого халата», бразильские исследователи обнаружили, что приблизительно у 50 % больных развилась истинная РАГ, т.е. неконтролируемые уровни клинического и амбулаторного АГ в течение одного года.

Плохая приверженность к лечению представляет одну из наиболее распространенных причин РАГ. Среди субъектов c псевдорезистентностью около 30 % не выполняли рекомендаций врачей. Более того, в другом исследовании показано, что из 76 пациентов, обратившихся в специализированную клинику по поводу РАГ, 53 % имели плохую приверженность к антигипертензивной терапии, что подтверждалось токсикологическим тестированием мочи пациентов на наличие назначенных медикаментов или их метаболитов. При этом 30 % неприверженных к лечению пациентов не принимали ни одного из назначенных препаратов. Учитывая то, что электронные мониторинговые системы и токсикологическое тестирование не применимы в рутинной клинической практике, отсутствие приверженности к лечению может представлять наиболее серьезную причину плохого контроля АД вследствие трудности ее идентификации. Однако возрастающее использование электронной медицинской документации, включая определение частоты приобретения медикаментов по рецептам, может помочь клиницистам и исследователям количественно оценить приверженность пациентов как индивидуально, так и в больших популяциях.

Продемонстрировано, что у пациентов с РАГ, при исключении гипертензии «белого халата» и плохой приверженности к лечению, достаточно часто отмечалось отсутствие оптимальной терапии, заключавшееся в недостаточно частом назначении диуретиков и неназначении достаточной дозы гипотиазида — 25 мг, который при отсутствии противопоказаний должен быть основным диуретиком в лечении РАГ. Более того, значительное число больных не получали ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и/или антагонисты кальция. Следовательно, преодоление клинической инерции является фундаментальным фактором лучшего контролирования РАГ.

Эта точка зрения также продемонстрирована в ретроспективном анализе с участием более 3350 пациентов с псевдорезистентностью, в котором было показано, что использование диуретиков снижалось после диагностирования РАГ [13]. У этих же больных интенсификация лечения проводилась во время только 22 % клинических визитов, когда уровень АД был повышен. При этом вероятность достижения контроля АД повышалась на 60 %. В то время как многие пациенты могут быть виновны в отсутствии приверженности к приему медикаментов, многие клиницисты могут также быть виновны в неназначении адекватного антигипертензивного лечения больным с повышенными уровнями АД.

Искажению уровня АД в сторону более высоких цифр может способствовать неправильная техника его измерения, заключающаяся в отсутствии предварительного отдыха, а также использовании стандартной манжеты у пациентов с окружностью предплечья > 35 см.

Во избежание ошибок при измерении АД целесообразно придерживаться следующих рекомендаций:

— использовать откалиброванные приборы;

— пациент должен сидеть в удобной позе, рука расположена на столе на уровне сердца;

— исключается употребление кофе и крепкого чая в течение 1 ч перед исследованием;

— рекомендуется не курить в течение 30 мин до измерения АД;

— АД измеряется в покое после 5 мин отдыха; в случае если процедуре измерения АД предшествовала значительная физическая или эмоциональная нагрузка, период отдыха следует  продлить до 15–30 мин;

— размер манжеты должен соответствовать размеру руки: резиновая раздуваемая часть манжеты должна охватывать не менее 80 % окружности плеча; середина манжеты находиться над плечевой артерией, нижний край манжеты должен быть на 2,5 см выше локтевого сгиба; между манжетой и поверхностью плеча должен проходить палец;

— нагнетание воздуха в манжету до уровня, на 20 мм рт.ст. превышающего САД (по исчезновению пульса), должно быть быстрым, выпускание — медленным (2 мм рт.ст. в 1 с);

— при первичном осмотре следует измерить АД на обеих руках; в дальнейшем измерения проводят на той руке, где АД выше;

— измерение АД на каждой руке следует выполнить не менее 2 раз с интервалом не менее минуты; при разнице > 5 мм рт.ст. производят дополнительное измерение; оценивают среднее значение двух последних измерений.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют, что истинная РАГ встречается примерно у 50 % всех пациентов с РАГ [14]. Причинами этого являются гипертензия «белого халата», ошибки в технике измерения АД, плохая приверженность к лечению и неоптимальная терапия. Проведенные исследования согласуются в том, что для полного контроля АД требуется его точное амбулаторное измерение, надежная оценка приверженности к лечению для выявления некомплайентных больных и применение клиницистами эффективных многокомпонентных схем антигипертензивного лечения, включающих максимальное титрование хорошо переносимых препаратов и предпочтительное использование диуретиков и антагонистов минералокортикоидных рецепторов [15].

Истинная РАГ

Развитию истинной РАГ способствуют специфические, потенциально обратимые причины вторичной гипертензии, такие как стеноз почечных артерий и феохромоцитома. Показано, что первичный альдостеронизм значительно чаще встречается у пациентов с АГ, чем в общей популяции, достигая 20 % при РАГ [1, 2, 4].

Синдром ночного апноэ тесно связан с повышением АД и является прогностическим фактором развития АГ у лиц с нормотонией. У мужчин синдром ночного апноэ встречается чаще и имеет более тяжелый характер. Преходящая гипоксемия и повышение сопротивления верхних дыхательных путей приводят к активации симпатоадреналовой системы, что вызывает увеличение сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления, а также задержку жидкости. Синдром ночного апноэ проявляется дневной сонливостью, храпом в ночное время и эпизодами остановки дыхания во сне.

РАГ также ассоциируется с избыточным содержанием жидкости в организме, что может быть связано с почечной недостаточностью, неадекватной диуретической терапией и чрезмерным потреблением соли. Развитию резистентности способствует ожирение и чрезмерное потребление алкоголя [16].

Более того, ряд лекарственных препаратов может способствовать развитию резистентности к лечению. Наибольшее значение в клинической практике имеет сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в связи с их широкой распространенностью. НПВП снижают эффективность практически всех классов антигипертензивных средств. Другие препараты, такие как симпатомиметики, стероиды, кокаин, амфетамины, могут как повышать АД, так и уменьшать эффекты антигипертензивной терапии [17].

Обследование пациентов с РАГ

Первым шагом в оценке состояния больных с РАГ является необходимость подтверждения истинной резистентности к лечению путем использования правильных техник измерения АД и исключения псевдорезистентности.

После этого следует выявить факторы, связанные с образом жизни пациента, а также определить лекарственные препараты, оказывающие влияние на уровень АД. Необходимо задокументировать поражения органов–мишеней, такие как гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, почечная недостаточность и сердечно-сосудистые осложнения. Пациенты должны быть скринированы на наличие возможных причин вторичной гипертензии.

Биохимическое исследование пациентов с РАГ должно включать оценку метаболического профиля с определением содержания натрия, калия, глюкозы и креатинина. Целесообразно изучение уровня альдостерона в плазме и активности ренина, проведение анализа мочи.

Терапевтические рекомендации

Пациенты с РАГ нуждаются в проведении активных терапевтических мероприятий, так как относятся к категории высокого риска осложнений. Необходимы выявление и коррекция обратимых факторов риска, таких как избыточный вес, употребление повышенного количества соли и др., лечение выявленных вторичных форм АГ, использование эффективной комбинированной терапии. Лекарственные препараты, ухудшающие контроль АД, должны быть отменены, если это возможно, или использованы в минимально эффективных дозах.

Одним из ключевых аспектов эффективной терапии является повышение приверженности к лечению. Определено, что с увеличением количества принимаемых препаратов приверженность больных снижается. Для упрощения схемы лечения целесообразно использовать препараты с длительным действием, обеспечивающие однократный прием в сутки, а также фиксированные комбинации. Повышает приверженность к лечению и проведение пациентом домашних измерений АД с ведением дневников. Эта информация позволит врачу проанализировать уровень АД вне клиники и более объективно оценить эффективность лечения.

Следует информировать пациента о целях лечения АГ, согласовывать с ним немедикаментозные и медикаментозные методы. Способность следовать рекомендациям врача по приему лекарственных препаратов и модификации образа жизни значительно возрастает при построении доверительных отношений с пациентом, вовлечении членов семьи.

Фармакотерапия РАГ

Ведущая роль повышенного внутрисосудистого объема в развитии резистентности обусловливает эффективность применения тиазидного диуретика. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) (клиренс креатинина < 30 мл/мин) предпочтение должно отдаваться петлевым диуретикам [7, 8].

В многочисленных клинических исследованиях было выявлено, что при использовании 2 препаратов разных классов наблюдается усиление антигипертензивного эффекта. Однако эффективность комбинированного лечения 3 и более препаратами изучена недостаточно.

Наиболее обоснованными являются следующие комбинации трех антигипертензивных препаратов:

— ИАПФ (или блокатор рецепторов ангиотензина II) + антагонист кальция + диуретик;

— ИАПФ (или блокатор рецепторов ангиотензина II) + дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-блокатор;

— ИАПФ (или блокатор рецепторов ангиотензина II) + диуретик + бета-блокатор;

— дигидропиридиновый антагонист кальция + диуретик + бета-блокатор.

Примером оптимальной комбинации лекарственных препаратов является препарат Берлиприл^® плюс фармацевтической компании Berlin-Chemi Menarini (Германия) — фиксированная комбинации 10 мг ИАПФ эналаприла и 25 мг диуретика гидрохлортиазида. Такая форма может иметь несколько существенных преимуществ для больного АГ: простота и удобство применения — 1 раз в сутки в утренние часы независимо от приема пищи [22]; повышение приверженности к лечению [23]; возможная компенсация нежелательного действия диуретика гидрохлортиазида в отношении потери калия, с одной стороны, и увеличение антигипертензивного эффекта эналаприла — с другой [22]; возможность сочетания с антагонистами кальция [24].

Сочетание ИАПФ и диуретиков является одним из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии [24], обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензиновой системы (РААС). Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируются одновременным приемом ИАПФ. Нейтральное или благоприятное влияние ИАПФ на липидный и пуриновый обмен, толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность нивелирует негативные метаболические эффекты диуретической терапии. Эффективность таких комбинаций доказана при низко-, нормо- и высокорениновой АГ. У пациентов с разным уровнем ренина частота антигипертензивной эффективности комбинации диуретика и ИАПФ достигает 80 % и более.

Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям не случаен: при применении подобных препаратов не только достигается потенцирование гипотензивного эффекта и увеличивается число больных, отвечающих на терапию, но и, что не менее важно, снижается риск побочных явлений.

Подходы к дозированию тиазидов эволюционировали параллельно с углублением нашего понимания их механизма действия и взаимоотношений между дозой и наблюдаемыми эффектами. Первоначальное использование высоких доз было основано на представлении о том, что эффективность данных лекарственных средств прямо связана с количеством выделяемого почками натрия и уменьшением объема плазмы крови; большая доза предполагала большее снижение артериального давления. Однако сегодня тиазиды используют в существенно меньших дозах, и термин «тиазид в низкой дозе» стал синонимом гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/день или эквивалентной дозы другого тиазида [7, 10, 12].

Показано, что добавление антагонистов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона и эплеренона в 3- или 4-компонентную схему лечения обеспечивает дополнительное снижение АД у больных с резистентной АГ. При этом степень снижения не зависит от исходного уровня альдостерона плазмы, соотношения альдостерон/ренин плазмы, активности ренина. Одним из побочных эффектов является гиперкалиемия, риск которой выше при сочетании с ИАПФ, блокаторами рецепторов к ангиотензину II, НПВП, у пожилых пациентов и при ХПН.

Эндоваскулярное лечение резистентной АГ

В настоящее время активно разрабатываются методы нелекарственного воздействия на патогенетические механизмы РАГ. Перспективным методом считается катетерная абляция симпатического сплетения почечной артерии, или почечная денервация.

При АГ практически любого генеза имеет место повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС). Гиперактивация СНС и прогрессирующее повышение АД взаимно усиливают друг друга и участвуют в формировании порочного круга. В почке происходит вазоконстрикция, снижаются кровоток и фильтрация, усиливается секреция ренина, увеличивается реабсорбция натрия и воды. Показано, что электрическая стимуляция афферентных нервных волокон почек повышает АД и вызывает спазм сосудов, в то время как денервация этих волокон, наоборот, способствует снижению АД. В настоящее время эффективность и безопасность эндоваскулярной денервации почек активно изучается во всем мире [18, 19]. Но в проведенном в США клиническом исследовании ренальной денервации при лечении РАГ, SYMPLICITY HTN-3, основного показателя эффективности достичь не удалось.

Электрическая стимуляция барорецепторов каротидного синуса (БКС) является еще одним методом воздействия на активность СНС и применяется с целью рефлекторного снижения АД. БКС, расположенные в области бифуркации сонных артерий, принимают участие в регуляции АД. При его повышении происходит растяжение рецепторов, далее импульсация от них поступает в сосудистый центр головного мозга, что приводит к снижению АД. При АГ чувствительность барорецепторов снижается. При электрической стимуляции каротидного синуса электроды стимулятора подводятся к сонным артериям и соединяются с генератором, который вшивается под кожу передней грудной стенки [20, 21]. Имплантация стимулятора проводится сосудистым хирургом, кардио- или нейрохирургом. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности метода.

Однако, кроме оценки эффективности этих методов, остаются неясными разные аспекты лечения: предикторы успеха и критерии эффективности процедур, длительность эффекта, возможность повреждения эндотелия сосудов, риск развития нежелательных явлений.

Таким образом, несмотря на высокую распространенность РАГ, отсутствие контроля АД часто связано с неадекватным подбором антигипертензивной терапии, неправильной оценкой уровня АД или невыполнением пациентами врачебных рекомендаций. Поэтому перед проведением диагностических мероприятий необходимо последовательно оценить адекватность получаемой пациентом терапии, что заложено в самом определении РАГ, а также исключить псевдорезистентность. Рациональное лечение должно быть подобрано индивидуально, исходя из сопутствующих заболеваний, оценки эффективности предшествующего лечения и побочных эффектов. Одним из способов преодоления резистентности является назначение фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиком в оптимальной дозе с учетом доступности препарата при длительной терапии и возможности добавления антагониста кальция.